專(zhuān)利名稱(chēng)：作為jak抑制劑的雜芳基咪唑酮衍生物的制作方法
作為JAK抑制劑的雜芳基咪唑酮衍生物
背景技術(shù)：
細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫性和炎癥等的許多方面(其范圍可以從免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化延伸至對(duì)免疫反應(yīng)的抑制)具有關(guān)鍵性的作用。I型和II型細(xì)胞因子受體缺乏固有的能夠介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的酶活性，因此，其需要與酪胺酸激酶聯(lián)合才能達(dá)到上述目的。JAK家族激酶包括四種不同成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它們通過(guò)結(jié)合I型和II型細(xì)胞因子受體來(lái)控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Murray PJ, (2007). The JAK-STATsignalling pathway: input andoutput integration. J Immunol, 178:2623)。每種JAK激酶對(duì)特定細(xì)胞因子受體具有選擇性。對(duì)此，JAK-缺陷細(xì)胞系和小鼠已經(jīng)證實(shí)了每種JAK蛋白在受體通路中具有以下重要的作用JAKl結(jié)合II型細(xì)胞因子受體(IFN和IL-10家族)，它們共用gpl30鏈(IL-6家族)和共有的 Y 鏈(11-2、11^-4、11^-7、11^-9、11^-15和幾-21) (Rodig 等 1998) · Disruptionof the JAKl gene demonstratesobligatory and nonredundant roles of the Jaks incytokine-inducedbiological response. Cell，93:373 ;Guschin 等(1995). A major roleforthe protein tyrosine kinase JAKl in the JAK/STAT signal transductionpathwayin response to interleukin-6. EMBO J14:1421 ；Briscoe 等(1996). Kinase-negativemutants of JAKl can sustainintereferon-gamma—inducibIe gene expression butnot an antiviral state. EMBO J. 15:799) ;JAK2 結(jié)合造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)和 II 型 IFNs (Parganas 等(1998) · JAK2is essential for signallingthrougha variety of cytokine receptors. Cell，93:385) ;JAK3 結(jié)合共享共有的 γ 鏈的受體(IL-2 家族)(Park 等(1995) · Developmental defectsof lymphoid cells in JAK3kinase-deficient mice. Immun ity，3:771 ;Thomis 等(1995). Defects in B lymphocytematuration and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3. Science, 270:794 ；Russell 等(1995) · Mutation of JAK3 in a partient with SCID:Essential role ofJAK3 inlymphoid development. Science, 270:797);以及 Tyk2 結(jié)合 IL-12、IL-23、IL-13 和I 型 IFNs 受體(Karaghiosoff 等(2000) · Partial impairment ofcytokine responses inTyk2~deficient mice. Immunity，13:549 ;Shimoda 等(2000). Tyk2 plays a restrictedrole in IFNg signaling, although it isrequired for IL-12—mediated T cellfunction. Immunity，13:561 ;Minegishi 等(2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiencyreveals itsrequisite roles in multiple cytokine signals involved in innateandacquired immunity. Immunity，25:745)。通過(guò)進(jìn)行磷酸化、受體磷酸化、STAT蛋白質(zhì)募集和STAT活化以及二聚化，受體被剌激，使JAK依次被活化。之后STAT 二聚體起到轉(zhuǎn)錄因子的作用轉(zhuǎn)錄入核并激活多重應(yīng)答基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄。鑒定到七種STAT蛋白STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。每種特定細(xì)胞因子受體優(yōu)選地與特定STAT蛋白結(jié)合。某些結(jié)合不依賴(lài)于細(xì)胞類(lèi)型(例如IFNg-STATl)，而其它結(jié)合可能依賴(lài)于細(xì)胞類(lèi)型(Muiray PJ，(2007). The JAK-STATsignaling pathway:input and output integration. J Immunol，178:2623)。缺陷性小鼠的表型已經(jīng)示出每種JAK的功能以及通過(guò)它們的細(xì)胞因子受體信號(hào)。JAK3排他性地與IL-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21細(xì)胞因子受體上的共有Y鏈結(jié)合。通過(guò)該排他性結(jié)合，JAK3基因被敲除的小鼠與缺乏共有的Y鏈的小鼠具有相同的表型(Thomis 等(1995) · Defects in B lymphocyte maturation and Tlymphocyteactivation in mice lacking JAK3. Science, 270:794 ；DiSanto 等(1995).Lymphoid development in mice with a targeted deletion of theinterleukin 2receptor gamma chain. PNAS，92:377)。此外，該表型也多見(jiàn)于共有Y鏈或JAK3基因發(fā)生突變 / 存在缺陷的 SCID 患者中(O’ Shea 等(2004). JAK3 and the pathogenesisof severe combinedimmunodeficiency. Mol Immunol，41:727)。缺少 JAK3 的小鼠具有生殖力，但顯示其淋巴組織增殖異常，這導(dǎo)致胸腺的大小減小(比野生型小10至100倍)。缺少JAK3的外周T細(xì)胞無(wú)應(yīng)答反應(yīng)，并且具有活化/記憶細(xì)胞表型(Bail'd等(1998).T cell development andactivation in JAK3_deficient mice. J. Leuk. Biol. 63:669)。這些小鼠中的胸腺缺陷非常類(lèi)似于IL-7和IL-7受體基因被敲除的小鼠中所見(jiàn)的那樣，這表明JAK3-/-小鼠中的缺陷是由IL-7信號(hào)的缺失導(dǎo)致的(vonFreeden-Jeffry等(1995). Lymphopenia in Interleukin (IL)-7Gene_deleted Mice Identifies IL-7 asa non-redundan tCytokine. J ExpMed，181:1519 ；Peschon 等(1994). Early lymphocyteexpansion isseverely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J ExpMed，180:1955)。類(lèi)似于SCID人類(lèi)，這些小鼠不具有NK細(xì)胞，這很可能是由于這些細(xì)胞缺乏細(xì)胞存活因子IL-15信號(hào)。不同于SCID患者的是，JAK3基因被敲除了的小鼠表現(xiàn)出B淋巴細(xì)胞增殖缺陷，而在人類(lèi)患者中，B細(xì)胞存在于循環(huán)系統(tǒng)中但不具有應(yīng)答性，從而導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥(hypoglobulinemia) (O，Shea 等 2004) · JAK3 and thepathogenesisof severe combined immunodeficiency. Mol Immunol，41:727)。這可以通過(guò)小鼠和人類(lèi)的B和T細(xì)胞發(fā)育中IL-7功能的種屬特異性差別來(lái)解釋。另一方面，Grossman等(1999.Dysregulatedmyelopoiesis in mice lacking JAK3. Blood，94:932:939)已經(jīng)表明 T 細(xì)胞室中JAK3的損失導(dǎo)致骨髓系統(tǒng)的擴(kuò)張，從而導(dǎo)致骨髓系統(tǒng)的異常表達(dá)。由于缺乏發(fā)育完全的造血紅細(xì)胞，JAK2缺陷小鼠是胚胎致死的。髓樣袓細(xì)胞對(duì)Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF無(wú)應(yīng)答，而G-CSF和IL-6信號(hào)不受影響。在淋巴樣袓細(xì)胞的產(chǎn)生、擴(kuò)增或功能分化中不需要 JAK2 (Parganas 等(1998) · JAK2is essential for signalingthrough avariety of cytokine receptors. Cell，93:385)。由于護(hù)理缺陷，JAKl缺陷小鼠會(huì)在圍產(chǎn)期內(nèi)死亡。