專利名稱：苯并吡喃酮類(lèi)雌激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并吡喃酮類(lèi)化合物及其鹽或前藥，以及含有這類(lèi)化合物的藥物組合物，它們?cè)谟糜陬A(yù)防和/或治療雌激素受體相關(guān)疾病中的用途。
背景技術(shù)：
雌激素是與人體中許多關(guān)鍵生理功能有關(guān)的一組激素。雌激素的功能包括促進(jìn)女性性器官發(fā)育、為懷孕時(shí)的乳腺和子宮以及分娩后的母乳喂養(yǎng)做好充分準(zhǔn)備。雌激素在維持適當(dāng)?shù)男难芄δ芗肮敲芏确矫嬉财鹬匾淖饔?。眾所周知，雌激素可以刺激?xì)胞增殖，由此可能增加女性患上癌癥的危險(xiǎn)，特別是乳腺癌與子宮癌。雌激素通過(guò)與靶細(xì)胞中的雌激素受體相結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。在人體細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)兩種雌激素受體(ERs)，ER-α和ER-β。他們具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，每種均擁有三個(gè)獨(dú)立卻相互作用的功能結(jié)構(gòu)域N末端結(jié)構(gòu)域(Α/Β結(jié)構(gòu)域)、中段DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(C結(jié)構(gòu)域)以及C末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(D/E/F結(jié)構(gòu)域)。N末端結(jié)構(gòu)域具有非配體依賴性激活功能(AF-I)，可與共激活因子相互作用，在缺乏配體情況下轉(zhuǎn)錄激活靶基因。DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域在受體二聚化以及與特定DNA序列結(jié)合方面具有重要作用。C末端配體結(jié)合域可介導(dǎo)配體結(jié)合并具有配體依賴性轉(zhuǎn)錄激活功能(AF-2)，可在配體存在時(shí)激活基因轉(zhuǎn)錄。全長(zhǎng)的ER- α是分子量為66kDa的蛋白，被稱為ER- α 66。ER- α 66包含全部三種功能結(jié)構(gòu)域。后來(lái)人們又發(fā)現(xiàn)了 ER-a 66的剪接變異體，將其命名為ER-a 46。ER-α 46的分子量約為46kDa，其缺少hER- α 66的N末端AF-I結(jié)構(gòu)域。最近又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的36kDa 的ER- α變異體，ER- α 36。它缺少ER- α 66的N末端AF-1結(jié)構(gòu)域及C端AF-2結(jié)構(gòu)域(參見(jiàn) wang 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 336，1023—1027，(2005))。通常認(rèn)為ER- α 66通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活其靶基因來(lái)介導(dǎo)雌激素刺激的細(xì)胞增殖。雌激素與ER- α 66的結(jié)合可激活ER- α 66的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，從而刺激下游靶基因的表達(dá)，并最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖。ER-CI46被證明可介導(dǎo)由膜啟動(dòng)且受雌激素刺激的快速NO合成(參見(jiàn)Li 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 100:4807-4812，(2003)) 并且人們也發(fā)現(xiàn)缺失 AF-1 結(jié)構(gòu)域的 ER- α 46 會(huì)抑制 ER-α 66 的 AF-I 活性(參見(jiàn) Flouriot, G.，EMBO, 19，4688-4700， (2000))。由于ER- α 36缺失AF-I和AF-2轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，可將其作為顯性負(fù)面抑制劑來(lái)抑制ER-α和ER-β的AF-I和AF-2功能。另外，ER-a 36主要分布在細(xì)胞膜上，并且介導(dǎo)膜引發(fā)的促有絲分裂雌激素信號(hào)的傳導(dǎo)，所述雌激素信號(hào)傳導(dǎo)刺激細(xì)胞增殖。(參見(jiàn)wang等人’ Biochem. Biophys. Res. Commun. 336,1023-1027, (2005) ；wang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci.USA 103 :9063-9068, (2006)) 深入研究表明，雌激素信號(hào)是通過(guò)傳統(tǒng)的細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄激活通路與非傳統(tǒng)的膜啟動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)進(jìn)行介導(dǎo)。ER- α 66和ER- α 46似乎主要在細(xì)胞核內(nèi)起作用，而ER- α 36 似乎主要通過(guò)在細(xì)胞核外起作用。另?yè)?jù)顯示，ER-α 36缺少原始ER-α 66帶有的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的螺旋8-12，這完全改變了 ER-α 36配體結(jié)合的特異性。因此，ER-α 36可能與ER-α 66和ER-β結(jié)合不同的配體。由于與雌激素受體相關(guān)的疾病仍然影響著許多人，目前急需找到一種新型的，用于預(yù)防和/或治療這些相關(guān)疾病的化合物及其藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了可用于調(diào)控新型雌激素受體ER-α 36的功能的一類(lèi)苯并吡喃酮類(lèi)化合物及其鹽或前藥，以及含該類(lèi)化合物的藥物組合物，如式(I)所示
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中
3.如權(quán)利要求2所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，當(dāng)R3為氫時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(II)所示，4
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，當(dāng)R3為甲基時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(III)所示，
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，當(dāng)R3為羥基或取代羥基時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(IV)所示，
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，當(dāng)R7為氫時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(V)所示，
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，當(dāng)R7為甲基時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(VI)所示，
10.如權(quán)利要求1-9所述，本發(fā)明優(yōu)選的化合物可選自2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，5- 二氟苯基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟苯基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氟苯基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氟苯基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氯-4-氟苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氯苯基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氯-3-甲基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氯苯基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-氟-4-氯苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-甲基苯基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-異丙基苯基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(喹噁啉-6-基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)_4H_苯并吡喃-4-酮；2-(萘-2-基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁烷-6-基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2_(苯并[d][l，3] 二氧-5-基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基 _2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-乙氧基苯基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(噻唑-5-基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(吡啶-3-基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(吡啶-2-基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(哌嗪-2-基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(吡啶-4-基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(嘧啶-5-基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(嘧啶-2-基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-環(huán)丙基-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-環(huán)丁基-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯2-環(huán)戊基-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡 喃-4-酮；2-環(huán)己基-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡 喃-4-酮；2-(四氫呋喃-3-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(噻吩-2-基)-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噻吩-3-基)-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(呋喃-2-基)-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(呋喃-3-基)-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噻唑-4-基)-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噻唑-5-基)-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噁唑-4-基)-5，7-ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8_ ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(苯并[b]噻唑2-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(苯并呋喃-2-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-氟吡啶-4-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(6-氯吡啶-3-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(5-氯吡啶-2-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(6-氟吡啶-3-基)-5，7_ ニ羥基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-氯吡啶-4-基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4- [5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酸；4- [5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲腈；2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4- 二甲胺基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4- [5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酰胺；2-(4- 二氟甲氧基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4- [5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酸；4- [5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酰胺；2-(4-甲磺?