專利名稱：苯并吡喃類化合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一類新的苯并吡喃類化合物。本發(fā)明也涉及所述苯 并吡喃類化合物的制備方法，含有該類化合物的藥物組合物和其制備抗腫瘤或抗病毒藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
苯并吡喃類化合物是一類含雜環(huán)類有機(jī)化合物。長期研究發(fā)現(xiàn)苯并吡喃酮類化合物具有廣泛的生理生化活性，對其結(jié)構(gòu)修飾和改造引起了許多藥物化學(xué)家的濃厚興趣。在大量天然產(chǎn)物和人工合成的生物活性小分子中，經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)是其重要的藥效團(tuán)，有的化合物已經(jīng)進(jìn)入了臨床應(yīng)用階段。苯并吡喃酮類化合物主要有以下幾種作用抗病毒、抗腫瘤、抗真菌、抗心腦血管疾病和抗
氧化等作用。近十年來，以成藥為目的，成千上萬的苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)被進(jìn)行活性篩選，特別是在抗腫瘤藥上的作用成為熱點(diǎn)。其活性機(jī)制被認(rèn)為其在使致癌物失活、抗增殖、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡上有很大作用。長期研究發(fā)現(xiàn)苯并吡喃酮類化合物具有廣泛的生理生化活性，對其結(jié)構(gòu)修飾和改造引起了許多藥物化學(xué)家的濃厚興趣。在大量天然產(chǎn)物和人工合成的生物活性小分子中，經(jīng)常可以發(fā)現(xiàn)苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)是其重要的藥效團(tuán)，有的化合物已經(jīng)進(jìn)入了臨床應(yīng)用階段。慢性乙型肝炎患者抗病毒藥物治療是關(guān)鍵。目前用于治療慢性乙肝的藥物主要有免疫調(diào)節(jié)劑和核苷類HBV-DNA聚合酶抑制劑。前者包括干擾素-a 2b (Intron A )和聚乙二醇干擾素-a 2a ( Pegasys ,派羅欣)；后者包括拉米夫定(Epivir-HBV ,賀普丁 )、阿德福韋酯(Hepsera ，維普力 )，恩替卡韋(Baraclude ，博路定 )和替比夫定(Sebivo ，素比伏 )等。由于α-干擾素和聚乙二醇干擾素體內(nèi)長期效果存在免疫調(diào)節(jié)成功率較低、價(jià)格昂貴以及感冒樣癥狀和失眠等問題，臨床應(yīng)用受到限制。包括拉米夫定在內(nèi)的核苷類藥物不能有效地清除細(xì)胞核內(nèi)的HBVcccDNA，導(dǎo)致停藥后反彈，使患者體內(nèi)ALT和HBV-DNA水平急劇升高，形成危及生命的暴發(fā)式肝炎，其中恩替卡韋(Entecavir)和替比夫定(Telbivudine)等耐藥位點(diǎn)與拉米夫定基本相同,存在著交叉耐藥。核苷類藥物的停藥后反彈和長期應(yīng)用導(dǎo)致的耐藥性已成為不容忽視的問題，因此，尋找全新的非核苷類抗HBV藥物成為國內(nèi)、外研發(fā)的熱點(diǎn)。我們在對藥用植物射干活性部位研究中，發(fā)現(xiàn)了具有明顯抗HBV活性的苯并吡喃酮單體顯示了卓越的抗HBV活性。對其結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)、合成得到了抗HBV活性很好的候選化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一類新穎的苯并吡喃類化合物，其具有良好的抗腫瘤和抗病毒活性。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述化合物的制備方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有這類化合物的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供所述化合物的制藥用途。本發(fā)明的構(gòu)思是這樣實(shí)現(xiàn)的一種下式(I)化合物或其藥用鹽，所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下
權(quán)利要求
1.下式(I)化合物或其藥用鹽，所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下
2.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥用鹽，所述的化合物選自
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物的合成方法，它包括如下反應(yīng)流程