通過(guò)結(jié)合非共有的受體亞單位，JAKl排他性地結(jié)合由IL-6細(xì)胞因子家族(例如LIF、CNTF. 0SM、CT-1)共用并帶有JAK3的gpl30鏈，其中g(shù)pl30鏈?zhǔn)撬灿玫墓瞃鏈?zhǔn)荏w的必要成分。在這一點(diǎn)上，JAKl缺陷小鼠表現(xiàn)出與JAK3缺陷小鼠類(lèi)似的血細(xì)胞生成缺陷。此外，它們對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和所有干擾素(II型細(xì)胞因子受體)表現(xiàn)出缺陷性應(yīng)答(defective responses) (Rodig等(1998).Disruption of the JAKl genedemonstrates obligatory and non—redundant roles ofthe Jaks incytokine-induced biological response.Cell，93:373)。最后，Tyk2缺陷小鼠對(duì)IL-12和IL023表現(xiàn)出受損的應(yīng)答(impairedresponse)，并且對(duì) IFN-α 僅表現(xiàn)出部分受損(Karaghiosoff 等(2000) · Partial impairment ofcytokine responses in Tyk2_deficient mice. Immunity，13:549 ;Shimoda 等(2000).Tyk2 plays a restricted role inIFNg signaling,although it is required forIL-12-mediated T cellfunction. Immunity, 13:561 )。然而，人類(lèi) Tyk2 缺失表明 Tyk2 涉及來(lái)自 IFN-a、IL-6、IL-10、IL-12 和 IL-23 的信號(hào)(Minegishi 等(2006). HumanTyrosinekinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signalsinvolved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。JAK激酶在轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)自各種細(xì)胞因子的信號(hào)中的作用使得它們成為治療細(xì)胞因子為致病原的疾病中的潛在靶標(biāo)，這樣的疾病例如是炎性疾病，包括但不限于過(guò)敏和哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、牛皮癬；自身免疫性疾病，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)和多發(fā)性硬化癥；葡萄膜炎；移植排斥反應(yīng)；以及頑固性和血液型惡性腫瘤(solid and hematologicmaligancies),例如骨髓增生殖性疾病、白血病和淋巴瘤病。對(duì)JAK激酶特別是JAKl和JAK3進(jìn)行抑制，可以獲得有效的免疫抑制，這在治療學(xué)上可以用于抑制移植排斥反應(yīng)。就這一點(diǎn)而言，通過(guò)延長(zhǎng)植入物的平均存活時(shí)間，JAK抑制劑CP-690550已經(jīng)在數(shù)種動(dòng)物模型的移植中表現(xiàn)出功效(小鼠心臟移植、將心臟同種異體植入小鼠的耳朵、食蟹猴腎臟異體移植、大鼠主動(dòng)脈和氣管移植)(West K(2009).CP-690550, a JAK3 inhibitors as an immunosuppressant for thetreatment ofrheumatoid arthritis,transplant rejection, psoriasis andother immune-mediateddisorders. Curr. Op. Invest. DrugslO:491X在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)中，前炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子活性之間的不平衡性易于誘發(fā)自身免疫作用，隨后導(dǎo)致慢性炎癥和組織破壞。就這一點(diǎn)而言，IL-6在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中的致病作用已經(jīng)通過(guò)使用抗IL-6R抗體塔西單抗(tociIizumab)得到臨床證實(shí)。通過(guò)使用結(jié)合至gpl30受體鏈的JAK1，IL-6使轉(zhuǎn)錄因子STAT3激活(Heinrich等(2003)·Principles of interleukin(IL)-6-type cytokine signaling anditsregulation. Biochem J. 374:1)。組成性STAT3介導(dǎo)RA滑膜細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和存活性(Ivashkiv and Hu(2003). The JAK/STAT pathway inrheumatoid arthritis:pathogenicor protective Arth & Rheum. 48:2092)。關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理中涉及到的其它細(xì)胞因子包括IL-12和IL-23，它們分別涉及Thl和Thl7細(xì)胞增殖；IL_15和GM-CSF (Mclnnes andSchett, (2007). Cytokines in the pathogenesis ofrheumatoid arthritis. Nature RewImmunol. 7:429.)。這些細(xì)胞因子的受體也利用JAK蛋白進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得JAK抑制劑成為該病理學(xué)過(guò)程中潛在的多效性藥物。因此，在鼠類(lèi)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，施用一些JAK抑制劑已經(jīng)表現(xiàn)出減少炎癥和組織重建(Mi I ici等(2008).Cartilage preservation by inhibition of Januskinase 3 in two rodent models ofrheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)o炎癥性腸病(IBD)包括兩種主要形式的腸炎潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。越來(lái)越多的證據(jù)表明包括白介素和干擾素的多種細(xì)胞因子涉及IBD的發(fā)病機(jī)理(Strober等(2002).The immunology of mucosalmodels of inflammation. Annu Rev Immunol. 20:495)。在固有層(Iaminapropia)狀T細(xì)胞中IL-6/STAT3級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化已經(jīng)表明能夠誘導(dǎo)病原T 細(xì)胞存活力的延長(zhǎng)(Atreya 等(2000). Blockade of interleukin 6 transsignalingsuppresses T—cell resistance against apoptosis in chronicintestinalinflammation:Evidence in Crohn ' s disease and experimentalcolitis in vivo.Nature Med. 6:583)。具體而言，已經(jīng)表明STAT3在克羅恩病患者的小腸T細(xì)胞中具有構(gòu)成型活性(constitutively active),并且JAK抑制劑已經(jīng)示出也能夠阻礙STAT3在這些細(xì)胞中的構(gòu)成型活力(Lovato 等(2003) · Constitutive STAT3 activation in intestinalTcells from patients with Crohn’s disease. J Biol Chem. 278:16777)。這些資料表明JAK-STAT通路在IBD中起到致病作用，并且JAK抑制劑可以在這種情況下起到治療作用。多發(fā)性硬化癥是自身免疫脫髓鞘疾病，其特征在于白質(zhì)中斑塊的形成。細(xì)胞因子在多發(fā)性硬化癥的生成中的作用已經(jīng)是眾所周知的。可能的治療方法包括阻斷通過(guò)JAK-STAT 通路的傳輸信號(hào) IFN-g、IL-6、IL-12 和 IL-23 (Steinman L. (2008) · Nuancedroles of cytokines inthree major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557),以及細(xì)胞因子。JAK抑制劑酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)的使用證明能夠抑制IL-12誘導(dǎo)的STAT3磷酸化，并且可以減少主動(dòng)和被動(dòng)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)生和嚴(yán)重性(Bright 等(1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosinephosphorylation andactivation of Janus kinase_2and prevents experimentalallergicencephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。另一多重激酶抑制劑 CEP701 已經(jīng)示出能夠減少在具有EAE的小鼠外周DC中的TNF-a、IL-6和IL-23的分泌量，以及磷酸-STATl、STAT3和STAT5的水平，顯著改善小鼠中EAE的臨床病程(Skarica等(2009).Signaltransduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thl responsesinexperimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol.182:4192. X牛皮癬是皮膚炎性疾病，其包括上皮重建中達(dá)到頂點(diǎn)的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和活化的過(guò)程。