；交?-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-乙?；交?-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-W-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；244-(1-羥基乙基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-甲基苯基)-5，7_ 二羥基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3，4_ 二氯苯基)-5，7_ 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H_苯并吡喃-4-酮；2- (4-氟苯基)-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氯苯基)-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2-(吡啶-3-基)-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3，4_ 二氟苯基)-5，7_ 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H_苯并吡喃-4-酮；2-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5，7-二羥基-6，8-二 (3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3,4- 二氟苯基)-3,5,7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3-氟-4-氯苯基)-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3-氟-4-氯苯基)-3-甲基-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-3,5,7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氟苯基)-5-羥基-3，7- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氟苯基)-7-羥基-3，5- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3,4- 二氟苯基)-3,5, 7-三甲氧基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-5-羥基-3，7- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-7-羥基-3，5- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-3,5, 7-三甲氧基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氟苯基)-3，5，7-三羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氨基苯基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4-[5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N, N- 二甲基苯磺酰胺；4-[5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；244-(三氟甲磺酰基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-W-(三氟亞甲磺?；?苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-甲硫基苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)_4H_苯并吡喃-4-酮；2-[4-三氟甲硫基苯基]-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.4-[5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸甲酯；.4-[5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸乙酯；.2-[4-(2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基_6，8_ 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基_6，8_ 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2<4-(1Η-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基 _6，8_ 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2- (3，5- 二氯苯基)-5，7- 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3,4,5-三羥基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基_6，8_ 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-甲基-4-羥基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-氯-4-羥基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-三氟甲基-4-羥基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-羥基-4-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-羥基-4-氟苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-氟-4-羥基苯基)-5，7_ 二羥基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2- -(嗎啉磺?；?苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-W-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-W-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.244-(4-芐基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；244-(2-羥基乙基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；244-(2-氨基乙基)苯基]-5，7-二羥基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氰基苯基)-3，5，7_三羥基-6，8-二 (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氯苯基)-3，5，7-三羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3,4- 二氯苯基)-3,5,7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3，5- 二氯苯基)-3,5,7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4-[3，5，7-三羥基-6，8-二 (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酸；4-[3，5，7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酸；4-[3，5，7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酰胺；4-[3，5，7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酰胺；4-[3，5，7_三羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；4-[3，5，7-三羥基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃 _2_基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；2-(4-氨基苯基)-3，5，7-三羥基-6,8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H_苯并吡喃-4-酮；2-(4-二甲胺基苯基)-3，5，7-三羥基-6，8-二 (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-(三氟甲磺酰基)苯基)-3，5，7_三甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-3，5，7-三羥基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-(1Η-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-3，5，7-三羥基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-甲氧基苯基]-3_ 二氟甲氧基-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-甲氧基苯基]-3_三氟甲氧基-5，7- 二羥基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
11.如權(quán)利要求1-10所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或者前體藥物的有效劑量組成的藥物組合物，其中含有一個(gè)或多個(gè)可藥用輔料。
12.如權(quán)利要求1-10所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或者前體藥物， 及其藥物組合物在制備預(yù)防或治療與ER-a 36有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述的與ER-α36有關(guān)的疾病選自癌癥。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述的癌癥選自乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌或子宮癌。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述的癌癥是乳腺癌，肝癌、淋巴瘤、前列腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和白血病。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述的癌癥是乳腺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤和子宮內(nèi)膜癌。
全文摘要
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中提供了一類(lèi)具有式(I)結(jié)構(gòu)的苯并吡喃酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，以及含該類(lèi)化合物的藥物組合物，它們可用于調(diào)控新型雌激素受體ER-α36的功能，預(yù)防和/或治療由ER-α36受體介導(dǎo)的相關(guān)疾病，如癌癥，等。
文檔編號(hào)A61K31/4433GK102558164SQ201110378158
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者丁紅霞, 孟坤, 李靖 申請(qǐng)人:北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司