雜環(huán)衍生物及醫(yī)藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的主要目的在于提供一種新型的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽。作為本發(fā)明，可例舉例如以下述的通式[1]表示的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽。式中，R1、R2相同或不同，且表示芳香環(huán)等；環(huán)A表示雜環(huán)。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽具有高的mPGES-1抑制活性，可用作與mPGES-1相關(guān)的疾病、例如類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、顳頜關(guān)節(jié)病癥、腰痛、子宮內(nèi)膜病、痛經(jīng)、膀胱過度活動癥、惡性腫瘤、或神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防劑或治療劑。
【專利說明】雜環(huán)衍生物及醫(yī)藥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型的雜環(huán)衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002]在炎癥的局部產(chǎn)生大量的前列腺素(PG)類，與炎癥的進展有關(guān)。前列腺素類的產(chǎn)生是通過磷脂酶A2自來源于膜甘油磷脂的花生四烯酸的游離開始，接著游離后的花生四烯酸通過環(huán)加氧酶(COX)而轉(zhuǎn)化成前列腺素H2(PGH2)。PGH2轉(zhuǎn)化成包括前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2 a (PGF2 α )、前列腺素D2 (P⑶2)、前列腺素12 (PGI2)和凝血嗯:烷A2(TXA2)的前列腺素類。已知這些前列腺素類具有包括炎癥誘導(dǎo)作用在內(nèi)的各種生理學(xué)或病態(tài)生理學(xué)的活性，特別是還已知PGE2作為急性炎癥和慢性炎癥中的炎癥誘導(dǎo)物質(zhì)，還誘發(fā)發(fā)熱和痛覺過敏。非類固醇性抗炎藥(NSAIDs)和選擇性的C0X-2抑制劑通過基于C0X-1和/或C0X-2抑制作用抑制PGE2的產(chǎn)生來表現(xiàn)出抗炎作用。PGE2合成酶(PGES)負責作為炎癥介質(zhì)的PGE2的合成路徑的最終階段。對于PGES，現(xiàn)在已知存在膜結(jié)合型前列腺素E合成酶-1 (mPGES-1)(例如、參照非專利文獻I)、mPGES_2 (例如、參照非專利文獻2)及細胞質(zhì)型PGES(cPGES)(例如、參照非專利文獻3)這三個亞型。其中，mPGES-1與C0X-2同樣主要在炎癥時受到誘導(dǎo)，與炎癥病變的PGE2產(chǎn)生有著密切的關(guān)系。另一方面，cPGES是組成型的PGES，且主要與C0X-1共存，與恒定的PGE2產(chǎn)生有關(guān)(例如、參照非專利文獻4)。關(guān)于mPGES-2，雖然有與任一 COX相關(guān)的報告，但沒有得到一定的見解。根據(jù)mPGES-1缺失小鼠的研究，暗示mPGES-Ι與各種炎癥模型、例如、醋酸扭體模型(例如、參照非專利文獻5)、關(guān)節(jié)炎模型(例如、參照非專利文獻5、6)、多發(fā)性硬化癥模型(例如、參照非專利文獻7)、發(fā)熱模型(例如、參照非專利文獻8)中的病態(tài)進展有關(guān)。此外，mPGES-Ι抑制劑由于僅抑制依賴于C0X-2的PGE2產(chǎn)生，所以與NSAIDs或C0X-2抑制劑相比，可預(yù)料各種副作用的減輕。關(guān)于由C0X -2抑制劑引起的心血管發(fā)作風險的上升，認為是由依賴于C0X-2的PGI2產(chǎn)生的抑制引起的凝血系統(tǒng)及血管收縮性的亢進在起作用(參照非專利文獻9)。相對于此，認為mPGES-Ι抑制劑不抑制PGI2產(chǎn)生，所以不會增加C0X-2抑制劑導(dǎo)致的心血管發(fā)作風險(非專利文獻10參照)。mPGES-Ι抑制劑由于僅抑制與炎癥有關(guān)的PGE2產(chǎn)生，所以可被期待成為安全性高的抗炎藥。所以，能夠表現(xiàn)出mPGES-Ι抑制活性、抑制PGE2產(chǎn)生的藥物對于炎癥性疾病等與mPGES-Ι相關(guān)的疾病的治療或預(yù)防有益。
[0003]此外，作為mPGES-Ι抑制劑的現(xiàn)有技術(shù)中，可例舉諾巴塞德株式會社(V 4 K社)的專利申請(參照專利文獻1、2)、及勃林格殷格翰公司一 U >力一社)的專利申請(參照專利文獻3)。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0005]專利文獻
[0006]專利文獻1:W02009/103778
[0007]專利文獻2:US2010/0324086
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[0023]非專利文獻15:《生物化學(xué)雜志》，279 (32)，33684-33695
[0024]非專利文獻16:《免疫學(xué)雜志》，2008, 180，8361-8368
[0025]非專利文獻17:《神經(jīng)膠質(zhì)(Glia)))，2011，59，208-218
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[0035]非專利文獻27:《免疫學(xué)雜志》，2012，188，4093-4102
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[0038]非專利文獻30:《免疫學(xué)雜志》，2012，188，4093-4102
[0039]非專利文獻31:《癌基因》，2012，31 (24)，2943-2952
[0040]非專利文獻32:《關(guān)節(jié)炎研究和治療(Arthritis Res.Ther.)))，2011，13，R6
【發(fā)明內(nèi)容】

[0041 ]發(fā)明所要解決的技術(shù)問題[0042]本發(fā)明的主要目的在于提供一種新型的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽。此外，本發(fā)明的主要目的還在于提供含有上述的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
[0043]解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案
[0044]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，后述的新型雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽具有優(yōu)異的mPGES-1抑制活性，從而完成了本發(fā)明。
[0045]作為本發(fā)明，可例舉以下述的通式[I]表示的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體(以下稱為“本發(fā)明化合物”)或其藥學(xué)上允許的鹽。
[0046][化I]
【權(quán)利要求】
1.以下述通式[I]表示的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽， [化1]
2.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，環(huán)A是以通式[4]表示的基團，X1是NH。
3.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，R1是苯基、1，2，3，4-四氫化萘-5-基、1，2，3，4-四氫化萘-6-基、2，3- 二M1 -1H-卻 ~4~ 基、2，3- _-M1 -1H-卻-5-基、1, 2- 二氧環(huán)丁基并苯 _3-基、或 1，2- 二氧環(huán)丁基并苯-4-基，且所述苯基可以被選自下述的I至3個基團取代: i)鹵素， ?)可以被I至3個鹵素取代的烷基， iii)烷氧基，及 iv)氰基。
4.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于， R2是苯基，且所述苯基可以被選自下述的I至3個基團取代: i)鹵素， ?)烷基磺?；? iii)可以被烷氧基取代的烷氧基， iv)可以被烷氧基烷基、或環(huán)烷基取代的炔基，以及 V)可以被選自鹵素、烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、及苯基的I至3個基團取代的燒基。
5.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于， 環(huán)A是以通式[4]表示的基團，X1是NH，A2是 i)氫， ?)可以被選自鹵素、單烷基氣基、二烷基氣基、單烷基氣基擬基、二烷基氣基擬基、飽和環(huán)狀氣基擬基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基擬基氧基的基團取代的烷基， iii)可被烷基取代的環(huán)烷基，且所述烷基可被I至3個鹵素取代， iv)烷氧基， V)可被烷基或烷基氧基擬基取代的飽和雜環(huán)基， vi)燒硫基， vii)烷基磺?；?， Viii)烷基亞磺?；? ix)可被烷基取代的氣基，且所述烷基可被選自下述的基團取代:單烷基氣基、二烷基氣基、可被烷基取代的飽和環(huán)狀氣基、四氫!咲喃基、嗎琳基、烷氧基、羥基擬基、羥基、及燒硫基， X)可被環(huán)烷基取代的氨基，或 xi)可被烷基、二烷基氣基、烷氧基、或羥基取代的飽和環(huán)狀氣基； R1是 i)可被選自下述的I至3個基團取代的苯基:鹵素、可被I至3個鹵素取代的烷基、烷氧基、及氰基， ii)l，2，3,4-四氫化萘-5-基，
