專利名稱：：在每日施用一次時(shí)提供最佳藥理學(xué)臨床效應(yīng)的醋氯芬酸緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種改善理想藥物的釋放的緩釋片劑，所述緩釋片劑通過使不溶性組分(例如醋氯芬酸、雙氯芬酸或其藥物可用鹽)得到增溶和控釋而顯示出幾乎線性的釋放模式，并且因改進(jìn)的溶出速率而提高了生物利用度，從而在口服施用至患者時(shí)表現(xiàn)出最佳的藥理學(xué)臨床效應(yīng)。特別而言，本發(fā)明涉及由包含醋氯芬酸的速釋層和緩釋層組成的均勻精確地(meticulously)控制藥物釋放的控釋口服制劑。本發(fā)明通過添加增溶劑而提高了不溶性醋氯芬酸在酸性條件(胃液)下的溶解度，從而具有快速的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，并且利用控釋用聚合物來(lái)控制醋氯芬酸的釋放，從而顯示出持續(xù)24小時(shí)一致的藥理學(xué)活性。醋氯芬酸是在酸中不穩(wěn)定且在胃中不溶的藥物。因此，為了解決這些問題，在本發(fā)明中通過將增溶劑添加到速釋層中而提高了醋氯芬酸在·酸性條件下的溶出速率。此外，緩釋層包含PH非依賴性聚合物基材、pH依賴性聚合物基材和賦形劑。此處，PH非依賴性聚合物基材在口服施用時(shí)吸收水分，從而利用水溶性基質(zhì)體系來(lái)控制藥物釋放，而PH依賴性聚合物基材以依賴pH的方式控制藥物釋放。因此，本發(fā)明提供一種醋氯芬酸緩釋制劑，所述制劑精確地控制醋氯芬酸的釋放直至醋氯芬酸從胃到達(dá)腸，并且特別顯著地改進(jìn)了該藥物在腸中的控釋。為了具有快速的臨床藥理學(xué)活性，在體外試驗(yàn)中，45%65%的藥物應(yīng)當(dāng)在I小時(shí)內(nèi)釋放；為了具有持續(xù)24小時(shí)有效的臨床藥理學(xué)活性，控釋速率應(yīng)當(dāng)為12小時(shí)內(nèi)65%85%，或24小時(shí)內(nèi)85%以上?？梢钥吹剑鶕?jù)該體外試驗(yàn)中增溶劑的添加量，醋氯芬酸釋放的初期增加與臨床前試驗(yàn)中的生物利用度的初期增加相似。這一結(jié)果證明，體外試驗(yàn)中的醋氯芬酸的溶出結(jié)果及溶出程度與生物利用度緊密相關(guān)。另外，在體外試驗(yàn)中，醋氯芬酸在血液中的最大濃度(Cmax)為30μg/ml60μg/ml,血液濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCt)(分別)為5h*μg/ml15h*μg/ml和30h*μg/ml60h*μg/ml,到達(dá)峰值濃度的時(shí)間(Tmax)為I.2h3h。簡(jiǎn)言之，本發(fā)明涉及開發(fā)每日口服施用一次以表現(xiàn)出最佳藥理學(xué)臨床效應(yīng)的控釋制劑。本文中，所述控釋制劑由含有速釋層和緩釋層的雙層片劑、雙重片劑(dualtablet)和多層片劑構(gòu)成，所述速釋層包含醋氯芬酸、增溶劑、水溶性添加劑、短效(short-acting)賦形劑、崩解劑和填充劑，所述緩釋層包含醋氯芬酸、增溶劑、粘合劑、控釋用基材和潤(rùn)滑劑。
背景技術(shù)：
：醋氯芬酸(2-[(2，6_二氯苯基)氨基]-苯基乙酰氧基乙酸)是具有下式I的已知化合物，是苯基乙酸系的抗炎鎮(zhèn)痛藥物，對(duì)牙痛、術(shù)后和產(chǎn)后疼痛以及慢性關(guān)節(jié)疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病或強(qiáng)直性脊柱炎)具有顯著效果。該藥物(醋氯芬酸)具有優(yōu)異的治療效果，因?yàn)榕c諸如萘普生或雙氯芬酸等炎性鎮(zhèn)痛劑相比，該藥物容易地滲入炎癥組織(例如關(guān)節(jié))并因此具有防止在該炎癥組織中產(chǎn)生前列腺素的優(yōu)異效果。另一方面，在胃粘膜中醋氯芬酸防止產(chǎn)生正常前列腺素的效果較弱，并由此減小了胃腸問題。