牛皮癬致病原因的現(xiàn)有理論表明存在支配免疫和上皮細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med,13:242)。就這一點(diǎn)而言，人們發(fā)現(xiàn)在牛皮癬皮膚中由樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23有所增加并且存在IL-12。IL-23誘導(dǎo)Thl7細(xì)胞的形成，由此產(chǎn)生IL-17和IL-22，后者是表皮增厚的原因。IL-23和IL-22誘導(dǎo)STAT-3 (發(fā)現(xiàn)其大量存在于牛皮癬皮膚中)。因此，JAK抑制劑在這種情況中可能具有治療作用。相應(yīng)地還發(fā)現(xiàn)，JAK1/3抑制劑R348能夠減輕在牛皮癬的自發(fā)T細(xì)胞依賴(lài)性小鼠模型中的牛皮癬樣皮膚炎癥(Chang等(2009). JAK3inhibitionsignificantly attenuates psoriasiform skin inflammation onCD18 mutant PL/Jmice. J Immunol. 183:2183)。諸如過(guò)敏和哮喘這樣的Th2細(xì)胞因子誘發(fā)的疾病也可以稱(chēng)為JAK抑制劑的靶標(biāo)。IL-4促進(jìn)Th2分化、調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能和免疫球蛋白類(lèi)型轉(zhuǎn)換、調(diào)節(jié)嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的產(chǎn)生、誘導(dǎo)B細(xì)胞上IgE受體和MHC II的表達(dá)，并且刺激肥大細(xì)胞。在支氣管肺泡灌洗中，通過(guò)刺激嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)的產(chǎn)生，諸如IL-5和IL-13的其他細(xì)胞因子也導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞募集。JAK的藥理抑制作用已經(jīng)示出能夠在B細(xì)胞中減少 IL-4 刺激誘導(dǎo)的 IgE 受體和 MHCII 表達(dá)(Kudlacz 等(2008). The JAK3 inhibitorCP-690550 is a potentanti-inflammatory agent in a murine model of pulmonaryeosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。此外,相比于野生型小鼠,在OVA激發(fā)時(shí),JAK3缺陷小鼠表現(xiàn)出較差的嗜酸性粒細(xì)胞募集和至氣道腔的粘液分泌(Malaviya等(2000).Treatment of allergic asthma bytargeting Janus kinase 3-dependent leukotrienesynthesis in mast cellswith4-(3’，5’ -dibromo-4, -hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). JPET295:912.)。就這一點(diǎn)而言，在小鼠中系統(tǒng)性施用JAK抑制劑CP-690550已經(jīng)證實(shí)能夠減少肺嗜酸性粒細(xì)胞增加癥鼠類(lèi)模型中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目和BAL中的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子和IL13的水平(Kudlacz等(2008). The JAK3inhibitor CP-690550 is a potentanti-inflammatory agent in a murine model ofpulmonary eosinophilia. EuropeanJ. Pharm. 582:154)。越來(lái)越多的證據(jù)表明細(xì)胞因子在諸如葡萄膜炎或干眼癥的眼部炎性疾病中起到致病原的作用。涉及實(shí)驗(yàn)性自身免疫葡萄膜炎的某些細(xì)胞因子(例如IL-2、IL-6、IL-12和 IFNg)是 JAK 抑制作用的原因(Vallochi 等(2007) · The role of cytokines in theregulation of ocularautoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135)。就這一點(diǎn)而言，干擾IL-2信號(hào)的藥物或生物制劑(例如環(huán)孢霉素或抗IL-2受體的抗體(賽尼哌))已經(jīng)示出分別在干眼癥(keratoconjuctivitissicca)和難治性的治療中具有療效(Lim 等(2006). Biologic therapiesfor inflammatory eye disease. Clin Exp0pht34:365)。類(lèi)似地，過(guò)敏性結(jié)膜炎(常見(jiàn)的過(guò)敏性眼部疾病，其特征在于結(jié)膜充血、肥大細(xì)胞激活以及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn))可從JAK抑制作用中獲益。STAT6缺陷小鼠表現(xiàn)出通常由IL-4引發(fā)的TH2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答降低，所述STAT6缺陷小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出常見(jiàn)的早期和晚期反應(yīng)，這表明取消通過(guò)JAK抑制的IL-4通路可以在這種情況下起到治療作用(Ozaki等(2005). Thecontrol of allergic conjunctivitis by suppression of cytokinesignaling (SOCS) 3 and S0CS5 in a murine model. J Immunol,175:5489)。越來(lái)越多的證據(jù)表明STAT3活性在致腫瘤性(諸如細(xì)胞周期紊亂、促進(jìn)生長(zhǎng)失控、誘導(dǎo)存活因子以及抑制凋亡)的過(guò)程中具有重要作用(Siddiquee等(2008).STAT3as a target for inducing apoptosis insolid and haematological tumors.CellRes. 18:254)。通過(guò)顯性負(fù)突變體(dominant-negative mutant)或反義寡核苷酸對(duì)抗的STAT3已經(jīng)表現(xiàn)出能夠促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抑制血管生成以及上調(diào)宿主的免疫活性。通過(guò)JAK抑制劑來(lái)抑制人類(lèi)腫瘤中的構(gòu)成型活化STAT3可以為治療這些疾病提供一種治療選項(xiàng)。就這一點(diǎn)而言，在體外和體內(nèi)使用JAK抑制劑酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrpho s t i η )已經(jīng)顯示能夠誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖(Meydan等(1996). Inhibition ofacutelymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645)。JAK-STAT通路異常表達(dá)的血液惡性腫瘤也可獲益于JAK的抑制。近來(lái)的研究表明在骨髓增生性疾病(包括真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥)光譜中的假激酶區(qū)域中，染色體的易位和突變(例如JAK2V617F突變)(IhIe和Gililand, 2007)可使JAK2激酶活性失調(diào)。就這一點(diǎn)而言，已經(jīng)提出許多能強(qiáng)有力地阻截JAK2的JAK抑制劑并在它們對(duì)攜帶有JAK2V617F突變體的細(xì)胞的抗增殖活性(antiproliferative activity)的基礎(chǔ)上將其用于治療骨髓增生性疾病,這些JAK抑制劑例如是TG~101209 (Pardanani 等(2007) · TG101209, a small molecular JAK2_selectiveinhibitors potently inhibitsmyeloproliferative disorder-associated JAK2V617Fand MPLW515L/Kmutations Leukemia. 21:165868)、TG101348 (ffernig 等(2008).Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of amurine modelof JAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell, 13: 311)、CEP701 (Hexner等(2008) · Lestaurtinib (CEP701)is a JAK2inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation ofprimary erythroid cells fom patients withmyeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663)、CP_690550 (Manshouri 等(2OO8)-TheJAK kinase抑制劑CP_690550suppresses the growth of human polycythemia veracellscarrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci,99:1265)、以及 CYT387 (Pardanani 等(2009). CYT387,a selective JAK1/JAK2 inhibitor:invitro assessment of kinaseselectivity and preclinical studies using celllines and primary cells frompolycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441 )。