專利名稱：新的甾體化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的甾體化合物及其應(yīng)用，尤其是涉及[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物是非常有用的一類甾體活性化合物，代表藥物有地夫可特。地夫可特是第三代糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥，是潑尼松龍的噁唑啉衍生物，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腎病綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、眼色素層炎、結(jié)節(jié)病的治療及器官移植。文獻(xiàn)Drugs Res.30(II)，Nr，9(1980)提到地夫可特抗炎活性明顯強(qiáng)于潑尼松龍，文獻(xiàn)Drugs50(2)317-313，1995提到，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中地夫可特與氫化潑尼松或六甲強(qiáng)龍一樣有效，在兒童的慢性關(guān)節(jié)炎治療中此藥與潑尼松相當(dāng)。
[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物最早由意大利Gruppo Lepetit公司開發(fā)得到。早在20世紀(jì)60年代，意大利Gruppo Lepetit公司就在[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物上做了大量的合成工作以及藥理研究，并且申報(bào)了很多專利，主要有GB1077392，GB1077393相關(guān)同族專利幾十個(gè)。主要合成路線如下

該路線以A環(huán)飽和的3-羥-11，20-二酮-16，17-環(huán)氧孕甾為起始物，采用疊氮法合成17-疊氮-16-羥化合物，經(jīng)氧化鉑催化氫化得到16，17-噁唑環(huán)化合物，然后將11-酮還原為11-羥，最后進(jìn)行A環(huán)的改造。隨著甾體合成技術(shù)的進(jìn)步，該工藝路線顯得有所不足首先疊氮法易爆炸，危險(xiǎn)性高，產(chǎn)物復(fù)雜，收率低；其次氧化鉑催化劑成本昂貴；最后溴素法制備1，4-二烯毒性大，收率低；總之該路線工藝繁瑣，收率低，工業(yè)污染嚴(yán)重，可操作性較差。
此外，20世紀(jì)80年代，美國(guó)專利US4431732提到以11β，21-二羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-4-烯[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-醋酸酯為原料，經(jīng)過(guò)A環(huán)1，2位生物脫氫，得到地夫可特。20世紀(jì)90年代，世界專利WO97/21722提到以11β，21-二羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4-二烯[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮為原料，經(jīng)過(guò)在堿性條件下，21位醋酸酐酯化得到地夫可特。這兩個(gè)專利雖然是新的合成路線，但也只是在最后地夫可特最后一步路線做了一些調(diào)整。


發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)歷史上[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物及其制備方法問(wèn)題，我們利用我公司的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)了一條全新的合成噁唑啉甾體化合物工藝路線，選擇合適的16，17-環(huán)氧孕甾為起始物，經(jīng)過(guò)16，17-環(huán)氧開環(huán)，再環(huán)化成16，17-噁唑化合物，順利解決了疊氮法易爆炸，危險(xiǎn)性高，產(chǎn)物復(fù)雜，收率低；以及氧化鉑催化劑成本昂貴等等關(guān)鍵問(wèn)題。我們工藝的特點(diǎn)是噁唑啉甾體化合物的合成則采用了較新穎的20位酮基保護(hù)法，上完20位酮基保護(hù)基團(tuán)后，再通氨氣開環(huán)生成17-氨-16-羥前體，然后在有機(jī)酸中環(huán)化得到。保護(hù)基團(tuán)的適宜選用，保證了可以適應(yīng)于堿性環(huán)境順利促進(jìn)氨開環(huán)，而在噁唑啉成環(huán)后又可在酸性條件下順利去除。在這個(gè)工藝優(yōu)勢(shì)改造下，合成一些重要的[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物比如地夫可特也變得十分簡(jiǎn)單，根據(jù)我公司現(xiàn)狀，經(jīng)反復(fù)探討我們采用公司現(xiàn)有的中間體1，4，9-三烯-16，17-環(huán)氧-3，20-二酮孕甾為起始原料來(lái)合成地夫可特，此原料A環(huán)己具備△1，4結(jié)構(gòu)，無(wú)需再次改造，綜合全部工藝，線路簡(jiǎn)潔，原料易得，沒有昂貴的原材物料，安全性能及可操作性較高，收率及成本明顯優(yōu)于歷史上的地夫可特合成方法。
本發(fā)明提供了新化合物(II)和化合物(III)，這兩類縮20酮保護(hù)的甾體，是合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物的重要中間體。

