專利名稱：芳嗪巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類芳嗪巰乙酰胺類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其制備方法以及含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物在治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)是艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法 (HAART)的實(shí)施是抗艾滋病治療的一項(xiàng)重大突破，但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長(zhǎng)期服藥的毒性問(wèn)題極大地限制了該療法的應(yīng)用，新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉(zhuǎn)錄酶在病毒整個(gè)生命周期中起著關(guān)鍵作用，靶向于HIV-I RT非底物結(jié)合位點(diǎn)的非核苷類抑制劑 (NNRTIs)具有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸易發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥毒株的蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價(jià)。因此研發(fā)新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向之一。(參見(jiàn)①《抗艾滋病藥物研究》，劉新泳主編，人民衛(wèi)生出版社，北京，2006，12.②Sian P, Chen X，Li D, Fang Z, De Clercq E, Liu X. Med Res Rev. 2011 Apr 26. doi :10. 1002/med. 20241.)五元及六元雜環(huán)化合物具有廣泛的抗HIV活性，它們?cè)贖IV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、Rev抑制劑等的研究中發(fā)揮重要作用。它們廣泛應(yīng)用于新型抗HIV先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，一是作為構(gòu)成藥效團(tuán)的基本結(jié)構(gòu)母核，以適合藥物特殊作用靶點(diǎn)的空間要求，二是作為活性取代基或環(huán)系的組成部分而產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性。藥物之所以依賴于雜環(huán)是因?yàn)殡s環(huán)較脂肪或芳香化合物在體內(nèi)更不易代謝分解，且具有更好的生物相容性。(參見(jiàn)①^ian P，Liu X, De Clercq E.Curr Med Chem. 2008,15(15) :1529-1540.② Zhan P, Liu X，De Clercq E. Curr Med Chem. 2011，18(1) ,29-46.)。芳唑巰乙酰胺類化合物是一類新型、高效抗耐藥的HIV-I NNRTI，對(duì)野生型及多種嚴(yán)重耐藥株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C雙突變株等)均具有很強(qiáng)的抑制活性。其中 1,2,4- HR^tj^^ VRX-480773 (Zhang Z,et al Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51 (2) :429-37.)禾口 RDEA—806 (Moyle G, et al. Antimicrob Agents Chemother.2010, 討⑶3170-8.)正分別處于臨床前和臨床IIa期研究，RDEA-806對(duì)許多耐藥性病毒株(包括TMC125產(chǎn)生的耐藥病毒株)的抑制活性均優(yōu)于抗艾滋病上市藥物依法韋侖 (Efavirenz)，具有良好的耐受性，無(wú)明顯的毒副作用。有望成為新的抗HIV藥物。本專利發(fā)明人曾對(duì)該類抑制劑進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)了其它類結(jié)構(gòu)多樣的新型芳唑巰乙酰胺衍生物，其中1，2，3_噻二唑系列活性最好，在細(xì)胞水平的抗HIV-I活性實(shí)驗(yàn)中，有10余個(gè) 1，2，3-噻二唑衍生物的活性優(yōu)于上市藥物奈韋拉平(NVP)或地拉韋定(DLV)，而且細(xì)胞毒性較低，代表性化合物為ZP7，具有較大的開(kāi)發(fā)價(jià)值。(參見(jiàn)①Wang Z, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006，16(16) :4174-7.② De La Rosa M,et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006，16(17) :4444-9.③ Zhang Ζ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007,51 (2) 429-37.④Rossotti R，et ak. HIV Ther. 2009,3(1),66-77.⑤Zhan P，et al. Bioorg Med Chem. 2009，17(16) :5920-7.)。
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的芳嗪巰乙酰胺衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一2-(4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)-N-苯基乙酰胺(Ial)、N-(2-氯苯基)-2-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺(Ia2)、N-(2-氟苯基)-2-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺(Ia3)、N-(2-溴苯基)-2- (4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺(Ia4)、N-(2-溴-4-甲基基苯基)-2-(萘-1-基)噠嗪3-基巰)乙酰胺(Ia5)、N-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺(Ia6)、2-(4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)-N- (2-硝基苯基)乙酰胺(Ia7)、N-(4-乙酰基-2-溴苯基)-2- (4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺(IaS)、N-(2-氯吡啶-3-基)-2- (4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺(Ia9)、N-(2,4-二氯苯基)-2-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺(IalO)、2-(4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)-N-o-甲苯基乙酰胺(Iall)、3-溴-4-(2- -(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺)苯甲酸甲酯(Ial2)、3-溴-4-(2- -(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酰胺)苯甲酸乙酯(Ial3)、1-(2,4-二氯苯基)-2-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酮(Ial5)、1-(3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-基)-2- (4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酮(Ial7)、1-(3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)-2- (4-(萘-1-基)噠嗪-3-基巰)乙酮(IalS)N-(2-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺(Ibl)、N-(2-溴苯基)-2- (3- (2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺(Λ2)、N-(2-溴-4-甲基苯基)-2- (3- (2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺(Λ3)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-N- (2-氟苯基)乙酰胺(Λ4)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-N-苯基乙酰胺(Ib5)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-N-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺(Λ6)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-N- (2-硝基苯基)乙酰胺(Λ7)、N-(4-乙?