類(lèi)似地，由人類(lèi) T 細(xì)胞白血病病毒(HTLV-I)轉(zhuǎn)化引起的T細(xì)胞白血病與JAK3和STAT5構(gòu)成型活化相關(guān)(Migone等(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed withHTLV-I.Science，269:79 )，并且JAK抑制劑可以在這種情況下起到治療作用(Tomita等(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STATpathway suppresses cell growthof human T-cell leukemia virus typel-infected T cell lines and primary adultT-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。也已經(jīng)在源于T細(xì)胞的成人急性淋巴細(xì)胞白血病中鑒定到 JAKl 活化突變體(Iex 等(2008). Somatically acquired JAKlmutationsin adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8),這表明該激酶可以作為研究全新抗白血病藥物的靶標(biāo)。在以下?tīng)顩r中，預(yù)期可以通過(guò)導(dǎo)向JAK通路或調(diào)節(jié)JAK激酶(conditions inwhich targeting of the JAK pathway or modulation ofthe JAK kinases)(特別是JAKl、JAK2和JAK3激酶)來(lái)治療或預(yù)防疾病，所述狀況包括腫瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤病、實(shí)性腫瘤)；移植排斥反應(yīng)、骨髓移植應(yīng)用(例如，移植物抗宿主疾病)；自身免疫疾病(例如糖尿病、多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病)；呼吸道炎性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、炎癥相關(guān)的眼部疾病或過(guò)敏性眼部疾病(例如干眼癥、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、過(guò)敏性結(jié)膜炎或老年性黃斑變性)以及皮膚炎性疾病(例如異位性皮炎或牛皮癬)?？紤]到預(yù)期能夠通過(guò)治療(包括調(diào)節(jié)JAK通路或調(diào)節(jié)JAK激酶)而獲益的眾多狀況，顯然的是，能夠調(diào)節(jié)JAK通路的新化合物以及使用這些化合物應(yīng)當(dāng)能夠?yàn)閺V大患者提供實(shí)質(zhì)性的治療益處。本發(fā)明提供了用于治療以下?tīng)顩r的新的雜芳基咪唑酮衍生物，在所述狀況中，靶向JAK通路或抑制JAK激酶在治療學(xué)上是有用的。本發(fā)明所述的化合物是對(duì)JAK1、JAK2和JAK3具有同時(shí)有效的抑制劑，即全JAK抑制劑。該特性使得它們能夠用于治療或預(yù)防病理狀況或疾病，例如骨髓增生殖性疾病(例如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥或骨髓纖維變性)、白血病、淋巴瘤病和實(shí)性腫瘤；骨髓和器官移植排斥反應(yīng)；或免疫介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫和炎性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病)、炎癥相關(guān)的眼部疾病或過(guò)敏性眼部疾病(例如干眼癥、葡萄膜炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎)、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、以及皮膚炎性疾病(例如異位性皮炎或牛皮癬)。目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些雜芳基咪唑酮衍生物是全新的且是有效的JAK抑制劑，因此可以用于治療或預(yù)防這些疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及具有式(I)的新的雜芳基咪唑酮衍生物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或溶劑化物、或N-氧化物、或立體異構(gòu)體、或氘代衍生物
權(quán)利要求
1.一種用于同時(shí)抑制JAKl、JAK2和JAK3用途的化合物，所述化合物是具有式(I)的化合物，或者是所述具有式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽、或溶劑化物、或N-氧化物、或立體異構(gòu)體、或氘代衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于所述用途的化合物，其中 R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基、C3-Cltl環(huán)烷基或基團(tuán)-(CH2)nNR’ 1 ”；其中11為0或1，并且1 ’和R"相同或不同并且分別表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基； R2和R4相同或不同，并且分別表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基或C3-Cltl環(huán)烷基；R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) ,，C (O) - (CH2) ,-R 基團(tuán)或-(CH2) ,，C (O) - (CH2) q-NR' R"基團(tuán)，其中q和q’分別獨(dú)立地為O、I或2，R表示氫原子、或直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基或氰基，并且R’和R"相同或不同，并且分別表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基； R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基、C1-C6烷氧基、基團(tuán)-O- (C1-C4烷基)-O- (C1-C6烷基),C3-C10環(huán)烷基、5至10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、或5至10元雜芳基，其中所述雜環(huán)基、芳基、雜芳基被選自鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、氰基、羥基或C1-C4烷氧基中的一種或多種取代基取代或未取代； R5-表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基或C3-C7環(huán)烷基； R6> R7、R9和Rltl相同或不同，并且分別表示氫原子、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基、基團(tuán)-(C1-C4烷基)-O- (C1-C4烷基)、或直鏈或支鏈C1-C6烷基； Ri^PR11分別獨(dú)立地表示氫原子；直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4鹵代烷基K1-C4羥烷基；C3-Cltl環(huán)烷基；C3-C1(I環(huán)烯基；C6-C1(I芳基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至10元雜芳基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至10元雜環(huán)基；基團(tuán)-L-Het-R' "、-L_NR，R"、-L-A、-A-SO2_R，、-A-SO-R' "、-A_A，、_A_L，_C(0)NR，R"、-A_(C「C4燒基)--CN、-A-L，-NR，R，，、-A-L，-0R，、-A-NR，R”、-A_C (O)-Het，-L-CN、-A_C (O)-NR，R"、-A-C(0)- (0) i-k "、-k-C (0) - (0) Z_R，、_A_C (0) - (0) Z_L_A' "、-k-C (0) - (0) ZR' "，、-k-C (0) - (0)Z-L-CN、-A-C(0)-L’ -Het-R'基團(tuán)或-(CH2)n, C(OH) (J)-(CH2)nK 基團(tuán)，其中 z 為 0 或 l，n 和n’獨(dú)立地為O或1，J表示氫原子或甲基，K表示羥基、甲基或基團(tuán)-NR’ R” ;并且其中R’和R’’相同或不同，并且分別表示氫原子、或直鏈或支鏈(^-(6烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4-烷基，并且V "表示直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4齒代烷基、或C1-C4羥烷基；所述雜環(huán)基和雜芳基任選地與苯基或吡啶基稠合；所述環(huán)烷基任選地與1，3- 二氧戊環(huán)稠合；并且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基被選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一種或多種取代基取代或未取代，并且其中L為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，L’為直鏈C1-C2亞烷基； Het表示O或NRIV，并且Het’表示NRIV，其中Riv為氫原子、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基； A表示C3-Cltl環(huán)烷基、C3-Cltl環(huán)烯基、5至10元雜環(huán)基、C6-Cltl芳基或5至10元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基被選自齒素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未取代； A’表示C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、5至10元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5至10元雜芳基，其中所述 