其中9，11位…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當(dāng)…代表不存在時(shí))、H(當(dāng)…代表單鍵時(shí))，Y代表20位酮基保護(hù)基，是由20位酮基保護(hù)劑和相應(yīng)催化劑與甾族化合物20位酮基縮合反應(yīng)形成的保護(hù)基，20位酮基保護(hù)劑和相應(yīng)催化劑包括常規(guī)的酮基保護(hù)方法，比如有二甲基縮酮保護(hù)，鹽酸或?qū)谆交撬岽呋?；二醇類縮酮保護(hù)，鹽酸或?qū)谆交撬岽呋籒，N-二甲基腙類縮合保護(hù)，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護(hù)，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護(hù)，高氯酸或?qū)谆交撬岽呋浑款惪s合保護(hù)，鹽酸催化。
而環(huán)A和B代表如下殘基

或


W代表O或下式氧代基的保護(hù)基

或
n為2或3；R2代表烷基或?；?br> 當(dāng)環(huán)A和B代表殘基(1)，W代表O時(shí)，新化合物(II)和化合物(III)在合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物尤其重要。
本發(fā)明還提供了化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應(yīng)用。

其中…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當(dāng)…代表不存在時(shí))、H(當(dāng)…代表單鍵時(shí))，R＝六個(gè)碳以內(nèi)的烴基，而環(huán)A和B代表如下殘基


或
W代表O或下式氧代基的保護(hù)基

或
n為2或3；R2代表烷基或?；?。
當(dāng)環(huán)A和B代表殘基(1)，W代表O時(shí)，化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應(yīng)用尤為重要。
本發(fā)明提供的新化合物(II)，其制備方法由化合物(I)通過(guò)縮合開環(huán)反應(yīng)制備，過(guò)程如下 將反應(yīng)物化合物(I)加入有機(jī)溶劑中，加入20位酮基保護(hù)劑和相應(yīng)催化劑，反應(yīng)結(jié)束后，改通入氨氣，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理，得到化合物(II)。
縮合開環(huán)反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選二甲基甲酰胺，丙酮，乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。20位酮基保護(hù)劑和相應(yīng)催化劑包括常規(guī)的酮基保護(hù)方法，例如二甲基縮酮保護(hù)，鹽酸或?qū)谆交撬岽呋欢碱惪s酮保護(hù)，鹽酸或?qū)谆交撬岽呋?；N，N-二甲基腙類縮合保護(hù)，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護(hù)，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護(hù)，高氯酸或?qū)谆交撬岽呋?；肟類縮合保護(hù)，鹽酸催化。優(yōu)選二醇類縮酮保護(hù)，鹽酸或?qū)谆交撬岽呋籒，N-二甲基腙類縮合保護(hù)，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護(hù)，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護(hù)，高氯酸或?qū)谆交撬岽呋?；肟類縮合保護(hù)，鹽酸催化。