專利名稱：甾體生物堿化合物，其藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及具有抑制膽堿酯酶活性的留體生物堿類化合物，含有該類化合物的藥物組合物，該類化合物及其藥物組合物在制備抑制膽堿酯酶的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著世界人口平均壽命的逐年增加，老年性癡呆癥的發(fā)病率也隨著迅速上升，老年癡呆癥中有50% -70%為阿爾茨海默氏病(AD)，阿爾茨海默氏癥又稱早老年性癡呆癥， 患者的腦功能逐漸率退，出現(xiàn)記憶力、抽象思維能力和語(yǔ)言表達(dá)能力減退、行動(dòng)不便和其它功能性障礙，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，最終導(dǎo)致死亡。AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知和記憶力損傷為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，估計(jì)全球世界阿爾茨海默氏病發(fā)病人數(shù)高達(dá)1200多萬(wàn)。在發(fā)達(dá)國(guó)家此病是繼心血管病和腫瘤之后引起死亡的主要疾病。治療AD的藥物主要有膽堿能類藥物、神經(jīng)細(xì)胞代謝增強(qiáng)劑、抗氧化劑、鈣離子拮抗劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、雌激素、抗炎藥、抗β淀粉樣蛋白藥物等。目前臨床上治療該病最成功的方法就是通過(guò)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿的水平，改善 AD病人的癥狀。其中針對(duì)的通過(guò)抑制AChE對(duì)乙酰膽堿的降解作用而提高腦內(nèi)的乙酰膽堿的水平，是改善癥狀的有效途徑。臨床上有效的藥物如他克林(Cognex，tacrine), 安理申(Aricept, donepezil),艾斯能(Exelon, rivastigmine),力口蘭他敏(Reminyl, galantamine)和石杉?jí)A甲(HupA)均為乙酰膽堿酯酶抑制劑，它們能有效升高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，使人的認(rèn)知功能得以改善2。而作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的著名天然產(chǎn)物石杉?jí)A甲，其藥效得到了臨床的充分肯定，在此基礎(chǔ)上中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所合成一系列石杉?jí)A甲的衍生物，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新型的抗老年癡呆的治療藥物“希普林”，目前在歐洲進(jìn)入了三期臨床，預(yù)計(jì)2-3年以后可以得到批準(zhǔn)上市?？赡婊虿豢赡娴匾种埔阴Ｄ憠A酯酶(cholinesterase AChE)從而延緩乙酰膽堿分解的化合物稱為膽堿酯酶抑制劑，又稱抗乙酰膽堿酯酶藥或間接膽堿能激動(dòng)劑。膽堿酯酶抑制劑能抑制AChE，因而用途較廣泛1.抑制活性物質(zhì)對(duì)受體區(qū)ACh的濃度因AChE的失活而增加，對(duì)肌肉的刺激隨之增強(qiáng)。膽堿酯酶抑制劑用于治療重癥肌無(wú)力和青光眼，由于作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，在治療上優(yōu)于膽堿能激動(dòng)劑。2.膽堿能神經(jīng)傳遞的生物化學(xué)膽堿能神經(jīng)內(nèi)中樞神經(jīng)沖動(dòng)是通過(guò)動(dòng)作電位傳導(dǎo)的，Na+和K+是神經(jīng)傳遞所涉及的重要離子。一旦接受神經(jīng)沖動(dòng)，ACh便從膽堿神經(jīng)末梢的貯藏突觸囊泡中釋放出來(lái)。隨后人Ch與突觸后膜上的受體、運(yùn)動(dòng)終板或神經(jīng)肌接頭結(jié)合，從而改變接頭后膜的通透性，使興奮所必需的離子得以流動(dòng)，由此實(shí)現(xiàn)沖動(dòng)的傳遞。因此新型膽堿酯酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，對(duì)開發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物和天然殺蟲農(nóng)藥，具有重要的意義。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，在胚胎發(fā)育的一定時(shí)期內(nèi)，為效應(yīng)神經(jīng)元生存所必須。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如果培養(yǎng)液中不加NGF，神經(jīng)細(xì)胞即不能長(zhǎng)出軸突，也不能存活。NGF及其受體也廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由海馬和腦皮質(zhì)產(chǎn)生的NGF可通過(guò)膽堿能神經(jīng)逆行運(yùn)輸至前腦基底核，維持膽堿能神經(jīng)元的存活和功能。在胚胎發(fā)育早期，中樞NGF的含量決定膽堿能神經(jīng)的密度。在無(wú)膽堿能神經(jīng)支配的小腦區(qū)和下丘腦， NGF含量也較高，表明除膽堿能神經(jīng)外，NGF對(duì)其他類神經(jīng)元也有營(yíng)養(yǎng)作用?；谶@些認(rèn)識(shí)， 本發(fā)明試圖通過(guò)發(fā)現(xiàn)對(duì)膽堿酯酶抑制或激活作用的活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)對(duì)NGF具有活性的天然有機(jī)化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供新型的留體生物堿，該類生物堿具有抑制膽堿酯酶的活性。另一目的還在于提供以該類生物堿為活性成分組成的藥物組合物，它們的制備方法，及其它們?cè)谥苽湟种颇憠A酯酶的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是由下述的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的如下結(jié)構(gòu)式(I)所示的甾體生物堿化合物，
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)式(I)所示的留體生物堿化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的留體生物堿化合物，為下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物1和2，
3.抑制膽堿酯酶的組合物，其含有權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的留體生物堿化合物作為有效成分，至少還包含一種藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1或2所述的任一項(xiàng)留體生物堿化合物在制備抑制膽堿酯酶的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求3所述的抑制膽堿酯酶的組合物在制備抑制膽堿酯酶的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1或2所述的任一項(xiàng)留體生物堿化合物的制備方法，取毛葉板凳果 P. axillaris var. stylosa植物，晾干粉碎，用95%甲醇加熱回流提取3次，合并提取液后減壓回收，得甲醇浸膏；分5次向甲醇浸膏中加入3% HCl水溶液捏溶，酸水溶解部分加入 5% NaOH水溶液，調(diào)至pH 9后，靜置過(guò)夜，用氯仿萃取5次，回收溶劑，得生物堿部分Fr. A， 將生物堿部分Fr. A浸膏以硅膠拌樣，進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿-甲醇溶劑系統(tǒng)，1 0至0 1 梯度洗脫，經(jīng)過(guò)TLC檢測(cè)，合并相同部分，得到四個(gè)餾分Fr. A1-A4 ；餾分Fr. Al利用硅膠柱色譜，氯仿-甲醇溶劑系統(tǒng)、氯仿-丙酮溶劑系統(tǒng)、石油醚-丙酮溶劑系統(tǒng)，氧化鋁柱色譜， 以石油醚-丙酮-二乙胺系統(tǒng)反復(fù)梯度洗脫，之后經(jīng)葡聚糖凝膠LH-20柱色譜純化，得到化合物1 ；餾分Fr. A2經(jīng)硅膠柱色譜，石油醚-丙酮-二乙胺系統(tǒng)、石油醚-丙酮系統(tǒng)和葡聚糖凝膠LH-20柱色譜反復(fù)層析，得化合物2。
全文摘要
具有抑制膽堿酯酶活性的式(I)的甾體生物堿類化合物，含有該類化合物的藥物組合物，該類化合物及其藥物組合物在制備抑制膽堿酯酶的藥物中的應(yīng)用，
文檔編號(hào)A61P21/04GK102351934SQ20111023556
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者吳桂生, 周琳, 孫赟, 羅懷容, 胡映開, 邱明華 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所