17-a-羥基甾體化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及17-a-羥基留體化合物的合成方法，該方法可高效合成一些常規(guī)方 法難合成的17-a_羥基留體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 留體化合物（steroids)是廣泛存在于人體、動(dòng)植物體內(nèi)以及微生物等體內(nèi)的內(nèi) 源性激素物質(zhì)，參與并控制人體、動(dòng)植物體和昆蟲的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程。留體化合物被廣泛的用 于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心臟病、阿氏海默癥、紅斑狼瘡、血管新生、腫瘤等疾病，在控制人口 過(guò)度增長(zhǎng)中用作避孕藥。
[0003]當(dāng)留體激素進(jìn)入特定的細(xì)胞后（這些細(xì)胞被稱為靶細(xì)胞），細(xì)胞內(nèi)的特定受體蛋 白與之結(jié)合生成激素一受體復(fù)合物，以此調(diào)控基因表達(dá)和蛋白的生物合成。留體激素的構(gòu) 型顯著影響與受體蛋白的結(jié)合，因此，留體激素的生理活性與構(gòu)型密切相關(guān)。
[0004] 對(duì)于甾體雄激素和雌激素，它們一般都具有17位的羥基或羰基。在大多數(shù)甾體 藥物中，都使用的是易于制備的17-0-羥基留體化合物。研宄表明，17-a-羥基留體化 合物具有不同的生物活性和活性強(qiáng)度。然而，常規(guī)方法由于18為甲基的影響，很難獲得 17-a-羥基留體化合物。因此，發(fā)展高效的17-a-羥基留體化合物的合成具有重要意義。
[0005] 從原料的角度出發(fā)，使用17-0-羥基留體化合物為中間體進(jìn)行羥基翻轉(zhuǎn)是最為 合理的路線。目前，報(bào)道的方法基本上都基于活化羥基后使用親核試劑進(jìn)攻，親核試劑一般 使用羧酸，翻轉(zhuǎn)后得到羧酸酯，去保護(hù)后可以得到裸露的羥基，再進(jìn)行衍生化。
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種17-a-羥基留體化合物的合成方法，其特征是以氟代烷基磺酰氟作為活化試 劑，與17-0 -羥基留體化合物反應(yīng)形成磺酸酯，在親核試劑和堿的作用下，羥基翻轉(zhuǎn)獲得 a羥基，一步獲得17-a-羥基留體化合物；具體步驟： 在有機(jī)溶劑中，17-0-羥基留體化合物，堿A和氟代烷基磺酰氟在-10°C?25°C溫度下 反應(yīng)0. 1?5小時(shí)，分離獲得氟代烷基磺酸酯；在有機(jī)溶劑中，氟代烷基磺酸酯、堿B和酸A 在0°C?80°C攪拌0. 1?5小時(shí)，得到17-a-羥基甾體化合物； 所述的17-0-羥基留體化合物、堿A和氟代烷基磺酰氟的摩爾比為1 :1-20 :1-3 ; 所述的氟代烷基磺酸酯、堿B和酸A的摩爾比為1 :1-10 :1-10 ; 所述的17-a-羥基留體化合物的D環(huán)具有如下的結(jié)構(gòu)式：
所述的R=氫，甲?；?，乙酰基，苯甲?；?，三氟乙?；? 所述的17-0-羥基留體化合物的D環(huán)具有如下的結(jié)構(gòu)式：
所述的喊A為1，8-二氣雜二環(huán)十一碳-7_稀、1，5-二氣雜二環(huán)[4. 3. 0]壬-5-稀、二 乙胺或4-二甲氨基吡啶； 所述的喊B是1，8-二氣雜二環(huán)十一碳_7_稀或1，5-二氣雜二環(huán)[4. 3. 0]壬_5_?。? 所述的酸A為甲酸、乙酸、苯甲酸或三氟乙酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種17-a-羥基留體化合物的合成方法，其特征是以氟代烷基 磺酰氟作為活化試劑，與17-0-羥基留體化合物反應(yīng)形成磺酸酯，在親核試劑和堿的作用 下，羥基翻轉(zhuǎn)獲得a羥基，一步獲得17-a-羥基留體化合物： 所述的17-a-羥基留體化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式：
所述的17-f3 -羥基留體化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式：
所述的R1 =氫、甲?；?、乙酰基、苯甲?；蛉阴；?； 所述的R2=甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、甲?；⒁阴；?、苯甲酰 基、三氟乙?；⑷一杌?、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧甲基； 所述的R3=氫、甲基或-CH20R4; 所述的R4=甲基、芐基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔 丁基二苯基硅基或甲氧甲基； 在有機(jī)溶劑中，17-0-羥基留體化合物、堿A和氟代烷基磺酰氟在-10°C?25°C溫度下 反應(yīng)0. 1?5小時(shí)，分離獲得氟代烷基磺酸酯；在有機(jī)溶劑中，堿B和酸A在0°C?80°C攪 拌反應(yīng)0. 1?5小時(shí)，得到17-a-羥基留體化合物； 所述的17-0-羥基留體化合物、堿A和氟代烷基磺酰氟的摩爾比為1 :1-20 :1-3 ; 所述的氟代烷基磺酸酯、堿B和酸A的摩爾比為1 :1-10 :1-10 所述的堿A、堿B和酸A的定義同權(quán)利要求1所述。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的17-a-羥基留體化合物的合成方法，其特征是所述的氟代 烷基磺酰氟為C4F9S02F、C6F13S02F、C8F17S02F或HC2F40C2H4S02F。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的17-a-羥基甾體化合物的合成方法，其特征是所述的有機(jī) 溶劑是苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的17-a-羥基留體化合物的合成方法，其特征是所述的 17-0 -羥基甾體化合物或氟代烷基磺酸酯與有機(jī)溶劑的比例為1克：lmL?50mL。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的17-a-羥基甾體化合物的合成方法，其特征是所述的反應(yīng) 產(chǎn)物經(jīng)過(guò)萃取、水洗或柱層析的分離純化。
【專利摘要】其中R＝氫,甲酰基，乙?；?，苯甲酰基,-三氟乙?；?。
【IPC分類】C07J1-00, C07J75-00
【公開號(hào)】CN104558081
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510039238
【發(fā)明人】丁凱, 郭朋朋
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年1月26日