iii)2，3_ 二氧 _1H_ 卻 ~5~ 基， iv)可被鹵素、或、可被I至3個鹵素取代的烷基取代的芐基， V)環(huán)烷基， Vi)環(huán)烷基甲基， Vii)萘基， Viii)可被烷基取代的吡啶基甲基，且所述烷基可以被I至3個鹵素取代， ix)噻吩基， X)噻吩基甲基， xi)苯并噻唑基， xii)苯并二噻唑基， xiii)Π引哚基，或 xiv)烷基； R2表示苯基或吡啶基，且所述苯基可以被選自下述的I至3個基團取代: i)鹵素， ?)烷基磺?；?， iii)可以被烷氧基取代的烷氧基， iv)可以被烷氧基烷基、或環(huán)烷基取代的炔基，以及 V)可以被選自鹵素、烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、及苯基的I至3個基團取代的燒基，所述吡啶基可以被鹵素取代。
6.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于， 環(huán)A是以通式[4]表示的基團，X1是NH， A2是可被烷氧基取代的烷基、二烷基氣基、四氧咲喃基、四氧咲喃基甲基、烷氧基烷基氨基、或、可被無取代或被I至3個鹵素取代的烷基取代的環(huán)烷基， R1是被I個鹵素及I個甲基取代的苯基， R2是可被I個三氟甲基、或2個鹵素取代的苯基。
7.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，它是下述的(I)~(239)中的任一個: (1)Ν-[2_(二氟甲基)芐基]-6-({[2-( 二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1Η_苯并咪唑-4-羧酰胺 (2)N-環(huán)己基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (3)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2_(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酰胺· (4)N- [ (1-羥基環(huán)己基)甲基]-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (5)N-[2-(二氟甲基)芐基]-5-({[2-(二氟甲基)苯基]擬基}氨基}~2,3- 二氫-1-苯并呋喃-7-羧酰胺(6)N-環(huán)己基-5-( {[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)_2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酰胺 (7)N-(3-氯-2-甲基苯基)-5_ ({[2-(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酰胺 (S)N-環(huán)己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-羧酰胺 (9)N-[2-(三氟甲基)芐基]_5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1Η-吲唑-7-羧酰胺 (10)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (11)2-甲基-N-[2- (二氟甲基)芐基]-6- ({[2- (二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (12)N-環(huán)己基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酰胺 (13)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2_甲基-6-( {[2-(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(14)N-環(huán)戊基-2-甲基-6-( {[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(15)N-環(huán)丁基-2-甲基-6-( {[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(16)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2_乙基_6_( {[2-(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (170-環(huán)己基-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酰胺 (18)2-乙基-N- [2- (二氟甲基)芐基]-6- ({[2- (二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (19)N-環(huán)己基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酰胺 (20)2-(甲氧基甲基)-N-[2-(三氟甲基)芐基]_6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (21)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (22)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (23)N-(2-氯芐基)-2-(甲氧基甲基)-6_ ({[2-(二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (24)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基芐基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺` (25)N-(4，4-二氟環(huán)己基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (26)N-(4-叔丁基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (27)2-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]_6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (28)N-(2，4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (29)N- (2-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (30)N-(3，4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (31)N- (3-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (32)N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(甲氧基甲基)_6-({[2_(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (33)2-(甲氧基甲基)-N- (5，6，7，8-四氫化萘+基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (34)N-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2_(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)_1H_苯并咪唑-4-羧酰胺 (35)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(36)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (37)N- (3-溴-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (38)N- (3-氯-2-甲基芐基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2- ( 二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (39)N-(2,6-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (40)N- (3-氰基-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (41)2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (42)N- (2-氯-6-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (43)2- (2-氨基-2-氧代乙基)-N- (3-氯-2-甲基苯基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (44)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-[2-(三氟甲基)芐基]_6_({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺· (45)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-6-( {[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 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二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯 (61)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]_6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (62){4- [ (3-氯-2-甲基苯基)氨基甲?