單胺氧化酶抑制劑及前列腺癌的治療和診斷方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了單胺氧化酶(MAO)驅(qū)動的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的機制。還公開了通過抑制或遏制癌細胞中的MAO來治療癌癥的方法。本發(fā)明提供了新型MAO抑制劑，例如小分子、siRNA、shRNA、反義寡核苷酸、適體、誘騙劑和通過擾亂MAO的功能而治療癌癥的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明提供了通過使近紅外染料783、IR-780和MHI-148與諸如氯吉蘭等MAO抑制劑共價綴合而形成的一類綴合物，其包封或不包封在納米顆粒中。本發(fā)明的其他方面包括納米綴合物的形成方法、通過監(jiān)視MAO活性的變化來監(jiān)視癌癥患者的治療進展的方法、通過測定MAO活性的水平和定位來篩查有癌癥風險的患者的方法或區(qū)分不同形式的癌癥的方法。
【專利說明】單胺氧化酶抑制劑及前列腺癌的治療和診斷方法
[0001]關(guān)于聯(lián)邦資助研發(fā)的聲明
[0002]本發(fā)明是在由美國國家衛(wèi)生研究院依第P01-CA98912、DAMD-17-03-02-0033、R01-CA122602和R01-MH39085號合同授予的政府支持下做出的。美國政府享有本發(fā)明的部分權(quán)益。
[0003]相關(guān)申請的交叉引用
[0004]本申請要求于2011年7月26日提交的美國臨時專利申請第61/511，920號中所公開發(fā)明的權(quán)益，在此通過援引將其整體內(nèi)容并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本發(fā)明總體涉及對單胺氧化酶(MAO)的抑制及單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，以作為治療癌癥、特別是前列腺癌的對策。本發(fā)明還涉及癌癥的成像、篩查、診斷和治療方法。另外，本發(fā)明還涉及癌癥生物標志物以及進展緩慢性(indolent)和惡性(virulent)前列腺癌的鑒別方法。
【背景技術(shù)】
[0006]前列腺癌是所有年齡段的男性中第三常見的癌癥死因，并且是75歲以上的男性中最為常見的癌癥死因。前列腺癌的現(xiàn)有治療 手段包括:(I)激素療法；(2)化療；(3)放射療法；和(4)外科手術(shù)。不過，這些療法僅對疾病早期的患者有效。這些治療模式還各自具有相關(guān)的不良副作用。而且，對于患有晚期去勢抗性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者而言，這些治療手段僅部分有效。
[0007]補充療法或組合療法可以改善對晚期患者的療效。例如，經(jīng)受雄激素剝奪療法(使用LH-RH激動劑的化學去勢或外科手術(shù)去勢)的患者受益于與抗雄激素(例如比卡魯胺)的組合。這些激素療法未能成功的患者通?？墒芤嬗谶x擇性化療(例如多西他賽和狄諾塞麥(denosumab))和額外的激素療法，從而耗盡殘余的內(nèi)源性雄激素合成(例如CYP17抑制劑，阿比特龍)。盡管有所改善，但是這些額外的療法通常僅能延長數(shù)月的壽命。
[0008]前列腺癌的預后和分期通常使用Gleason分級系統(tǒng)來進行評價?；谇傲邢侔┑娘@微外觀來對其進行Gleason評分。Gleason評分較高的癌癥更具侵略性并具有更差的預后。Gleason評分由病理醫(yī)師目視檢查活檢樣品、然后為所觀察的腫瘤圖樣分配評分來確定。不過，Gleason系統(tǒng)完全依賴于人的目視檢查，這容易產(chǎn)生誤差，因而對早期檢測有很大限制。
[0009]鑒于此，對于更有效的基于機制的療法和非侵入性早期診斷技術(shù)仍存在迫切且尚未得到滿足的需求，所述技術(shù)用來鑒別進展緩慢性和惡性形式的前列腺癌，從而能夠避免對該疾病的過度治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]簡言之，本發(fā)明部分基于下述意外發(fā)現(xiàn):單胺氧化酶在癌性細胞中表現(xiàn)出差異性表達/活性，單胺氧化酶(MAO)的抑制劑能夠遏制癌細胞的體外生長和腫瘤異種移植物的體內(nèi)生長。
[0011]MAO是一類催化單胺氧化的酶。MAO在體內(nèi)的大多數(shù)細胞類型中與線粒體的外膜結(jié)合。在人體中，MAO有兩種亞型，即MAO-A和ΜΑ0-Β。這兩種形式的MAO是使生物源性和膳食性胺(包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì))脫氨以生成過氧化氫(H2O2)的至關(guān)重要的一對氧化性酶。在正常的生理狀態(tài)和疾病狀態(tài)下，MAO的兩種亞型均起關(guān)鍵作用并具有多種功能，例如調(diào)節(jié)情緒和行為。由于MAO在神經(jīng)遞質(zhì)失活中具有重要作用，認為MAO功能紊亂(ΜΑ0活性過大或過小)會導致多種精神異常和神經(jīng)障礙。例如，體內(nèi)MAO的異常高或低的水平與抑郁、精神分裂、物質(zhì)濫用、注意力缺乏癥、偏頭痛和性成熟異常相關(guān)。因此，現(xiàn)已知MAO為精神異常和神經(jīng)障礙的靶標。
[0012]在本發(fā)明中，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，MAO-A的活性或表達的增加與人前列腺癌的進展相關(guān)。例如，已經(jīng)證明，氯吉蘭(clorgyline), —種強效MAO-A抑制劑,能夠遏制人前列腺癌細胞的體外生長和腫瘤異種移植物的體內(nèi)生長。這一發(fā)現(xiàn)將MAO確定為癌癥靶標。
