苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物、含有它們的藥物組合物及其在治療中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物或其生理學(xué)上可耐受的鹽。本發(fā)明也涉及包含這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物的藥物組合物以及這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物用于治療目的的用途。
【專利說(shuō)明】苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物、含有它們的藥物組合物及其在治
療中的用途
[0001]發(fā)明背景
[0002]本發(fā)明涉及苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物、包含這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物的藥物組合物、以及這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物用于治療目的的用途。所述苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物為GlyTl抑制劑。[0003]谷氨酸能途徑的功能障礙一直牽涉人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的多種疾病，包括但不限于精神分裂癥、認(rèn)知缺陷、癡呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease)和雙相性精神障礙。在動(dòng)物模型中的大量研究支持精神分裂癥的NMDA機(jī)能減退假設(shè)。
[0004]通過(guò)改變輔助激動(dòng)劑(co-agonist)甘氨酸的可用性,可調(diào)節(jié)NMDA受體功能。此方法具有保持NMDA受體的活性依賴性活化的重要優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楦拾彼嵬挥|濃度增加在谷氨酸鹽不存在下不導(dǎo)致NMDA受體活化。由于突觸谷氨酸鹽水平由高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制緊密保持，甘氨酸部位增大的活化只會(huì)增加活化突觸的NMDA組分。
[0005]已確定和顯示兩種特異性甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl和GlyT2屬于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Na / Cl-依賴性家族，其包括?；撬?、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、單胺和孤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(orphan transporter)。GlyTl和GlyT2已從不同物種分離出，并顯示在氨基酸水平上只有50%同一性。它們也在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有不同的表達(dá)模式，其中GlyT2在脊髓、腦干和小腦中表達(dá)，而GlyTl存在于這些區(qū)域以及前腦區(qū)域，例如皮層、海馬、隔膜和丘腦。在細(xì)胞水平上，已報(bào)道GlyT2在大鼠脊髓中由甘氨酸能神經(jīng)末梢表達(dá)，而GlyTl似乎優(yōu)先由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。這些表達(dá)研究導(dǎo)致以下提議:GlyT2主要負(fù)責(zé)在甘氨酸能突觸的甘氨酸攝取，而GlyTl涉及監(jiān)測(cè)表達(dá)NMDA受體的突觸附近的甘氨酸濃度。最近對(duì)大鼠的功能研究已顯示，用強(qiáng)效抑制劑(N-[3-(4,-氟代苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])_肌氨酸(NFPS)阻斷GlyTl，加強(qiáng)大鼠的NMDA受體活性和NMDA受體依賴性長(zhǎng)期增強(qiáng)。
[0006]分子克隆還揭示存在三種GlyTl變體，稱為GlyT-la、GlyT_lb和GlyT-lc，它們各自顯示在腦和外周組織中的獨(dú)特分布。這些變體通過(guò)差異剪接和外顯子使用而出現(xiàn)，并且在它們的N-末端區(qū)域不同。
[0007]GlyTl在前腦區(qū)的生理作用連同顯示GlyTl抑制劑肌氨酸在改善精神分裂癥患者癥狀中的有益作用的臨床報(bào)道表明，選擇性GlyTl抑制劑代表一類新的抗精神病藥物。
[0008]甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑是本領(lǐng)域已知的，例如:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.下式(I)的苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物或其生理學(xué)上可耐受的鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-O
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-Y-A2-X1-在主鏈中包含至少2、3或4個(gè)原子。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-燒基、C3-C12-環(huán)烷基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中A1為鍵。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中W為鍵，Y為鍵。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中W為鍵，Y為-NR9-。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中X1為-O-并且A2為C1-C4-亞烷基，或X1為C1-C4-亞烷基并且A2為鍵。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-為R1-S(O)^NR9-A2-X1-或R1-S (O)2-X1'
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物具有下式:
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫或鹵素。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，所述化合物具有下式之一:
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中A3為-CH2-、-O-或-S-。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫、C1-C6-烷基或C3-C12-環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中X2為CR12aR1'
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中X3為鍵。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R12a為氫或C1-C6-烷基并且R12b為氫或C1-C6-烷基。
19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R12a、R12b—起為任選取代的C1-C4-亞烷基。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為任選取代的芳基。
21.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物具有下式:
22.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物具有下式:
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中R9為氫或烷基；或R9為C1-C4-亞烷基，其結(jié)合到A1中的碳原子并且X1為C1-C4-亞烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中 R 為 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1為C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基; W為鍵； A1為鍵；
Q 為 _S (O) 2-； Y為-NR9-或鍵； A2為C1-C4-亞烷基； X1為_0_或C1-C4-亞烷基； R2為氫或鹵素；A3 為-CH2-、-O-、-NR16 或-S-； R3為氫； R4為氫*、C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基或C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基；
X2 為 CR12aR12b ； X3為鍵； R5為任選取代的苯基或吡啶基； R9為氫或烷基；或 R9為C1-C4-亞烷基，其結(jié)合到A1中的碳原子并且X1為C1-C4-亞烷基； R12a為氫；和 R12b為氫；或 R12a、R12b 一起為C1-C4-亞烷基；和 R16為氫或C1-C6-烷基。
25.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是: N-(2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)乙基)_1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； N-(2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)乙基)_1_甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺 N-(2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)乙基)-1-環(huán)丙基甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基)乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸[2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 乙燒橫酸[2_(1_芐基-2，3, 4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-芐基_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]-氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； 乙烷磺酸(1-芐基_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]-氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺；N-(l-芐基-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-C-環(huán)丙基-甲燒-磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-甲腈； ^[2-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1!1-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 丙烷-1-磺酸[2-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 乙烷磺酸[2-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并_[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-芐基-7-氟_2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； 乙烷磺酸(1-芐基-7-氟_2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； N-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 丙烷-1-磺酸{2-[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基]-乙基}-酰胺； 乙烷磺酸{2-[1-(4_氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； 乙烷磺酸[1- (4-氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； N-[1- (4-氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并_[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并_[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)_酰胺； 乙烷磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； C-環(huán)丙基-N- (1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 丙烷-1-磺酸[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； 乙烷磺酸[1- (4-氟 -芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； C-環(huán)丙基-N-[1- (4-氟-芐基)_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
26.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療。
27.藥物組合物，所述藥物組合物包含載體和權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物。
28.一種在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物。
29.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl的藥物中的用途。
30.一種在有需要的哺乳動(dòng)物患者中治療神經(jīng)或精神障礙或疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物。
31.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療神經(jīng)或精神障礙或疼痛的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療神經(jīng)或精神障礙或疼痛的方法中。
33.權(quán)利要求35-39中任一項(xiàng)的方法、用途或化合物，其中所述障礙與甘氨酸能或谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能異常相關(guān)。
34.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的方法、用途或化合物，其中所述神經(jīng)障礙是認(rèn)知障礙，例如癡呆、認(rèn)知減退、注意力缺陷障礙。
35.權(quán)利要求34的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障礙是伴有多動(dòng)的注意力缺陷障礙。
36.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的方法、用途或化合物，其中所述精神障礙是焦慮障礙、心境障礙例如抑郁、雙相性精神障礙、精神分裂癥或精神障礙。
37.下式(II)的苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物:
【文檔編號(hào)】A61K31/55GK103702983SQ201280023049
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2012年5月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月12日
【發(fā)明者】W.阿姆貝格, U.朗格, M.奧赫澤, F.波爾基, B.貝爾, M.梅茨勒, W.霍恩貝格爾, C.W.赫欽斯 申請(qǐng)人:艾伯維德國(guó)有限責(zé)任兩合公司, 艾伯維公司