更優(yōu)選氨基脲縮合保護(hù)，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護(hù)，高氯酸或?qū)谆交撬岽呋浑款惪s合保護(hù)，鹽酸催化。開始反應(yīng)的溫度為0～60℃，優(yōu)選10～30℃。通入氨氣后反應(yīng)溫度為0～40℃，優(yōu)選10～30℃。后處理可以稀釋于水中，優(yōu)選稀釋于飽和無(wú)機(jī)鹽水中，無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選氯化鈉和氯化銨。后處理還可以先稀釋于水中，然后使用有機(jī)溶媒提取，將有機(jī)溶媒相濃縮處理，得到結(jié)晶；有機(jī)溶媒優(yōu)選氯仿和二氯甲烷?？s合反應(yīng)中通氨氣前應(yīng)一直通氮?dú)狻?br> 本發(fā)明提供的新化合物(III)，其制備方法由化合物(II)通過(guò)環(huán)化反應(yīng)制備，過(guò)程如下將反應(yīng)物化合物(II)加入有機(jī)酸中，加入相應(yīng)的有機(jī)酸酐，反應(yīng)結(jié)束后，稀釋，調(diào)節(jié)PH到中性，得到化合物(III)。
成環(huán)反應(yīng)的有機(jī)酸以及相應(yīng)的有機(jī)酸酐可以是六個(gè)碳以內(nèi)的有機(jī)酸及相應(yīng)的有機(jī)酸酐，優(yōu)選乙酸和乙酸酐，丙酸和丙酸酐。反應(yīng)溫度為0～40℃，優(yōu)選10～30℃。反應(yīng)稀釋處理可以稀釋于水中，優(yōu)選稀釋于飽和無(wú)機(jī)鹽水中，無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選氯化鈉和氯化銨。稀釋后使用無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)PH到中性，無(wú)機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發(fā)明提供的化合物(V)的制備方法，其特征在于由化合物(III)通過(guò)20酮脫保護(hù)反應(yīng)制備，過(guò)程如下 將反應(yīng)物化合物(III)加入有機(jī)溶劑中，通氮?dú)猓渭铀?，反?yīng)結(jié)束后，稀釋，得到化合物(V) 20酮脫保護(hù)反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如乙醚，四氫呋喃等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮，乙醚，四氫呋喃；更優(yōu)選丙酮，四氫呋喃。酸包括有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選醋酸，對(duì)甲基苯磺酸，鹽酸，硫酸，磷酸；更優(yōu)選醋酸，鹽酸。反應(yīng)的溫度為0～80℃，優(yōu)選20～40℃。
以上化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應(yīng)用路線示意如下
本發(fā)明還提供的化合物(I)到化合物(V)的制備方法，對(duì)于合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物十分有用，最重要當(dāng)數(shù)地夫可特的制備方法，我們選用化合物(I)中的1，4，9-三烯-16，17-環(huán)氧-3，20-二酮孕甾為起始原料，路線如下
本發(fā)明提供的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應(yīng)用，新化合物(II)和化合物(III)，以及地夫可特的制備方法，具有如下優(yōu)點(diǎn) (1)工藝簡(jiǎn)捷，提供了新化合物(II)和化合物(III)這兩類重要的中間體。
(2)可行性高、操作性強(qiáng)，各步中間體均可通過(guò)一般化學(xué)法提純獲得。
(3)沒有危險(xiǎn)性過(guò)高的操作。
(4)未使用過(guò)于昂貴的試劑，工業(yè)化系數(shù)增大。

