專利名稱：復(fù)方楂金顆粒劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及可用于醫(yī)藥治療單純性脂肪肝、脂肪性肝炎疾病的復(fù)方楂金顆粒劑以其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，通過對原理氣化痰祛瘀方(由山楂、郁金、桃仁、澤瀉、海藻、象貝、香櫞組成)抗非酒精性脂肪性肝炎進(jìn)行臨床和實驗系列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)理氣化痰祛瘀方能明顯改善NASH患者的胰島素敏感性、影像學(xué)以及血清酶學(xué)指標(biāo)，并能明顯改善疲勞和肝區(qū)疼痛等臨床癥狀；動物實驗表明該方對NASH大鼠胰島素信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)具有廣泛調(diào)整作用，可顯著降低肝臟過氧化物酶體増殖物激活受體(PPAR-Y)和增強PPAR-α表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控其目的基因CPT-I等的轉(zhuǎn)錄，同時活化核因子Κβ (NF-Κβ)，阻斷細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，有效改善和逆轉(zhuǎn)NASH時的胰島素抵抗這ー核心病生理改變，明顯改善高脂誘導(dǎo)的NAFLD大鼠血脂代謝， 降低血清ALT、AST以及游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、瘦素(Leptin)水平，減少膽固醇(Cho)和甘油三酯(TG)在肝臟內(nèi)的沉積，最終減輕或逆轉(zhuǎn)NASH。而也有研究表明高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠NASH大鼠經(jīng)過理氣、化痰、祛瘀的中藥治療后大鼠FFA明顯下降，同時伴隨有肝脂肪變性程度改善。理氣化痰祛瘀方在臨床使用已有5年，盡管療效顯著，但由于目前采用水煎湯劑攜帯不便、久置易霉敗變質(zhì)且味苦，嚴(yán)重降低了患者的用藥依從性，也影響了療效的發(fā)揮。中藥顆粒劑是結(jié)合湯劑、酒劑、糖漿劑的特點而發(fā)展起來的一種中藥制劑，它是將中藥材的提取物與適宜輔料或與部分藥材細(xì)粉混勻，制成的干顆粒狀劑型，不僅在使用上保持了中醫(yī)辨證的特色和君臣佐使的配伍原則，并使中藥治療效果得到充分發(fā)揮，也保持了湯劑吸收快、顯效迅速的特點，又克服了湯劑服用前臨時煎煮，久置易霉敗變質(zhì)的特點， 還可掩蓋某些中藥的苦味。中藥顆粒劑是中藥飲片加工炮制エ藝及劑型改革研究的進(jìn)展， 是依據(jù)中醫(yī)藥理論臨床應(yīng)用需要，而對中藥材及中藥材飲片進(jìn)行特殊加工的一種便于攜帯和服用的療效顯著增高的新劑型。隨著制劑質(zhì)量要求的提高，各種新輔料、新設(shè)備、新技術(shù)的應(yīng)用，中藥顆粒劑有了很大的發(fā)展。日本自20世紀(jì)80年代以來漢方顆粒劑發(fā)展加快，日本國在濃縮顆粒的開發(fā)研究領(lǐng)域取得了矚目的成就，研究的復(fù)方中藥濃縮顆粒劑有200余種，單味中藥濃縮顆粒200余種，根據(jù)臨床隨證配方，產(chǎn)品并銷往歐洲等地。韓國的中藥濃縮顆粒劑使用于20世紀(jì)90年代初，到90年代中期，已發(fā)展到300多個品種。我國已有30 多個省市400多家知名中醫(yī)院使用中藥配方顆粒，然而用于非酒精性脂肪性肝炎治療的中藥顆粒劑研究與應(yīng)用目前仍不多?；诒痉搅己玫呐R床療效和系統(tǒng)翔實的實驗數(shù)據(jù)，如能借助制藥エ藝加以改迸，則可滿足開發(fā)兼顧療效與依從性的NASH治療中藥制劑的要求，為克服以上缺點，本發(fā)明著重對其進(jìn)行劑型改革，并進(jìn)一歩進(jìn)行抗脂肪性肝炎的實驗研究。。