；鵠-6- ({[2- (二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基乙酸酯 (63)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基]-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (64)2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]_6_({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (65)N- (3-氯-2-甲基苯基)-`2- [ (2S)-四氫呋喃_2_基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (66)2-[ (2S)-四氫呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (67)2-(1-乙?；s環(huán)丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)_6_({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (68)(2S) -2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲?；鵠-6_({[2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (69)(2R) -2-{4-[(3-氯~2~甲基苯基)氨基甲?；鵠-6-({[2-( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (70)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (2S)-吡咯烷-2-基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (71)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷_2_基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (72)2- [ (2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N- (3-氯-2-甲基苯基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 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二氯苯基)羰基]氨基} -1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (87)2-叔丁基-N- (3-氯-4-甲基苯基)-6- {[ (2, 5- 二氯苯基)羰基]氨基} -1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (88)N-(3_氯-2-甲基苯基)-2-[1_(二氟甲基)環(huán)丙基]-6-({[2_(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (89)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (90)N- (2-氯芐基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (91)6-{[(2_氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (92)6- {[ (2-氯-4-氟苯基)羰基]氨基} -N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (93)6-{[(2-氯-5-氟苯基)羰基]氨基}-N_(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(94)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- {[ (2-氯苯基)羰基]氨基} _2_ (甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (95)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2_氯吡啶-3-基)羰基]氨基}_2_(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (96)6- {[ (2-溴苯基)羰基]氨基} -N- (3-氯-2-甲基苯基)_2_ (甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (97)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2，6_二氯苯基)羰基]氨基}_2_(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (98)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- {[(2，5-二氯苯基)擬基]氨基} ~2~ (甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (99)6-{[(2-氯-3-氟苯基)羰基]氨基}-N_(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (100)6- {[ (2-氯-3，6- 二氟苯基)羰基]氨基} -N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (101)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (102)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (103)N- (3-氯-2- 甲基苯基)-6- {[ (2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基} _2_ (甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (104)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- {[ (2-氯-4-甲基苯基)羰基]氨基} _2_ (甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (105)6-{[(5-溴-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (106)6-{[(2-溴-5-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (107)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- {[ (2-氯-5-甲基苯基)羰基]氨基} _2_ (甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (108)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[5-甲基_2_ (三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (109)6- ({[2，5-雙(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (110)6-({ [2, 4-雙(二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (111)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6_ ({[5-氟_2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (112)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6_ ({[2-氯_6_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (113)N- (3-氣_2_甲基苯基)-6- [ ({2-氣-5- 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(126)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N_(3-氯-2-甲基苯基)-2_[(2R)_四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (127)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- {[ (2, 6- 二氯苯基)擬基]氨基} ~2-[ (2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (128)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- {[ (2, 5- 二氯苯基)擬基]氨基} -2_[ (2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (129)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (2S) -5-氧代吡咯烷_2_基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (130)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (131)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (132)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [2- ( 