具體實(shí)施例方式 下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例一 縮合、開環(huán)反應(yīng) 在反應(yīng)瓶中加入32.4g的1，4，9-三烯-16，17-環(huán)氧-3，20-二酮孕甾(ZL200210014479.5)，205ml的四氫呋喃，通入氮?dú)庵脫Q空氣后，加入氨基脲20.8gH2NNHCONH2，0.205g對(duì)甲苯磺酸，控溫20-25℃反應(yīng)2小時(shí)取樣進(jìn)行薄層分析至無(wú)原料，改通入氨氣，溫度在20～25℃，3小時(shí)后停止導(dǎo)氣，再反應(yīng)1小時(shí)，薄層分析至無(wú)原料，用大氣流氮?dú)馀疟M氨氣，將反應(yīng)液稀釋于1200ml的飽和氯化鈉水中，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到34g化合物16α-羥基-17α-氨基-1，4，9-三烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲。
成環(huán)反應(yīng) 反用瓶中加入30g的16α-羥基-17α-氨基-1，4，9-三烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲，醋酸酐150ml，乙酸150ml，控溫10～15℃反應(yīng)2小時(shí)，板層監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，用1800ml倍飽和氯化鈉水稀釋反應(yīng)液，10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為中性，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到29g的2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲。
20酮脫保護(hù)反應(yīng) 反應(yīng)瓶中加入27.1g化合物2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲，四氫呋喃135.5ml，通入氮?dú)馀懦鲅鯕猓?0-25℃下滴加67.75ml濃鹽酸，反應(yīng)12小時(shí)，取樣進(jìn)行板層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)，將反應(yīng)液稀釋于1500ml的飽和氯化鈉水中，析出物料，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，干燥得20.3g化合物2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
以上三步工藝路線示意圖如下
實(shí)施例二 縮合、開環(huán)反應(yīng) 在反應(yīng)瓶中加入30g的16，17-環(huán)氧-11-羥基-1，4-二烯孕甾-3，20-二酮(ZL200210014479.5)，180ml的二甲基甲酰胺，通入氮?dú)庵脫Q空氣后，加入氨基脲18gH2NNHCONH2，0.18g對(duì)甲苯磺酸，控溫25～30℃反應(yīng)2小時(shí)，取樣進(jìn)行薄層分析至無(wú)原料，改通入氨氣，溫度在10～15℃，5小時(shí)后停止導(dǎo)氣，再反應(yīng)1.5小時(shí)，薄層分析至無(wú)原料，用大氣流氮?dú)馀疟M氨氣，將反應(yīng)液稀釋于800ml的飽和氯化鈉水中，用150ml氯仿提取三次，合并有機(jī)相，水洗至中性，減壓濃縮，到小體積時(shí)用乙酯置換2～3次，析出物料，0～5℃冷置1小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到31.2g化合物11，16α-雙羥基-17α-氨基-1，4-二烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲。
成環(huán)反應(yīng) 反用瓶中加入30g的11，16α-雙羥基-17α-氨基-1，4-二烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲，丙酸酐150ml，丙酸150ml，控溫10～15℃反應(yīng)2小時(shí)，板層監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，用1500ml倍飽和氯化鈉水稀釋反應(yīng)液，10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為中性，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到29.1g的11-羥基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲。
20酮脫保護(hù)反應(yīng) 反應(yīng)瓶中加入25g化合物11-羥基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲，丙酮125ml，通入氮?dú)馀懦鲅鯕猓?0-35℃下滴加30ml40％硫酸，反應(yīng)10小時(shí)，取樣進(jìn)行板層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)，將反應(yīng)液稀釋于1500ml的飽和氯化鈉水中，析出物料，攪拌1小時(shí)，靜置l小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，干燥得21.2g化合物11-羥基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
以上三步工藝路線示意圖如下
實(shí)施例三 合成地夫可特 以實(shí)施例一中得到2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮為原料。
1)烯鍵加成反應(yīng) 將18.3g 2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，四氫呋喃183ml加入反應(yīng)瓶中，溶清后降溫至0±5℃，快速滴加4.8％的高氯酸水溶液110ml，之后加入22g N-溴代琥珀酰亞胺，反應(yīng)30分鐘，取樣進(jìn)行板層分析確定終點(diǎn)，加入30ml飽和亞硫酸鈉水溶液反應(yīng)褪色，于10±2℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液倒入1200ml飽和氯化鈉冰水中稀釋，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得到22g的化合物11-羥基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。乙酯中重結(jié)晶得到14.6g11-羥基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
2)脫溴還原反應(yīng) 反應(yīng)瓶中加入13.9g的11-羥基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，DMF111ml，充氮排氧，加熱控溫80～90℃，快速滴入還原劑氫化三丁基錫(21ml)，反應(yīng)1小時(shí)后取樣進(jìn)行板層分析確認(rèn)終點(diǎn)，降溫至30℃，倒入700ml飽和氯化鈉中稀釋，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得到11.2g的11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
3)碘化反應(yīng) 反應(yīng)瓶中加入甲醇161ml，氧化鈣6.4g，另外一容量瓶中以86ml甲醇溶液無(wú)水氯化鈣8.6g，溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反應(yīng)瓶中加入10.73g的11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，充氮?dú)猓販赜?±5℃，滴加碘溶液，約4小時(shí)滴完，再反應(yīng)1小時(shí)后取樣進(jìn)行板層分析，原料消失，將反應(yīng)液倒入600ml的2％氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得到化合物11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-雙碘，本品不穩(wěn)定，無(wú)需干燥，放置時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，待用。
4)置換反應(yīng) 反應(yīng)瓶中加入DMF11ml，醋酸1ml，醋酸鉀0.8g，加入濕料化合物11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-雙碘，室攪拌1小時(shí)后升溫至35℃再攪拌1小時(shí)，之后再升至60±2℃攪拌2小時(shí)，取樣進(jìn)行板層分析確認(rèn)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后降至室溫，倒入500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有機(jī)相，水洗至中性后，濃縮，小體積時(shí)沖入乙酯，析出固體，0±2℃靜置2小時(shí)，過(guò)濾，少量乙酯洗滌物料，干燥，得9.1g的化合物11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-醋酸酯即地夫可特粗品。甲醇中重結(jié)晶，得到5.56g地夫可特精品。熔點(diǎn)253-256℃