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種復(fù)方楂金顆粒劑，該顆粒劑具有顯著地降低血脂、抗炎改善肝臟病理、阻斷細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、抑制氧化應(yīng)激等作用；同時還具有攜帯方便、療效顯著等特點。本發(fā)明的另ー個目的提供復(fù)方楂金顆粒劑的制備方法，該方法具有エ藝過程合理、產(chǎn)品收率高的特點。本發(fā)明提供的一種復(fù)方楂金顆粒劑，它由下列重量份的原料藥制成山楂130 170份、郁金60 90份、澤瀉60 90份、海藻80 120份、象貝60 90份、水飛薊80 120份、桃仁40 60份。為提供進(jìn)ー步更好的治療效果，作為優(yōu)選，其中個原料藥的用量山楂150份、郁金75份、澤瀉75份、海藻100份、象貝75份、水飛薊100份、桃仁50份。本發(fā)明提供的復(fù)方楂金顆粒劑，其藥理功能主治為顯著地降低血脂、抗炎改善肝臟病理、阻斷細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、抑制氧化應(yīng)激等作用；同時還具有攜帯方便、療效顯著等，其顆粒劑的中藥性質(zhì)、主要有效成分及其含量、吸濕性和臨界相対濕度進(jìn)行最優(yōu)化設(shè)計，所建立的各項技術(shù)指標(biāo)穩(wěn)定性、可重復(fù)性強，其提高了藥物的療效，也為國內(nèi)治療非酒精性脂肪性肝炎提供有效的中藥顆粒劑。本發(fā)明還提供了ー種復(fù)方楂金顆粒劑的制備方法，它包括如下步驟(1)將山楂、郁金、澤瀉、海藻、象貝、水飛薊和桃仁按重量份稱取，然后加水進(jìn)行 30分鐘的浸泡；(2)選用微粉硅膠作為噴霧干燥的單ー輔料，乳糖為顆粒成型的輔料，另置備用；(3)將山楂、郁金、澤瀉、海藻、象貝、水飛薊和桃仁這些浸泡后的中藥材第一次加 4 10倍量水，煎煮20分鐘，第二次加4 10倍量水，煎煮30分鐘；(4)將上個步驟中得到的復(fù)方提取浸膏均濃縮到相對密度為1. 065，加入輔料微粉硅膠，在如下的條件下進(jìn)行噴霧干燥進(jìn)/出溫度為190/95°C、進(jìn)料速度為80mL/h，得到浸膏粉；(5)向浸膏粉加入乳糖和用作潤濕劑的80%乙醇，浸膏粉與乳糖的配比為8 1， 乙醇的用量為浸膏粉量的1倍，混勻、制粒、干燥、整粒。對于復(fù)方楂金顆粒劑的相對密度的進(jìn)ー步限定為，浸膏在20°C時的相對密度為 1. 065。
具體實施例方式實施例1一種復(fù)方楂金顆粒劑，它由下列重量份的原料藥制成山楂130g、郁金90g、澤瀉 60g、海藻120g、象貝60g、水飛薊120g、桃仁40g。復(fù)方楂金顆粒劑的制備方法，它包括如下具體步驟(1)將山楂、郁金、澤瀉、海藻、象貝、水飛薊和桃仁按上述重量份稱取，然后加水進(jìn)行30分鐘的浸泡；(2)選用微粉硅膠作為噴霧干燥的單ー輔料，乳糖為顆粒成型的輔料，另置備用；(3)將步驟(1)浸泡后的原料藥第一次加4 10倍量水，煎煮20分鐘，第二次加 4 10倍量水，煎煮30分鐘，兩次加水量優(yōu)選均為5倍量，具體均為3000ml，第一次加水量、 第二次加水量、第一次煎煮時間、第二次煎煮時間為考察因素，以綠原酸含量和浸膏相對密度為考察指標(biāo)對理氣化痰祛瘀方的有效成分進(jìn)行浸提，最終確定的最佳浸提條件為將中藥材浸泡30min，第一次煎煮時間為20min，第二次煎煮時間30min ；(4)將步驟(3)中得到的煎液，過濾得到的濾液提取浸膏均濃縮到相對密度(比重)為1. 065，加入輔料微粉硅膠，加入量為浸膏量的3%，在一定的干燥條件下進(jìn)行噴霧干燥得到浸膏粉。復(fù)方提取浸膏在20°C時的相對密度為1.065。輔料微粉硅膠加入量的確定可通過以下方式得到毎次量取200ml，選取輔料如微粉硅膠、可溶性淀粉、乳糖分別以