；?2-溴苯基)-2- (3- (2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺(Λ8)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-1-(3,4-二氫喹啉-1 QH)-基)乙酮(Ib9)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-1-(3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基)乙酮(IblO)2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺(Ibll)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-N-(2，4-二氯苯基)乙酰胺(Ibl2)、3-溴-4-(2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(Ibl3)、 3-溴-4-(2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺基)苯甲酸乙酯(Ibl4)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(Ibl5), N-(2-溴-4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺(Ibl6)、3-(2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巰)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(Ibl9)、 2-(5-(2-氯苯基)-1,2,4-三嗪-6-基巰)-N-苯基乙酰胺(Icl)、N-(2-氯苯基)-2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4_三嗪-6-基巰)乙酰胺(Ic2)、2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(Ic3)、N-(2-溴苯基)-2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)乙酰胺(Ic4)、N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)乙酰胺(Ic5)、2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)-N-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺(Ic6)、2-(5-(2-氯苯基)-l，2，4-三嗪-6-基巰)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺(Ic7)、N-(4-乙?；?2-溴苯基)-2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)乙酰胺(IcS)、2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺(Ic9)、2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)-N-(2，4-二氯苯基)乙酰胺(IclO)、2-(5-(2-氯苯基)-1,2,4-三嗪-6-基巰)-N-O-甲苯乙酰胺(Icll)、3-溴-4-(2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4_三嗪-6-基巰)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(Icl2)、 3-溴-4-(2-(5-(2-氯苯基)-l，2，4-三嗪-6-基巰)乙酰胺基)苯甲酸乙酯(Icl3)、 2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)-1-O，4-二溴苯基)乙酮(Icl4)、2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(Icl5)、 2-(5-(2-氯苯基)-l，2，4-三嗪-6-基巰)-1-(3,4-二氫喹啉-1 QH)-基)乙酮 (Icl6)、2-(5-(2-氯苯基)-l，2，4-三嗪-6-基巰)-1-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)乙酮 (Icl7)、3-(2-(5-(2-氯苯基)-l，2，4-三嗪-6-基巰)乙酰胺基)噻吩_2_甲酸甲酯(IclS)、 2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巰)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，步驟如下由關(guān)鍵中間體I’與相應(yīng)的2-氯-N-取代芳基-乙酰胺反應(yīng)得到芳嗪巰乙酰胺類目標(biāo)產(chǎn)物，合成路線如下其中，Ar、Ar1、Ar2 RX1^X2, X3、X4、X5的定義同權(quán)利要求1的通式I所述。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，關(guān)鍵中間體I’的制備方法如下Ar為噠嗪(即X4 = X5 = N ;Xi = C ;X2 = CR2x ;X3 = CR,時(shí)，關(guān)鍵中間體I，的制備方 法如下
6.權(quán)利要求2所述的通式Ia化合物噠嗪巰乙酰胺衍生物的制備方法如下 以芳基乙腈(I-I)為起始原料，經(jīng)過(guò)4步反應(yīng)，最終環(huán)合得到4-芳基噠嗪-3 QH)-酮 (1-6)；之后，將中間體1-6與五硫化二磷在吡啶中回流，反應(yīng)得到4-芳基噠嗪-3 QH)-硫酮(1-7)；最后，VI-7與相應(yīng)的2-氯-N-取代芳基-乙酰胺反應(yīng)得到噠嗪巰乙酰胺類(Ia) 目標(biāo)產(chǎn)物；合成路線a如下
7.權(quán)利要求2所述的Λ化合物吡嗪巰乙酰胺衍生物的制備方法如下 2-氨基-2-芳基乙酸(I-I')經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)得到2-氨基-2-芳基乙酸甲酯鹽酸鹽 (1-2')，該中間體在濃氨水中室溫?cái)嚢璧玫?-氨基-2-芳基乙酰胺(1-3')，與乙二醛縮合得到3-芳基吡嗪-2 (IH)-酮基(1-4');上步產(chǎn)物1-4'與五硫化磷在吡啶中回流，反應(yīng)得到3-芳基吡嗪-2 (IH)-硫酮基(1-5')，再與相應(yīng)的2-氯-n-取代芳基的乙酰胺反應(yīng)得到終產(chǎn)物吡嗪巰乙酰胺類化合物(Ib)； 合成路線b如下
8.權(quán)利要求2所述的Ic化合物三嗪巰乙酰胺衍生物的制備方法如下 2-氨基-2-芳基乙酸(I-I')在5.5倍摩爾當(dāng)量的n，n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛中回流，縮合生成穩(wěn)定的2-芳基-2-(( 二甲胺基)亞甲基氨基)乙酸乙酯(1-2〃 )；用過(guò)量的水合胼與1-2"成環(huán)，得到5-芳基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6(1H)酮(1-3")；然后，在丙酮/醋酸溶液中用高錳酸鉀將化合物VI-3的C-N鍵氧化，得到較高收率的1-4"； 上步產(chǎn)物1-4“與五硫化二磷在吡啶中回流，反應(yīng)得到5-芳基-1，2，4-三嗪-6 (IH)-硫酮 (1-5")，再與相應(yīng)的2-氯-n-取代芳基的乙酰胺反應(yīng)得到終產(chǎn)物三嗪巰乙酰胺類化合物(Ic)；合成路線c如下
9.一種抗HIV藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一類如通式I所示的芳嗪巰乙酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其制備方法以及含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物在治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/501GK102276535SQ20111016335
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者劉新泳, 展鵬, 李瀟, 陳緒旺 申請(qǐng)人:山東大學(xué)