吡唑并喹啉衍生物的制作方法
【專利摘要】由式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其對PDE9具有抑制作用，并且因此預(yù)期能夠提高腦中的cGMP濃度水平。由于對PDE9的抑制作用以及cGMP水平的提高有助于學(xué)習(xí)和記憶行為的改進，前述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽可用作一種針對阿耳茨海默氏病中的認知功能障礙的療法。在式(I)中，R1表示一個氫原子；R2表示一個芳香族環(huán)基團，等；R3表示一個氫原子，等；R4表示一個氫原子；R5表示一個氧雜環(huán)庚烷基基團，等；并且R6表示一個氫原子。
【專利說明】吡唑并喹啉衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及針對磷酸二酯酶9 (PDE9)具有抑制活性的吡唑并喹啉衍生物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽以及其藥學(xué)應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]已知在細胞內(nèi)作為第二信使而發(fā)揮作用的環(huán)鳥苷單磷酸(以下稱為cGMP)對包括學(xué)習(xí)和記憶行為的各種生理功能發(fā)揮重要作用。
[0003]在腦神經(jīng)回路的突觸后部，通過一氧化氮合酶而生物合成的一氧化氮(以下稱為NO)將作為cGMP合成酶的鳥苷酸環(huán)化酶活化。經(jīng)活化的鳥苷酸環(huán)化酶從鳥苷三磷酸而生物合成cGMP。cGMP將cGMP依賴性蛋白激酶(以下稱為PKG)活化，從而將參與突觸可塑性的各種蛋白質(zhì)磷酸化。已知，該NO/cGMP/PKG級聯(lián)的活化參與已知為學(xué)習(xí)和記憶行為的神經(jīng)基礎(chǔ)的海馬體的突觸可塑性(Long Term Potentiation (長效增益)，以下稱為LTP)的誘發(fā)(例如參見非專利文獻I)。已知活化該級聯(lián)的信號傳遞的藥物可改善海馬體的LTP以及動物的學(xué)習(xí)行為，另一方面，已知抑制該級聯(lián)的藥物顯示出與上述改善作用相反的作用(非專利文獻2)。因此，從這些發(fā)現(xiàn)，可預(yù)期腦內(nèi)cGMP上升會改善學(xué)習(xí)和記憶行為。
[0004]cGMP通過磷酸二酯酶(以下稱為I3DE)代謝為不具有PKG活化作用的5丨-GMP。已知PDE有11種家族，并且已知TOE9特異性代謝cGMP，且在腦、脾臟、小腸等中表達(例如參照非專利文獻3)。即，通過抑制TOE9，可預(yù)期在腦內(nèi)增加cGMP。報告了實際上Η)Ε9抑制劑使海馬體LTP提高，并且改善了在動物中的新穎物體識別試驗/被動回避學(xué)習(xí)試驗或類似試驗中的學(xué)習(xí)和記憶行為(非專利文獻4)。在臨床上，鳥苷酸環(huán)化酶活性降低，并且指示了阿耳茨海默(Alzheimer)氏病患者的顳上皮質(zhì)中cGMP水平下降的可能性(非專利文獻5)。因此，TOE9具有與許多神經(jīng)變性疾病和精神疾病(特別是阿耳茨海默氏病的認知功能障礙等)的病理學(xué)密切相關(guān)的可能性，這些疾病是例如亞歷山大病(Alexander' s disease)、阿皮爾斯病(Alpers ' disease)、阿耳茨海默氏病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS，作為路蓋里格氏病(Lou Gehrig disease)或運動神經(jīng)元病而為人知)、毛細血管擴張性運動失調(diào)、貝敦氏癥(也作為斯皮爾梅伊爾-沃格特-舍格倫-巴騰(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten)氏癥而為人知)、賓斯汪格失智癥(皮質(zhì)下動脈硬化性腦障礙)、躁郁癥、牛海綿狀腦病(BSE)、康納丸氏病(Canavan' s disease)、化學(xué)療法誘發(fā)失智癥、柯凱因氏癥候群(Cockayne Syndrome)、大腦皮質(zhì)基底核退化癥、克-雅二氏病、抑郁癥、唐氏綜合癥、額顳葉退化癥(包括額顳葉型失智癥、語意性失智癥及進行性非流暢型失語癥)、吉斯特曼-斯召斯列綜合征(GSS)、青光眼、亨丁頓氏癥(舞踏病)、HIV相關(guān)失智癥、行動癖(tasikinesia)、肯尼迪氏癥(Kennedy Disease)、科爾薩科夫氏癥候群(Korsakoff' Syndrome)(健忘-虛談癥候群)、克拉貝氏癥(Krabbe disease)、路易體癡呆、進行性原發(fā)型失語癥(progressive logopenic aphasia)、馬卡多-約瑟夫氏病(Machado-Joseph disease)(第3型脊髓小腦失調(diào))、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性萎縮癥(橄欖體橋腦小腦萎縮癥)、重癥肌無力癥、帕金森病、佩梅氏病、匹克氏病(Pick disease)、初老年期失智癥(輕度認知障礙)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、原發(fā)性進行性失語癥、放射性誘發(fā)失智癥、雷夫蘇姆氏病癥(Refsum disease)(植燒酸忙積癥)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、謝耳德病(Schilder disease)、精神分裂癥、語意性失智癥、老年失智癥、希-德二氏癥候群(Shy-Drager syndrome)、脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓性肌肉萎縮癥、斯蒂爾-理查森-奧爾謝夫斯基(Steele-Richardson-Olszewski)氏病(進行性核上麻痹)、血管淀粉樣變性(vascular amyloidosis)及血管性失智癥(多發(fā)梗塞性失智癥)。
[0005]最近，已知有具有TOE9抑制活性，且以阿耳茨海默氏病的預(yù)防或治療為目的的以下化合物(專利文獻I)。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種由以下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中 R2是一個選自由以下各項組成的組的芳香族環(huán)基團:苯基基團、3-吡啶基基團、4-吡啶基基團、以及5-嘧啶基基團，其中該芳香族環(huán)上與附接到吡唑并[4，3-c]喹啉環(huán)上的碳原子相鄰的兩個原子各自獨立地具有一個選自組A2的取代基，并且該芳香族環(huán)上的其他原子獨立地任選地具有一個選自組B2的取代基； R5是一個4-氧雜環(huán)庚烷基基團、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-6-基基團、3，4，5，6-四氫-2H-3-吡喃基基團、3，4，5，6-四氫-2H-4-吡喃基基團、或3-四氫呋喃基基團； 組A2由一個氯原子、以及任選地具有I至2個氟原子的甲基基團、乙基基團、甲氧基基團、以及乙氧基基團組成；并且 