10%加入浸膏中，以含水率為指標(biāo)，同時考慮干燥過程中的粘壁情況，以確定輔料的最佳用量。結(jié)果觀察到加入上述輔料后含水率均降低，且以微粉硅膠降低最為顯著，當(dāng)微粉硅膠為3%吋，浸膏粉的粘壁量最少，且含水率較低，所以實驗確定以3%的微粉硅膠為噴霧干燥實驗的單ー輔料。確定單ー輔料后，將迸/出風(fēng)溫度、進(jìn)料速度和浸膏相對密度作為考察因素，以含水率、得粉率和綠原酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為考察指標(biāo)，最終確定的最佳干燥條件為進(jìn)/出溫度為190/95°C、進(jìn)料速度為80mL/h。(5)向浸膏粉加入乳糖和用作潤濕劑的80%乙醇，混勻、制粒、干燥、整粒。在輔料的選擇上應(yīng)選擇有助于顆粒成型、溶解及吸濕性小的輔料，在初歩確定為可溶性淀粉、 糊精、乳糖為輔料后，以各輔料與浸膏粉混勻后的吸濕性為考察指標(biāo)，最后確定乳糖為輔料。對制粒條件進(jìn)行篩選時，選擇乳糖用量、潤濕劑(乙醇)的濃度及其用量作考察因素， 以粗粒與細(xì)粉總和的百分率作為評價指標(biāo)，最終確定的最佳條件為浸膏粉與乳糖的配比為 8 1，用80%乙醇為潤濕劑制顆粒，醇的用量為浸膏粉量的1倍。顆粒的性能測定顆粒休止角的測定取三批顆粒樣品，采用固定漏斗法即將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上適宜高度處，使漏斗下ロ距坐標(biāo)紙的距離為H，小心地將樣品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗藥粉的圓錐體尖端接觸到漏斗ロ為止，此時由坐標(biāo)紙測出圓錐體底部的半徑R，計算出休止角(tg9 =H/R)。顆粒吸濕性將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25°C烘箱中恒溫 Mh，此時干燥器內(nèi)的相対濕度為75%。在已恒重的扁形稱量瓶底部加入浸膏粉，精密稱定后置于氯化鈉過飽和溶液的干燥器中，在25°C的恒溫箱中保存，24h后吸濕達(dá)到平衡，取出扁形稱量瓶，精密稱定。公式如下
γ ι ΠΚ /ν ^ 吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量ν , ΛΛ(ν吸濕百分率=-難前藥粉重量-Χ100%成型性測定取樣品20g，依次通過1號篩與4號篩，以合格顆粒重(合格顆粒為能通過1號篩但不能通過4號篩的顆粒)除以樣品重為成型率。溶化率測定在干燥至恒重的IOml離心管(最小刻度0. Iml)中加入精密稱定的樣品顆粒0. 5g，精密加入沸水10ml，攪拌振蕩5min，顆粒溶解后溶液微濁，3000r/min離心 15min，棄去上清液，在80°C將殘渣烘干至恒重，精密稱定，計算溶化率。公式如下溶化率(％),ニ？ X 100%臨界相対濕度測定在8個已恒重的扁型稱量瓶底部加入等量浸膏粉，分別置于 8種不同鹽的飽和溶液的干燥器中，于25°C保存Mh，測定吸濕率，以平均吸濕率為縱坐標(biāo)， 相対濕度為橫坐標(biāo)，沿所得曲線兩端點做切線，兩切線相交處即為臨界相対濕度。實施例2
5
一種復(fù)方楂金顆粒劑，它由下列重量份的原料藥制成山楂170g、郁金60g、澤瀉 90g、海藻80g、象貝90g、水飛薊80g、桃仁60g。制備方法與實施例1相同。實施例3一種復(fù)方楂金顆粒劑，它由下列重量份的原料藥制成山楂150g、郁金75g、澤瀉 75g、海藻100g、象貝75g、水飛薊100g、桃仁50g。制備方法與實施例1相同。