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基為被選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未取代； A”表示C3-C7環(huán)烷基；苯基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基；含有1、2或3個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)基；其中所述環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)基被選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未取代；A’ ”表示C3-C7環(huán)烷基；苯基；含有1、2或3個(gè)氮原子的5至6元單環(huán)雜芳基；含有I、2或3個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)基；其中所述苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代或未取代，并且其中所述雜芳基和雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C3烷基取代或未取代。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R8或R11獨(dú)立地表示氫原子；直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4鹵代烷基K1-C4羥烷基；c3-c1(l環(huán)烷基；c6-c1(l芳基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至10元雜芳基；具有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至10元雜環(huán)基；基團(tuán)-L-Het-R’ " ；_L_A、-A-SO2-R';-A-A’ ；-A-L-CN ;-A-L，-NR’R，’ ；-A_L，-OR’ ；-A-NR' R^5-A-C (0) -NR; R，’ ；-A_C (0)-(0)Z-R’ ；-A-C (0) -L，-Het-R'或-(CH2) n’ C (OH) (J) - (CH2) 1(;其中2為0或1，11和11’ 獨(dú)立地為0或1，J表示氫原子或甲基，K表示羥基、甲基或基團(tuán)-NR’ R”;并且其中R’和R"相同或不同，并且分別為氫原子、或直鏈或支鏈(^-(3烷基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3羥烷基，并且R'"表示直鏈或支鏈C1-C3烷基、C1-C3齒代烷基或C1-C3羥烷基；所述雜環(huán)基和雜芳基任選地與苯基或吡啶基稠合；所述環(huán)烷基任選地與1，3- 二氧戊環(huán)稠合；并且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基被選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未取代，并且其中 L為直鏈或支鏈C1-C3亞烷基，L’為直鏈C1-C2亞烷基； Het表示O或NRIV，其中Riv為氫原子、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥燒基， A表示C3-Cltl環(huán)烷基、5至10元雜環(huán)基、C6-Cltl芳基或5至10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基被選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未取代； A’為C3-C7環(huán)烷基、5至10元雜環(huán)基、C6-Cltl芳基或5至10元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基被選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或(^-(；烷氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未取代。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中在所述具有式(I)的化合物中，Z表示氮原子并且V表示碳原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中在所述具有式(I)的化合物中，Z表示碳原子并且V表示氮原子。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R1表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或基團(tuán)-(CH2)n-NR' R"，其中η為 或1，并且R’和R’ ’相同或不同，并且分別表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基；優(yōu)選地，R1表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基或基團(tuán)-NR’ R”，其中R’和R’’相同或不同，并且分別表示氫原子或直鏈或支鏈(^-(3烷基；更優(yōu)選地，R1為氫原子或基團(tuán)-NH2 ;最優(yōu)選地，R1表示氫原子。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R2表示氫原子、齒素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6燒基或C3-C7環(huán)燒基；優(yōu)選地，R2表不氫原子或齒素原子；更優(yōu)選地，R2表示氫原子。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R3為氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或基團(tuán)-(CH2)t^C(O)-(CH2)q-NITR"，其中q和q’獨(dú)立地為O或1，并且R’和R’’相同或不同，并且分別表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵代烷基；優(yōu)選地，R3表示氫原子、鹵素原子、氰基或基團(tuán)-C(O)-NH2 ;更優(yōu)選地，R3表示氫原子、鹵素原子或氰基；最優(yōu)選地，R3表示鹵素原子或氰基。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R4表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；優(yōu)選地，R4表示氫原子、鹵素原子或輕基；更優(yōu)選地，R4表不氫原子或齒素原子；最優(yōu)選地，R4表不氫原子。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R5和&’分別獨(dú)立地表示氫原子；鹵素原子；羥基；氰基；直鏈或支鏈(^-(6烷基；具有至少I(mǎi)個(gè)選自氧、硫和氮原子的雜原子的5至7元雜環(huán)基、或基團(tuán)-(CH2)n0R’”，其中η為O或1，并且R’”表示直鏈或支鏈C1-C6烷基或基團(tuán)-(C1-C4烷基)-O- (C1-C4烷基)；優(yōu)選地，R5和R5’獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基、嗎啉基、哌嗪基、基團(tuán)-O-CH3或-O-(CH2)2-O-CH3 ；更優(yōu)選地，R5和R5’獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子；最優(yōu)選地，R5為R5’獨(dú)立地表示氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R5和R5’分 別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或直鏈或支鏈C1-C6烷基；優(yōu)選地，R5和R5’獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、或直鏈或支鏈C1-C3烷基；更優(yōu)選地，R5和R5’獨(dú)立地表示氫原子或齒素原子；最優(yōu)選地，R5和R/獨(dú)立地表不氫原子。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中R6和R7分別獨(dú)立地表示氫原子、羥基、C1-C4羥烷基、基團(tuán)-(C1-C4烷基)-0-(C1-C4烷基)、或直鏈或支鏈C1-C4烷基；優(yōu)選地，R6和R7獨(dú)立地表示氫原子、羥基、C1-C3羥烷基、基團(tuán)-(C1-C3烷基)-O- (C1-C3烷基)、或直鏈或支鏈C1-C3烷基；更優(yōu)選地，R6和R7獨(dú)立地表示氫原子、C1-C2羥烷基、基團(tuán)-(C1-C2烷基)-O- (C1-C2烷基)、或甲基；最優(yōu)選地，R6和R7獨(dú)立地表示氫原子或甲基.