[0013]因此，本發(fā)明的第一方面涉及一種新型MAO抑制劑，所述抑制劑選自由如下所示的化合物11~14及其鹽組成的組:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種用于抑制單胺氧化酶A的活性的藥物組合物，所述藥物組合物包含選自由以下化合物及其鹽組成的組的一種或多種化合物:
2.一種用于治療前列腺癌的藥物組合物，所述藥物組合物包含: 藥學活性劑，所述藥學活性劑能夠抑制單胺氧化酶活性或遏制單胺氧化酶在細胞中的表達；和 生理可接受的載劑。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述藥學活性劑是選自由以下化合物及其鹽組成的組的一種:
4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述藥學活性劑是近紅外染料納米綴合物，所述納米綴合物包含與單胺氧化酶抑制劑共價綴合的納米顆粒染料，其中，所述單胺氧化酶抑制劑和近紅外染料可以經(jīng)由或不經(jīng)由連接基團連接。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述納米顆粒染料選自由IR-783、IR-780、IR-786和MH1-148組成的組。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述單胺氧化酶抑制劑選自由以下化合物組成的組:
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述單胺氧化酶抑制劑經(jīng)由具有下式的連接基團與近紅外染料共價連接:
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，所述藥物組合物具有以下式:
9.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述藥學活性劑選自由MH1-嗎氯貝胺、MH1-苯乙肼、MH1-反苯環(huán)丙胺、MH1-帕吉林、MH1-氯吉蘭、MH1-MAOI和NIR-MAOI組成的組。
10.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述藥學活性劑是核酸類基因沉默劑，所述基因沉默劑對單胺氧化酶基因表達的沉默或下調(diào)具有特異性。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，所述基因沉默劑是靶向MAO-A和/或MAO-B的信使RNA的siRNA、shRNA或反義寡核苷酸。
12.—種將細胞毒性劑遞送至癌細胞的方法，所述方法包括: 將所述細胞毒性劑綴合至被癌細胞優(yōu)先攝取的納米顆粒染料上，以形成納米綴合物；和 使所述納米綴合物接觸所述癌細胞。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述納米顆粒染料是選自由IR-783、IR-780和MH1-148組成的組的一種。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述細胞毒性劑是選自由單胺氧化酶抑制劑、烷基化劑、微管形成抑制劑和芳香酶抑制劑組成的組的一種。
15.一種形成納米綴合物的方法，所述納米綴合物用于將藥劑靶向性遞送至癌細胞，所述方法包括: 使納米顆粒染料與所述藥劑共價綴合， 其中，所述藥劑選自由單胺氧化酶抑制劑、烷基化劑、微管形成抑制劑和芳香酶抑制劑組成的組。
16.一種在細胞內(nèi)抑制單胺氧化酶或減少活性氧物種的方法，所述方法包括: 使所述細胞與權(quán)利要求1所述的組合物接觸。
17.一種治療有治療需要的受試對象的前列腺癌的方法，所述方法包括: 對所述受試對象施用藥學活性劑， 其中，所述藥學活性劑是能夠抑制或下調(diào)所述受試對象的癌細胞內(nèi)的單胺氧化酶的試劑。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述藥學活性劑選自由MH1-嗎氯貝胺、MH1-苯乙肼、MH1-反苯環(huán)丙胺、MH1-帕吉林、MH1-氯吉蘭、MH1-MAO1、NIR-MAOI和對單胺氧化酶有特異性的基因沉默劑組成的組。
19.一種篩查受試對象以確定癌癥風險的方法，所述方法包括: 測定從所述受試對象的潛在癌癥部位獲取的樣品中的單胺氧化酶活性或表達水平；和 將所述單胺氧化酶活性或表達水平與參照值進行比較， 其中，比所述參照值高的活性或表達水平表示所述受試對象具有風險。
20.一種診斷或區(qū)分受試對象的前列腺癌的不同形式的方法，所述方法包括: 確定所述受試對象的單胺氧化酶活性、表達和位置分布模式；和 基于所述分布模式來診斷癌癥的形式。
21.一種監(jiān)視患者的癌癥治療進展的方法，所述方法包括: 連續(xù)測定所述患者的單胺氧化酶的活性或表達；和 比較所述連續(xù)測定的結(jié)果， 其中，單胺氧化酶的活性或表達隨時間的下降表示正面的治療進展。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述患者是前列腺癌患者，并且正在使用包含納米綴合物的藥物組合物進行治療，所述納米綴合物具有與單胺氧化酶抑制單元綴合的光發(fā)射單元。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述光發(fā)射單元是近紅外納米顆粒染料。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述測定步驟通過獲取所述患者的癌癥部位的近紅外圖像來進行。
25.如權(quán)利要求24所述·的方法，其中，所述圖像是激光共聚焦顯微鏡圖像。
【文檔編號】A61P35/00GK103826625SQ201280046591
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月26日
【發(fā)明者】J·C·施, L·鐘, H·E·周, B·J·吳, B·奧列尤克 申請人:南加州大學