組B2由一個氟原子、氯原子、氰基基團、任選地具有I至3個氟原子的甲基基團、乙基基團、甲氧基甲基基團、任選地具有I至3個氟原子的甲氧基基團、乙氧基基團、異丙氧基基團、以及3，4，5，6-四氫-2H-4-吡喃基基團組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3是一個氟原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中 R3是一個氫原子；并且R5是一個任選地具有甲氧基基團的四氫吡喃基基團或四氫呋喃基基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中 R3是一個氫原子；并且 R5是一個3，4，5，6-四氫-2H-3-吡喃基基團、3，4，5，6-四氫-2H-4-吡喃基基團、或3-四氫呋喃基基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中 R2是一個選自以下各項組成的組的芳香族環(huán)基團:苯基基團、3-吡啶基基團、以及4-吡啶基基團，其中該芳香族環(huán)上與附接到吡唑并[4，3-c]喹啉環(huán)上的碳原子相鄰的兩個原子各自獨立地具有一個選自組A3的取代基，并且該芳香族環(huán)上的其他原子獨立地任選地具有一個選自組B3的取代基； R3是一個氫原子； R4是一個氫原子； R5是一個3，4，5，6-四氫-2H-4-吡喃基基團、或3-四氫呋喃基基團； 組A3由一個甲基基團和甲氧基基團組成；并且 組B3由一個甲基基團、甲氧基基團、和甲氧基甲基基團組成。
7.一種選自下組的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽: 1)7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 2)7- (2-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 3)(S) -7- (6-異丙氧基_2，4- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 4)8-氟-7- (2-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-3-基)_1_ (四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_酮， 5)1-(1,4- 二氧雜環(huán)庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶_4_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 6)1-(1,4- 二氧雜環(huán)庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 7)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_酮， 8)7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 9)(-)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮， 10)(-)-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 11)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_酮12)(S)-7-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)_1Η_吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 13)(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮以及 14)(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)_1Η_吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮。
8.7- (6-異丙氧基_2，4- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一種藥理學(xué)上可接受的鹽。
9.(S) -7- (6-異丙氧基_2，4- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一種藥理學(xué)上可接受的鹽
10.8-氟-7- (2-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-4-基)_1_ (四氫呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一種藥理學(xué)上可接受的鹽。
11.(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一種藥理學(xué)上可接受的鹽:
12.7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)_1Η_吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一種藥理學(xué)上可接受的鹽。
13.(S) -7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃_3_基)_1Η_吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一種藥理學(xué)上可接受的鹽:
14.1-(1,4- 二氧雜環(huán)庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶_4_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)_酮或其一種藥理學(xué)上可接受的鹽:
15.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為一種活性成分。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，該組合物是一種PDE9抑制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，用于提高大腦內(nèi)cGMP濃度。
18.一種在阿耳茨海默氏病中改善認知功能障礙的藥劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
19.一種在阿耳茨海默氏病中改善認知功能障礙的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽給予一位患者。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，用于在阿耳茨海默氏病中改善認知功能障礙。
【文檔編號】A61P43/00GK103930423SQ201280046653
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年10月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月7日
【發(fā)明者】乗嶺吉彥, 武田邦稔, 萩原幸司, 鈴木裕一, 石原祐樹, 佐藤信明 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司