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中Ri^PRltl分別獨(dú)立地為氫原子、羥基X1-C4羥烷基、基團(tuán)-(C1-C4烷基)-0-(C1-C4烷基)或直鏈或支鏈C1-C4烷基；優(yōu)選地，R9和Rltl獨(dú)立地表示氫原子、羥基X1-C3羥烷基、基團(tuán)-(C1-C3烷基)-O- (C1-C3烷基)或直鏈或支鏈C1-C3烷基；更優(yōu)選地，R9和Rltl獨(dú)立地表示氫原子、C1-C2羥烷基、基團(tuán)-(C1-C2烷基)-0-(C1-C2烷基)或甲基；最優(yōu)選地，R9和Rltl獨(dú)立地表示氫原子或甲基。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用于所述用途的化合物，其中Ri^PR11分別獨(dú)立地表示氫原子；直鏈或支鏈C1-C6烷基A1-C4羥烷基；C3-C7環(huán)烷基；C3-C7環(huán)烯基；苯基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至7元雜環(huán)基；含有與5至7元雜環(huán)基稠合的苯基或吡啶基的雙環(huán)基，所述雜環(huán)基含有至少I(mǎi)個(gè)選自氧、硫和氮原子的雜原子；含有與C5-C7環(huán)烷基稠合的苯基或吡啶基的雙環(huán)基；含有與1，3 二氧戊環(huán)稠合的C5-C7環(huán)烷基的雙環(huán)基；_S(0)R’ 基團(tuán)；-S(0)2R’ 基團(tuán)「(CH2)n0R’”’ 基團(tuán)；-(CH2)nC(O)0R’ 基團(tuán)；-(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R’基團(tuán)；-(CH2) n’ C (OH) (J) - (CH2) nK 基團(tuán)；-(CH2) nCH (R，”’ ) NR，R” 基團(tuán)或-(CH2) n’ C (0) (CH2)nNR’R”基團(tuán)；其中n和n’分別獨(dú)立地為O或I ;并且J表示氫原子或甲基；并且K表示羥基、甲基或基團(tuán)-NR’ R”;并且R’和R”分別獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基；并且R’ ”’表示直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基；并且其中所述環(huán)燒基、環(huán)稀基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基和雙環(huán)基未取代或被選自以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素原子；直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4鹵代烷基；c3-c7環(huán)烷基；苯基；含有I、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的4至5元雜環(huán)基；-S(O)R’基團(tuán)；-S(0)2R’基團(tuán)；-(CH2)n0R，基團(tuán)；-(CH2)nC (O) OR’ 基團(tuán)；-(CH2)n, C (O)-(CH2)基團(tuán)廠(CH2)nNR, R” 基團(tuán)；-(CH2)nCH(R””)NR’ R” 基團(tuán)；-(CH2)n, C (O) (CH2)nNR’ R”基團(tuán)或-(CH2)nCN 基團(tuán)；其中 η 和 η’ 分別獨(dú)立地為O或1，并且R’和R”分別獨(dú)立地為氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基，并且R’ ”’為直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4齒代烷基或C1-C4羥烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用于所述用途的化合物，其中R8和R11分別獨(dú)立地表示氫原子；直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4羥烷基；C3-C7環(huán)烷基；C3-C7環(huán)烯基；苯基；批啶基；含有I、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至7元雜環(huán)基；含有與5至7元雜環(huán)基直接或間接鍵合的苯基或吡啶基的雙環(huán)基，所述雜環(huán)基具有至少I(mǎi)個(gè)選自氧、硫和氮原子的雜原子；含有與C5-C7環(huán)烷基稠合的苯基或吡啶基的雙環(huán)基；含有與1，3 二氧戊環(huán)稠合的C5-C7環(huán)烷基的雙環(huán)基；_ (CH2) n0R’”’ 基團(tuán)、-(CH2)nC (O) OR’ 基團(tuán)、-(CH2)n，C (O) - (CH2)n-R’ 基團(tuán)、-(CH2)n’C (OH) (J)-(CH2)nK 基團(tuán)、-(CH2) nNR’ R” 基團(tuán)、-(CH2) nCH(R’”’ )NR，R” 基團(tuán)或-(CH2)n, C(O)(CH2)nNR’R”基團(tuán)；其中n和n’分別獨(dú)立地為0或I ;并且J表示氫原子或甲基；并且K表示羥基、甲基或基團(tuán)-NR’ R”;并且R’和R”分別獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基，并且R’ ”’表示直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基；并且其中所述環(huán)燒基、環(huán)稀基、苯基、批唳基、雜環(huán)基和雙環(huán)基未取代或被選自以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素原子；直鏈或支鏈C1-C3烷基K1-C4鹵代烷基；c3-c7環(huán)烷基；苯基；含有I、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基；含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的4至5元雜環(huán)基；-S(O)R’基團(tuán)；-S(0)2R’基團(tuán)；-(CH2)n0R，基團(tuán)「C (O) OR’ 基團(tuán)；-(CH2)n, C (O)-(CH2) 基團(tuán)(CH2)nNR, R” 基團(tuán)；-(CH2)n, C(O)(CH2)nNR, R”基團(tuán)或-(CH2)nCN基團(tuán);其中η和η’分別獨(dú)立地為O或1，并且R’和R”分別獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于所述用途的化合物，其具有以下式(I)
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于所述用途的化合物，其具有下式(I)
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用于所述用途的化合物，其具有下式(I-a)
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的用于所述用途的化合物，其具有下式(I-a)β
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用于所述用途的化合物，其具有下式(I-b)
21.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的用于所述用途的化合物，其具有下(I-b)
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于所述用途的化合物，所述化合物為以下化合物中的一者，或者為其藥學(xué)可接受的鹽、或溶劑化物、或N-氧化物、或立體異構(gòu)體、或氘代衍生物，所述化合物為 3-[8-氧代-9-(四氫-2Η-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7Η-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2_a]吡啶-6-甲腈； 3-(9-環(huán)己基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-6-甲腈；3-[3-(2_甲基環(huán)己基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶_5_基]咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲臆； 3- {9- [ (4R) -8-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基}咪唑并[1，2-a]卩比唳-6-甲腈； 3-[7-甲基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)_8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]批唳-6-甲臆； 3-(9-苯甲基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- (2-嗎啉-4-基乙基)-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- [2- ( 二甲氨基)乙基]-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)_8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- (2-羥乙基)-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]卩比唳-6-甲腈； 3- [7- (2-羥基-2-甲基丙基)-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- [ (2R) -2，3- 二羥基丙基]-8-氧代 _9_ (四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- [ (2S) -2，3-二羥基丙基]-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- [ (2S) -3- (二甲氨基)-2-羥丙基]-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- (2-甲氧基乙基)-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)_8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3- [7- (2-氨乙基)-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]卩比唳-6-甲腈； 3-(8-氧代_9_(四氫-2H -批喃-4-基)-7_ {2-[(2，2，2-二氟乙基)氨基]乙基} _8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 2-(2-(6-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)_8_氧代_9_(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸； 