試驗例動物分組62只SD大鼠經(jīng)適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機分為正常組12只，每天予以標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，造模組50只，每天予以高脂飼料喂養(yǎng)，均連續(xù)飼養(yǎng)10周；造模結(jié)束后將造模組隨機分為模型組、易善復(fù)組、復(fù)方楂金顆粒高、中、低劑量組，每組10只?？瞻捉M與模型組每天灌服等容量的生理鹽水，易善復(fù)組每天灌服69. 2mg/kg ·(!(相當(dāng)于成人劑量15倍)易善復(fù)混懸液、高、中、低劑量組每天分別灌服4. 032g/kg · d，2.016g/kg · d，1.008g/kg · d(相當(dāng)于成人劑量12倍、6倍和3倍)的復(fù)方楂金顆粒，均連續(xù)10周。實驗動物均自由飲水和進(jìn)食，分籠飼養(yǎng)，每籠5只，飼養(yǎng)于動物實驗中心。觀測指標(biāo)肝組織病理學(xué)、ALT、AST、血清和肝組織中的SOD、MDA、GSH-PX和FFA含里。實驗結(jié)果由于藥物灌入氣管導(dǎo)致大鼠死亡，各組情況如下各組大鼠肝組織脂肪變性程度及NAFLD活動度計分( 士 5·)
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方楂金顆粒劑，其特征在于它由下列重量份的原料藥制成山楂13(Γ170份、 郁金60 90份、澤瀉60 90份、海藻80 120份、象貝60 90份、水飛薊80 120份、桃仁40 60份。
2.如權(quán)利要求1所述的ー種復(fù)方楂金顆粒劑，其中個原料藥的用量山楂150份、郁金 75份、澤瀉75份、海藻100份、象貝75份、水飛薊100份、桃仁50份。
3.—種權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方楂金顆粒劑的制備方法，它包括如下步驟(1)將山楂、郁金、澤瀉、海藻、象貝、水飛薊和桃仁按重量份稱取，然后加水進(jìn)行30分鐘的浸泡；(2)選用微粉硅膠作為噴霧干燥的單ー輔料，乳糖為顆粒成型的輔料，另置備用；(3)將山楂、郁金、澤瀉、海藻、象貝、水飛薊和桃仁這些浸泡后的中藥材第一次加壙10 倍量水，煎煮20分鐘，第二次加4 10倍量水，煎煮30分鐘；(4)將上個步驟中得到的復(fù)方提取浸膏均濃縮到相對密度為1.065，加入輔料微粉硅膠，在如下的條件下進(jìn)行噴霧干燥迸/出溫度為190/95°C、進(jìn)料速度為80mL/h，得到浸膏粉；(5)向浸膏粉加入乳糖和用作潤濕劑的80%乙醇，浸膏粉與乳糖的配比為8:1，乙醇的用量為浸膏粉量的1倍，混勻、制粒、干燥、整粒。
4.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方楂金顆粒劑的制備方法，其特征在于所述復(fù)方提取浸膏在20°C時的相對密度為1. 065。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方楂金顆粒劑，由下列重量份的原料藥制成山楂130～170份、郁金60～90份、澤瀉60～90份、海藻80～120份、象貝60～90份、水飛薊80～120份、桃仁40～60份。還提供了一種復(fù)方楂金顆粒劑的制備方法，包括如下步驟將山楂、郁金、澤瀉、海藻、象貝、水飛薊和桃仁按重量份稱取，然后加水浸泡；選用微粉硅膠作為噴霧干燥的單一輔料，乳糖為顆粒成型的輔料，另置備用；將山楂、郁金、澤瀉、海藻、象貝、水飛薊和桃仁這些浸泡后的中藥材第一次加4～10倍量水，煎煮，第二次加4～10倍量水，煎煮；將得到的復(fù)方提取浸膏均濃縮到相對密度為1.065，加入輔料微粉硅膠，在進(jìn)行噴霧干燥，得到浸膏粉；向浸膏粉加入乳糖和乙醇混勻、制粒、干燥、整粒。
文檔編號A61P1/16GK102552802SQ20111037796
公開日2012年7月11日 申請日期2011年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月24日
發(fā)明者施軍平 申請人:施軍平