權(quán)利要求
1.一種化合物(II)和化合物(III)，其結(jié)構(gòu)如下
其中9，11位…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當(dāng)…代表不存在時(shí))、H(當(dāng)…代表單鍵時(shí))，R＝六個(gè)碳以內(nèi)的烴基，Y代表20位酮基保護(hù)基，是由20位酮基保護(hù)劑和相應(yīng)催化劑與甾族化合物20位酮基縮合反應(yīng)形成的保護(hù)基，20位酮基保護(hù)劑和相應(yīng)催化劑包括二甲基縮酮保護(hù)，鹽酸或?qū)谆交撬岽呋?；二醇類縮酮保護(hù)，鹽酸或?qū)谆交撬岽呋?；N，N-二甲基腙類縮合保護(hù)，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護(hù)，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護(hù)，高氯酸或?qū)谆交撬岽呋?；肟類縮合保護(hù)，鹽酸催化。
而環(huán)A和B代表如下殘基
W代表O或下式氧代基的保護(hù)基
n為2或3；R2代表烷基或?；?。
2.化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應(yīng)用。
其中9，11位…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當(dāng)…代表不存在時(shí))、H(當(dāng)…代表單鍵時(shí))，R＝六個(gè)碳以內(nèi)的烴基，而環(huán)A和B代表如下殘基
W代表O或下式氧代基的保護(hù)基
n為2或3；R2代表烷基或酰基。
3.如權(quán)利要求2所述，其特征在于化合物(I)和化合物(V)的環(huán)A和B代表殘基(1)，W代表O。
4.化合物(II)的制備方法，其特征在于由化合物(I)通過(guò)縮合開環(huán)反應(yīng)制備，
所述方法包括縮合開環(huán)反應(yīng)
將反應(yīng)物化合物(1)加入有機(jī)溶劑中，加入20位酮基保護(hù)劑和相應(yīng)催化劑，反應(yīng)結(jié)束后，改通入氨氣，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理，得到化合物(II)。
5.如權(quán)力要求4所述，其特征在于縮合開環(huán)反應(yīng)的有機(jī)溶劑優(yōu)選氨基脲縮合保護(hù)，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護(hù)，高氯酸或?qū)谆交撬岽呋浑款惪s合保護(hù)，鹽酸催化。開始反應(yīng)的溫度優(yōu)選10～30℃，通入氨氣后反應(yīng)溫度優(yōu)選10～30℃。后處理優(yōu)選稀釋于飽和無(wú)機(jī)鹽水中，無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選氯化鈉和氯化銨；縮合反應(yīng)中通氨氣前應(yīng)一直通氮?dú)狻?br> 6.化合物(III)的制備方法，其特征在于由化合物(II)通過(guò)環(huán)化反應(yīng)制備，所述方法包括成環(huán)反應(yīng)
將反應(yīng)物化合物(II)加入有機(jī)酸中，加入相應(yīng)的有機(jī)酸酐，反應(yīng)結(jié)束后，稀釋，調(diào)節(jié)PH到中性，過(guò)濾，得到化合物(III)。
7.如權(quán)力要求6所述，其特征在于成環(huán)反應(yīng)的有機(jī)酸以及相應(yīng)的有機(jī)酸酐優(yōu)選乙酸和乙酸酐，丙酸和丙酸酐。反應(yīng)溫度優(yōu)選為10～30℃；反應(yīng)稀釋處理優(yōu)選稀釋于飽和無(wú)機(jī)鹽水中，無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選氯化鈉和氯化銨；無(wú)機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
8.化合物(V)的制備方法，其特征在于由化合物(III)通過(guò)20酮脫保護(hù)反應(yīng)制備，所述方法包括20酮脫保護(hù)反應(yīng)
將反應(yīng)物化合物(III)加入有機(jī)溶劑中，通氮?dú)猓渭铀?，反?yīng)結(jié)束后，稀釋，得到化合物(IV)。
9.如權(quán)力要求8所述，其特征在于20酮脫保護(hù)反應(yīng)的有機(jī)溶劑優(yōu)選優(yōu)選丙酮，四氫呋喃。酸優(yōu)選醋酸、鹽酸；反應(yīng)的溫度優(yōu)選20～40℃。
10.一種地夫可特的制備方法，其特征在于選用化合物(I)中的1，4，9-三烯-16，17-環(huán)氧-3，20-二酮孕甾為起始原料，路線如下
全文摘要
本發(fā)明涉及新的甾體化合物及其應(yīng)用，尤其是涉及[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物及其制備方法。本發(fā)明提供了新化合物(II)和化合物(III)，這兩類縮20酮保護(hù)的甾體，是合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物的重要中間體，本發(fā)明還提供了化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的工藝過(guò)程可行性高、操作性強(qiáng)，各步中間體均可通過(guò)一般化學(xué)法提純獲得，沒有危險(xiǎn)性過(guò)高的操作，未使用過(guò)于昂貴的試劑，工業(yè)化系數(shù)較大。
文檔編號(hào)C07J7/00GK101177443SQ20061012927
公開日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2006年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者媛 李, 盧彥昌, 李金祿, 孫朝暉 申請(qǐng)人:天津藥業(yè)研究院有限公司