3-[7- (2，4- 二甲氧基苯甲基)-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)_8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃_4_基)-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 3-[8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 9-環(huán)己基-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 9-[(4R)-8-氟-3,4- 二氫-2H-色烯-4-基]-2-(6_ 氟咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-[(IS)-I-苯乙基]_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-[(lR)_l-苯乙基]_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_ (吡啶_3_基甲基)-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_(5，6，7，8-四氫喹啉-5-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-9-(卩比啶-2-基甲基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮；2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-((5-氟吡啶-2-基)甲基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (R)-2-(6-氟咪唑并[1，2_a]卩比唳-3-基)-9-(I-(5-氟卩比唳-2-基)乙基)-7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (R)-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-9-(I-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7-(2-羥乙基)-7H-嘌呤-8(9H)_酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R)-2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(吡啶-2-基)乙基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (R)-2-(6-氟咪唑并[1，2_a]卩比唳-3-基)-9-(I-(5-氟卩比唳-2-基)乙基)-7H_嘌呤-8(9H)_ 酮；(S)-2-(6-氟咪唑并[1，2_a]卩比唳-3-基)-9-(I-(5-氟卩比唳-2-基)乙基)-7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (S) -2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)_2_羥乙基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 1-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)_基)環(huán)己甲腈； (Is, 4s)-4-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶 _3_ 基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)環(huán)己烷甲酸乙酯；(Ir, 4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶 _3_ 基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)環(huán)己烷甲酸乙酯 (Ir, 4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶 _3_ 基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)環(huán)己烷甲酸； (Ir, 4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)_基)-N-甲基環(huán)己烷甲酰胺； 9- (2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-(2, 2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃[2，3-b]吡啶 _4_ 基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_(1，4-二氧雜螺[4. 5]癸基-8-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-9-(4-氧代環(huán)己基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2- ((Ir, 4r) -4- (2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)環(huán)己基)乙腈； 2- ((Ir, 4r) -4- (2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)~7~ (2~ 羥乙基)_8_ 氧代-7H-嘌呤-9(8H)_基)環(huán)己基)乙腈； 2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_ ((Ir, 4r) -4-(羥甲基)環(huán)己基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9_((lr，4r)_4_羥基環(huán)己基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_((1R，4R)_4_ 羥基-1，2，3，4-四氫萘基-I-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-9-((Ir，4r)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 9- ((Ir, 4r) -4-(氨甲基)環(huán)己基)-2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 9-((Ir, 4r)-4-氨基環(huán)己基)_2_(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 9-環(huán)丁基-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； (R) -2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-(3-甲基丁烷-2-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮；2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_(1_甲氧基丙烷-2-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -3- (2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)丁酸叔丁酯； (R)-3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶 _3_ 基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)丁酸； (R)-3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)丁酰胺； 9-(1-(2, 2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 9- (4，4- 二氟環(huán)己基)-2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_ [ (3R)-哌啶-3-基]_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶_3_基]-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (R) -9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 3-[2-氧代-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，3- 二氫-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-5-基]咪唑并[1，2-a]卩比唳-6-甲腈； 3-[I-甲基-2-氧代-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-5-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 5- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_3_ (四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 5-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基_3_(四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3_ 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 5-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-1-(2-羥乙基)_3_(四氫-2H-吡喃-4-基)-I, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 4-[5-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-2-氧代-1，2-二氫-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]哌啶-I-羧酸叔丁酯； 5-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 5-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶_4_基]-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 3-(1-乙?