二甲基氨基)_2_氧代乙基]-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(133)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [2-(甲基氨基)_2_氧代乙基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (134)2-氯-N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- ({[2- (二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (135)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2_甲氧基乙基)氨基]_6_({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (136)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[ (2-羥基乙基)氨基]-6_( {[2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (137)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)-6_ ({[2-( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (138)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙基氨基)-6- ({[2- ( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (139)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2_[(2，2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (140)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(環(huán)戍基氨基)-6-({[2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (141)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (142)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪_1_基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4·-羧酰胺 (143)2-[雙(2-羥基乙基)氨基]-N_(3-氯-2-甲基苯基)-6_({[2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (144)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-( 二甲基氨基)-6-({[2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (145)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- {[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基} -6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (146)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- {[2- ( 二甲基氨基)乙基]氨基} _6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (147)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷_1_基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (148)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (3S) -3- (二甲基氨基)吡咯烷_1_基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (149)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (3S) -3-羥基吡咯烷-1-基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (150)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2_(二乙基氨基)乙基]氨基}-6_({[2_( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (151)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- {[2-(批咯燒_1_基)乙基]氨基} -6- ({[2- ( 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(164)2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N- (3-氯-2-甲基苯基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (165)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- (3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷_1_基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (166)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- [ (2-羥基-2-甲基丙基)氨基]_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (167)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- {[ (2S)-四氫呋喃_2_基甲基]氨基} -6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (168)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- {[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]氨基} -6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (169)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-l-羥基-3-甲基丁烷_2_基]氨基}-6-( {[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (170)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-l-羥基-3-甲基丁烷_2_基]氨基}-6-( {[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (171)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- {[ (2S) -1-羥基-3，3- 二甲基丁燒 ~2~ 基]氨基}-6-( {[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(172)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基_2，2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (173)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3_甲氧基丙基)氨基]_6_({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (174)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2- {[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基} _6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (175)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-( 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二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺` (202)N-(4-叔丁基苯基)-2-(二甲基氨基)-6_({[2-( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (203)N- (2, 3- 二氫-1H-卻_5_基)~2~ ( 二甲基氨基)-6- ({[2- ( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (204)6- {[ (2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基} -N- (3-氯-4-甲基苯基)-2- ( 二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (205)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6_{[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基}-2_( 二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (206)N- (3-氯-4-甲基苯基)-6- {[(2，5-二氯苯基)羰基]氨基} ~2~ (二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (207)N- (3-氣_2_甲基苯基)-2-環(huán)丙基-6- {[ (2, 5- 二氣苯基)擬基]氛基} -1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (208)N- (3-氣_4_甲基苯基)-2-環(huán)丙基-6- {[ (2, 5- 二氣苯基)擬基]氛基} -1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (209)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6_{[(2，5-二氯苯基)羰基]氨基}_2_(1_甲基環(huán)丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (210)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6_{[(2，5-二氯苯基)羰基]氨基甲基環(huán)丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(211)N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(甲基磺?