因此，醋氯芬酸適合長(zhǎng)期施用，并防止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的惡化，這是因?yàn)槠涮貏e地抑制破壞軟骨的白細(xì)胞介素在關(guān)節(jié)中的產(chǎn)生，從而刺激糖胺聚糖(其為關(guān)節(jié)軟骨的成分)的產(chǎn)生。[式I]權(quán)利要求1.一種用于口服施用的醋氯芬酸控釋制劑，其包含速釋層，所述速釋層包含醋氯芬酸、增溶劑、水溶性添加劑、崩解劑、填充劑和速效賦形劑；和緩釋層，所述緩釋層包含醋氯芬酸、增溶劑和控釋用基材，其中，所述控釋用基材采用重量比為1:1至30:1的羥丙基甲基纖維素(HPMC)與卡波姆的混合物，且所述制劑每日施用I次。2.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中，所述HPMC的粘度為80，OOOcps120，OOOcps。3.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中，所述速釋層包含含量為40mgIOOmg的醋氯芬酸，所述緩釋層包含含量為IOOmg160mg的醋氯芬酸。4.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中，所述制劑包含選自由下述物質(zhì)組成的組的至少一種化合物來(lái)作為增溶劑泊洛沙姆、有機(jī)酸及有機(jī)酸鹽甘油單酯衍生物、甘油酯及其衍生物、二乙二醇酯、山梨醇酯、碳酸鹽及聚氧乙烯醚、Gelucire44/14、聚乙二醇的烴鈉、Brij和Labrafil、十二燒基硫酸鈉、以及它們的混合物。5.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中，所述制劑在體外試驗(yàn)中的受控溶出速率為I小時(shí)45%65%、12小時(shí)65%85%和24小時(shí)85%以上，在所述體外試驗(yàn)中，根據(jù)《韓國(guó)藥典》中規(guī)定的一般試驗(yàn)方法，使槳葉在50rpm/分鐘下旋轉(zhuǎn)；并且所述緩釋層的表面包覆有所述速釋層。6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中，所述制劑為通過混合速釋層和緩釋層而制得的小丸型片劑或多重片劑。7.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中，所述制劑為通過填充所述速釋層和所述緩釋層的成分的混合物而制得的膠囊。8.如權(quán)利要求I7中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，在使用健康的人的體內(nèi)試驗(yàn)中，所述制劑顯示的醋氯芬酸的最大血液濃度(Cmax)為30μg/ml60μg/ml,血液濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCt)為5h*μg/ml15h*μg/ml,AUC00^i30h*μg/ml60h*μg/ml,到達(dá)峰值濃度的時(shí)間(Tmax)為I.2h3h。全文摘要本發(fā)明涉及一種每日口服施用一次的顯示出最佳的藥理學(xué)臨床效應(yīng)的控釋制劑，所述制劑的特征在于包括具有速釋層和緩釋層的雙層片劑、雙重片劑或多層片劑，所述速釋層包含醋氯芬酸、水溶性添加劑、不溶性添加劑、增溶劑、崩解劑和填充劑，所述緩釋層包含醋氯芬酸、緩釋基材、崩解劑、粘合劑、填充劑、流化劑、增溶劑和潤(rùn)滑劑。文檔編號(hào)A61K47/38GK102917696SQ201180026974公開日2013年2月6日申請(qǐng)日期2011年6月1日優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日發(fā)明者李凡珍,鄭元臺(tái),崔然雄,南圭烈,趙相珉,張?jiān)壮?崔珉智申請(qǐng)人:韓國(guó)聯(lián)合制藥株式會(huì)社