；哙?4-基)-5-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 6-氟-5-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3_二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 6-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮；2-(2-氨基-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_(四氫-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-[(lR)_l-苯乙基]-2-吡唑并[l，5-a]吡嗪_3_基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (R)-9-(I-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 9-(4，4-二氟環(huán)己基)-2-(批唑并[l，5-a]吡嗪_3_基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 9- (2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -9- (8-氟色滿(mǎn)-4-基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2-((Ir，4r)-4-(8-氧代-2-(吡唑并[1，5_a]吡嗪 _3_ 基)-7H-嘌呤-9 (8H)-基)環(huán)己基)乙腈； 2- ((Ir, 4r) -4- (7- (2-羥乙基)-8-氧代-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)_基)環(huán)己基)乙腈； 5-(吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)_ 酮； 6-氟-5-吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基-3-(四氫-2H-吡喃_4_基)_1，3_二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮； 2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)_9_(四氫-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)_9_(四氫-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮；2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 6_(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶-2(3H)_ 酮； 3-[8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲酰胺； (R) -2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_(哌啶-3-基甲基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (S) -2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)_9_(哌啶-3-基甲基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (Ir, 4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶 _3_ 基)-8-氧代-7H-嘌呤-9 (8H)-基)環(huán)己烷甲酰胺； 2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-6-嗎啉基-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-I-基)_9_(四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 6-嗎啉基-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)_9_ (四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 6-甲氧基-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)_9_ (四氫-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮。
23.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求I至22中任意一項(xiàng)所述的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合。
24.如權(quán)利要求I至22中任意一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于同時(shí)抑制JAK1、JAK2和JAK3的藥物中的用途。
25.—種同時(shí)抑制JAK1、JAK2和JAK3的方法，包括向存在需求的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至22中任意一項(xiàng)所定義的化合物、或權(quán)利要求23中所定義的藥物組合物。
26.一種化合物，其具有下式(I)、或者是其藥學(xué)可接受的鹽、或溶劑化物、或N-氧化物、或立體異構(gòu)體、或氘代衍生物
27.一種在人體或動(dòng)物體的治療中同時(shí)、分開(kāi)或依次使用的組合產(chǎn)品，其包含(i)權(quán)利要求I至22中任意一項(xiàng)所定義的化合物；以及(ii)選自以下物質(zhì)的另一化合物 a)二氫葉酸還原酶抑制劑，例如甲氨蝶呤或CH-1504 ； b)DHODH抑制劑，例如來(lái)氟米特、特立氟胺或國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)Nos. W02008/077639和W02009021696中所述的化合物； c)免疫調(diào)節(jié)劑，例如醋酸格拉替雷或拉喹莫德； d)DNA合成和修復(fù)抑制劑，例如米托蒽醌或克拉屈濱； e)抗-α4整合素抗體，例如那他珠單抗； f)α 4整合素拮抗劑，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； g)類(lèi)皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍、氟替卡松、莫米松或美達(dá)松； h)富馬酸酯，例如BG-12； i)抗-TNFa抗體，例如因福利美、阿達(dá)木單抗或賽妥珠單抗； j)可溶TNF a受體，例如依那西普； k)抗-CD20單克隆抗體，例如利妥昔單抗、阿倫單抗、奧伐單抗或TRU-015 ； I)抗-⑶52，例如阿侖單抗； m)抗-⑶25，例如達(dá)利珠； η)抗-CD88,例如依庫(kù)麗單抗或培克珠單抗； ο)抗-IL12R/IL23R，例如優(yōu)特克諾； P)鈣神經(jīng)素抑制劑，例如環(huán)孢霉素A或他克莫司； q) IMPDH抑制劑，例如霉酚酸嗎啉乙酯； r)大麻素受體拮抗劑，例如大麻口腔噴劑Sativex ； s)趨化因子CCRl拮抗劑，例如MLN-3897或PS-031291 ； t)趨化因子CCR2拮抗劑，例如INCB-8696 ； u) NF- K B活化抑制劑，例如MLN-0415 ； V) SlP受體拮抗劑，例如芬戈利德、BAF-312、ACT128800或國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)Nos. PCT/EP2009/007348 和 PCT/EP2009/008968 中所述的化合物；w) SlP裂解酶抑制劑，例如LX2931 ； X) Syk抑制劑，例如R-112 ； y) PKC 抑制劑，例如 NVP-AEB071 ； z)M3拮抗劑，例如噻托類(lèi)或阿地銨類(lèi)； aa)長(zhǎng)效β腎上腺素激動(dòng)劑，例如福莫特羅； bb)維生素D衍生物，例如卡泊三醇； cc)磷酸二酯酶IV抑制劑，例如羅氟司特或GRC-4039 ； dd)p38 抑制劑，例如 ARRY-797 ； ee)MEK 抑制劑，例如 ARRY-142886 或 ARRY-438162 ； ff)PI3K5 y 抑制劑； gg)包括干擾素β Ia的干擾素,例如來(lái)自Biogen Idec公司的Avonex、來(lái)自CinnaGen公司的CinnoVex、以及來(lái)自EMD Serono公司的利比；以及干擾素β lb,例如來(lái)自Schering公司的貝他費(fèi)隆以及來(lái)自Berlex公司的倍泰龍；以及hh)干擾素α ,例如曬菌抗原ΜΡ。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有式(I)化學(xué)結(jié)構(gòu)的新的雜芳基咪唑酮衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們?cè)谥委煼ㄖ凶鳛槔野彼岬鞍准っ?JAK)抑制劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/522GK102933583SQ201180027352
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月15日
發(fā)明者保羅·羅伯特·伊斯威特, 雅各布·岡薩雷斯羅德里格斯, 埃萊安娜·戈麥斯·卡斯帝羅, 喬迪·巴赫塔納 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾有限公司