；?苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (212)N- (3-氯-4-甲基苯基)-6- {[ (2，5- 二氯苯基)擬基]氨基} ~2~ (2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (213)2-(甲氧基甲基)-N-苯基_6_({[2-(二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1Η_苯并咪唑-4-羧酰胺 (214)2-(甲氧基甲基)-N-丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酰胺 (215)2-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (216)N-芐基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酰胺 (217)N-(環(huán)己基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (218)2-(甲氧基甲基)-N-(萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (219)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (220)N-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)_6-({[2_(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-·4-羧酰胺 (221)N-(I, 1- 二氧化-1-苯并噻吩-6-基)-2-(甲氧基甲基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (222)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (223)N-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲氧基甲基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (224)N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (225)N-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6_({[2_( 二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (226)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (227)N- (5-氯-1，3-苯并P惡唑-2-基)_2_ (甲氧基甲基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (228)N-(2-芐基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(二氟甲基)苯基]擬基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (229)2-(甲氧基甲基)-N-(喹啉-8-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (230)N-(環(huán)庚基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(231)N-(1，3-苯并Pg唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)_6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (232)N- (6-氯-1, 3-苯并曝唑-2-基)_2_ (甲氧基甲基)_6_ ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (233)N- [3-氯-2-(羥甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (234)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6_{[(3_氟吡卩定~2~基)羰基]氨基}-2_(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (235)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}_2_(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (236)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- {[ (3, 5- 二氯吡唳~4~基)羰基]氨基} ~2~ (甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (237)6- {[ (5- 丁氧基-2-氯苯基)擬基]氨基} -N- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (238)6-({[2-氯-5-(2, 2- 二氟乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N_(3_氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺 (239)N- (3-氯-2-甲基苯基)-6- ({[2-氯-5- (4, 4, 4- 二氟丁氧基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺。
8.醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1~7中任一項所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效 成分。
9.mPGES-1抑制劑，其含有權(quán)利要求1~7中任一項所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
10.預(yù)防劑或治療劑，其含有權(quán)利要求1~7中任一項所述的雜環(huán)衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分，該預(yù)防劑或治療劑是炎癥性大腸炎、腸易激綜合征、偏頭痛、頭痛、腰痛、腰椎管狹窄癥、椎間盤突出癥、顳頜關(guān)節(jié)病癥、頸肩腕綜合征、頸椎病、子宮內(nèi)膜病、子宮腺肌癥、早產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱過度活動癥、夜間頻尿、間質(zhì)性膀胱炎、神經(jīng)退行性疾病、銀屑病、類風濕關(guān)節(jié)炎、風濕熱、纖維肌痛、神經(jīng)痛、復(fù)合性局部疼痛綜合征、筋膜炎、病毒傳染性疾病、細菌感染性疾病、真菌感染性疾病、燒傷、手術(shù)后、外傷后及拔牙后的炎癥和疼痛、惡性腫瘤、動脈粥樣硬化、中風、痛風、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、腱鞘炎、韌帶骨化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、胰腺炎、腎炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、創(chuàng)傷治療、皮膚炎、濕疹、骨質(zhì)疏松癥、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、變應(yīng)性疾病、家族性腺瘤性息肉病、硬皮病、滑囊炎、子宮肌瘤、癌中的疼痛的預(yù)防劑或治療劑。
11.如權(quán)利要求10所述的預(yù)防劑或治療劑，其特征在于，神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默氏病或多發(fā)性硬化癥。
12.如權(quán)利要求10所述的預(yù)防劑或治療劑，其特征在于，病毒傳染性疾病是流行性感冒、普通感冒、帶狀孢疹或AIDS。
13.如權(quán)利要求10所述的預(yù)防劑或治療劑，其特征在于，惡性腫瘤是結(jié)腸癌、乳癌、肺癌或前列腺癌。
【文檔編號】A61P13/10GK103857657SQ201280049365
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月18日
【發(fā)明者】大津博則 申請人:日本新藥株式會社