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述丹皮酚⑴到中間體(2)的反應(yīng)包括(i)在金屬鈉存在下，與甲酸乙酯在冰浴條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)；(ii)在醋酸和鹽酸的混合液中回流半小時(shí)，得到中間體(2); 所述中間體⑵到中間體⑶的開環(huán)反應(yīng)包括在甲醇中回流2到5小時(shí)； 所述中間體(3)到中間體(4)的反應(yīng)在氯仿存在和室溫條件下進(jìn)行； 所述中間體(4)到CHOl、CH02系列的目標(biāo)化合物的Heck偶合反應(yīng)包括以Pd(OAc)2和Cu (OAc) 2為催化劑、在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中加熱中間體(4)和-CH = CH-R6到70。。至130。。達(dá)10到30小時(shí)； 所述中間體(4)到CH04、CH07系列的目標(biāo)化合物的Heck偶合反應(yīng)包括以Pd (OAc) 2和Cu (OAc) 2為催化劑、無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中加熱所述中間體(4)與-C E C-R6到70。。至130。。達(dá)10到30小時(shí)； 所述中間體⑷到中間體(5)的反應(yīng)包括在甲苯中使中間體⑷與AlCl3回流過夜；所述中間體(5)到CHO10、CH020系列的目標(biāo)化合物的Heck偶合反應(yīng)包括=WPd(OAc)2和Cu (OAc)2為催化劑、無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中將所述的中間體(5)與-CH = CH-R6加熱到70°C至130°C達(dá)10到30小時(shí)； 所述中間體(5)到CH040、CH070系列的目標(biāo)化合物的Sonogashira偶合反應(yīng)包括以Pd(PPh3)4Cl2, CuI為催化劑，在三乙胺的存在下，將所述的中間體(5)與-C = C-R6在無水THF中室溫反應(yīng)I到5小時(shí)；所述的Buchwald-Hartwig偶合反應(yīng)包括⑴使中間體(5)與C6 C12芳香胺(或C6 C12脂肪胺)反應(yīng)；(ii)與C6 C12鹵代烴縮合得CH03系列目標(biāo)化合物；或者，所述的中間體(5)與C6 C12鹵代烴縮合得CH030系列目標(biāo)化合物。
5.如權(quán)利要求I或2所述的化合物的合成方法，它包括如下反應(yīng)流程
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，化合物(1-1)到化合物(6)的反應(yīng)包括使化合物(1-1)和原甲酸三乙酯在高氯酸的存在下，于-20°C到室溫下反應(yīng)8小時(shí)； 化合物(6)到化合物(7)的反應(yīng)包括化合物(6)與丙炔溴在無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流，8小時(shí)；所述的無機(jī)堿優(yōu)選的是K2CO3，所述的回流優(yōu)選地在丙酮中進(jìn)行； 化合物(7)與似乂、￥0似、(11504*5!120和芐基鹵或取代芐基鹵在01^0和水作溶劑條件下反應(yīng)得到CH05系列的目標(biāo)化合物；其中所述的芐基鹵選自溴芐、取代溴芐、氯芐或取代氯芐；化合物(6)與3-溴-3-甲基-I- 丁炔在無機(jī)堿或有機(jī)堿的作用下，回流過夜得到化合物⑶；所述的無機(jī)堿優(yōu)選的是K2CO3 ; 化合物(8)與似乂、￥0似、(11504*5!120和取代芐基鹵在01^0和水作溶劑條件下反應(yīng)得到CH06系列的目標(biāo)化合物；其中所述的芐基鹵選自溴芐、取代溴芐、氯芐或取代氯芐； 上述的取代定義為苯環(huán)上鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、-NR8R9, Ch6烷基、C2_6烷烯基、C6_12芳稀基、C^16燒氧基、C1^6竣基、C1^6燒氧基擬基、C1^6燒基擬基、苯氧基。
7.如權(quán)利要求4或6所述的制備方法，其特征在于，所述的無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸銫、碳酸鉀；所述的有機(jī)堿選自吡啶、哌啶、三乙胺。
8.一種抗腫瘤或抗病毒藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-3任一所述的化合物或其藥用鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求1-3任一所述的化合物或其藥用鹽在制備治療抗腫瘤或抗病毒藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中，所述的病毒為乙型肝炎病毒或流感病毒；所述的腫瘤分別為食道、胃、腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的癌癥，或者甲狀腺癌癥、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)化合物或其藥用鹽，其中各基團(tuán)定義詳見說明書。本發(fā)明也涉及所述化合物的制備方法，以及所述化合物在制備抗病毒或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包含所述化合物及或其藥用鹽及藥學(xué)上可接受的載體的抗病毒或抗腫瘤藥物組合物。所述的病毒為乙型肝炎病毒或流感病毒，所述的腫瘤分別為食道、胃、腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的癌癥，或者甲狀腺癌癥、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤
文檔編號A61K31/352GK102898408SQ201110208329
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月25日
發(fā)明者汪元璋, 張崢, 李啟升, 張明剛, 耿冬平 申請人:上海瑞廣生化科技開發(fā)有限公司, 上海長恒生物醫(yī)藥科技有限公司