專利名稱：硫酸氫鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鹽，更具體地，涉及6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(以下稱為“化合物1”)的新鹽，它是用于治療和/或預(yù)防哺乳動物中的增殖性疾病狀態(tài)例如癌癥的MEK抑制劑。更具體地， 本發(fā)明涉及化合物1的硫酸氫鹽和用于制備所述鹽的方法。還提供了包含化合物1的硫酸氫鹽的藥物組合物，和所述鹽在制備用于治療和/或預(yù)防人或動物體內(nèi)的增殖性疾病狀態(tài)例如癌癥的藥物中的應(yīng)用，和通過給藥治療有效量的化合物1的硫酸氫鹽來治療哺乳動物中的增殖性疾病狀態(tài)例如癌癥的方法。
背景技術(shù)：
通過生長因子受體和蛋白激酶的細(xì)胞信號傳導(dǎo)(cell signaling)是細(xì)胞生長、增殖和分化的重要的調(diào)節(jié)劑。在正常的細(xì)胞生長中，生長因子通過受體活化(即，PDGF或EGF 及其他)激活MAP激酶途徑。涉及正常和無控細(xì)胞生長的一個(gè)最重要和最為公知的MAP激酶途徑是Ras/Raf激酶途徑?；钚訥TP結(jié)合的Ras導(dǎo)致Raf激酶的活化和間接磷酸化。然后，Raf在兩個(gè)絲氨酸殘基上(MEK1的S218和S222，MEK2的S222和S226)磷酸化MEKl和 2 (Ahn 等，Methods in Enzymology, 2001, 332 :417-431)。然后，活化的 MEK 使其僅有的已知底物MAP激酶ERKl和2磷酸化。通過MEK的ERK磷酸化對于ERKl發(fā)生在Y204和T202上， 對于 ERK2 發(fā)生在 Y185 和 T183 上(Ahn 等，Methods in Enzymology，2001，332 :417-431)。 磷酸化的ERK 二聚并隨后移位至其聚集的核(KhoWilatchev等，Cell 1998,93 :605-615)。 在核中，ERK參與若干重要的細(xì)胞功能，包括但不限于核轉(zhuǎn)運(yùn)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、核小體組裝和移位、和mRNA加工和翻譯(Ahn等，Molecular Cell,2000,6 :1343-1354) 總之，用生長因子處理細(xì)胞導(dǎo)致ERKl和2的活化，這導(dǎo)致增殖并且在某些情況下導(dǎo)致分化(Lewis 等，Adv. Cancer Res. 1998，74 :49-139)。在增殖性疾病中，ERK激酶途徑中涉及的生長因子受體、下游信號傳導(dǎo)蛋白、或蛋白激酶的基因突變和/或過表達(dá)導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖，并最終形成腫瘤。例如，某些癌癥包含導(dǎo)致由于生長因子的連續(xù)生成而使得此途徑連續(xù)活化的突變。其它突變可以導(dǎo)致活化的GTP結(jié)合的Ras復(fù)合物的失活中的缺陷，再次導(dǎo)致MAP激酶途徑的活化。Ras的變異的、致癌形態(tài)見于50%的結(jié)腸癌和> 90%的胰腺癌以及許多其它類型的癌癥中(Kohl 等，Science，1993，260 :1834-1837)。近來，已在多于60 %的惡性黑素瘤中識別bRaf突變 (Davies，H.，等，Nature 2002，417 :949-954)。這些bRaf突變導(dǎo)致組成型活性MAP激酶級聯(lián)。對原發(fā)腫瘤樣品和細(xì)胞系的研究也顯示在胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌和腎癌中MAP 激酶途徑的組成型或過度活化(Hoshino，R.，等，Oncogene 1999，18 :813-822)。因此，在癌癥和由遺傳突變導(dǎo)致的過度活化的MAP激酶途徑之間存在強(qiáng)的相關(guān)性。由于MAP激酶級聯(lián)的組成型或過度活化在細(xì)胞增殖和分化中起關(guān)鍵的作用，因此認(rèn)為此途徑的抑制在過度增殖性(hyperproliferative)疾病中是有益的。由于MEK是 Ras和Raf的下游，因此其在此途徑中是關(guān)鍵的角色。另外，由于僅有的用于MEK磷酸化的已知底物是MAP激酶，ERKl和2，因此其是引人注目的治療目標(biāo)。已經(jīng)在若干研究中顯示 MEK的抑制具有潛在的 治療益處。例如，已顯示小分子MEK抑制劑在裸小鼠異種移植中抑制人類腫瘤生長(Sebolt-Leopold 等，Nature-Medicine 1999,5(7) :810-816 ；Trachet 等， AACR 2002 年 4 月 6-10 日，Poster #5426 ；Tecle, H.，IBC 2ndInternational Conference of Protein Kinases，2002年9月9-10日)，在動物中阻滯靜態(tài)痛覺超敏(allodynia) (W0 01/05390)和抑制急性髓性白血病細(xì)胞的生長(Milella等，J.Clin. Invest. 2001,108(6) 851-859)。已公開了一些MEK的小分子抑制劑。最近幾年中至少已出現(xiàn)十三個(gè)專利申請 US 5，525，625、WO 98/43960、WO 99/01421、WO 99/01426、W000/41505、WO 00/42002, WO 00/42003、WO 00/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、和 WO 02/06213。MEK的抑制劑也描述于WO 03/077914中。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(或“化合物1”)示例于WO 03/077914 中，并具有下列結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.6- (4-溴-2-氯-苯基氨基)-7"氟-3-甲基-3H-苯并咪唑_5_羧酸(2-羥基-乙氧基)_酰胺的硫酸氫鹽，其中所述6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺的硫酸氫鹽的X-射線粉末衍射圖在約2 θ等于 24. 59°、20. 97°、23. 99°、27. 65°、12. 24°、23. 49°、24. 30°、17. 02° ,25. 91 ° 和 22. 50°處具有特征峰。
2.如權(quán)利要求1所述的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)_酰胺的硫酸氫鹽在制備用于治療由MEK介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物1的硫酸氫鹽及其溶劑化物、晶體形式和非晶體形式，以及它們的制備方法。
文檔編號A61P35/00GK102329270SQ20111023557
公開日2012年1月25日 申請日期2006年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者C·J·斯夸爾, G·夏爾馬-辛格, J·G·福特, J·德馬泰, M·佩爾韋茲, P·A·迪金森, R·A·斯托里, R·J·羅伯茨, 莊宗勳 申請人:陣列生物制藥公司, 阿斯利康公司