專利名稱：阿德福韋酯液體膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿德福韋酯制劑及其制備方法，尤其涉及一種阿德福韋酯液體膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil,簡稱AD)為嘌呤類衍生物,是新一代核苷酸類似物，口服后在體內(nèi)迅速水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。其抗病毒譜很廣，對乙型肝炎病毒(HBV)、人體免疫缺陷病毒(HIV)和皰疫病毒都有長效、強(qiáng)效的抗病毒復(fù)制和獨(dú)特的抗耐藥性。對拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的HBV病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用，目前還沒有發(fā)現(xiàn)
對阿德福韋耐藥的變異株。面對各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點(diǎn)具有很大的臨床價(jià)值。阿德福韋酯是一種多晶型或無定型的固體物質(zhì)，在甲醇中極易溶解，在二氯甲烷中易溶，在O. lmol/L鹽酸中溶解，在水中幾乎不溶，對溫度和濕度較敏感，在堿性條件下不穩(wěn)定;阿德福韋酯上市劑型為片劑，其在制備過程中采用濕法造粒時(shí)，已知雜質(zhì)單脂(POM)明顯增加，干粉直接壓片，單脂(POM)略有增加，在自然條件下隨時(shí)間延長而雜質(zhì)增力口，穩(wěn)定性不好，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。試驗(yàn)結(jié)果表明，將阿德福韋酯溶于PEG400后，單脂(POM)明顯增加，在制備軟膠囊或液體膠囊的過程中，加入吐溫80也會導(dǎo)致單脂(POM)增加。阿德福韋酯的晶型的變化會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，療效也會受到影響；而無定型的阿德福韋酯自然放置過程易發(fā)生析晶，穩(wěn)定性較差，很難保證其產(chǎn)品的質(zhì)量及療效，因此控制阿德福韋酯的晶型至關(guān)重要。通常溫度和濕度對晶型的轉(zhuǎn)變影響較大，研磨和壓片也會造成晶型結(jié)構(gòu)的變化，因此制備過程應(yīng)考慮以上因素。阿德福韋酯對人體皮膚刺激性較強(qiáng)，長時(shí)間地接觸會引起皮膚暗黃等不良反應(yīng)，片劑壓片過程中粉塵污染較嚴(yán)重，同時(shí)粉塵排放至空氣中易對周圍環(huán)境造成污染。專利CN20159033. 8保護(hù)的是阿德福韋酯軟膠囊及制備方法，盡管穩(wěn)定性得到了提高，但軟膠囊制備過程中溫度過高，不能保證其晶型的穩(wěn)定，且所制備的軟膠囊制劑在穩(wěn)定性放置過程中崩解延遲，可能是由于阿德福韋酯與明膠發(fā)生反應(yīng)，使明膠產(chǎn)生膠聯(lián)，溶解度發(fā)生了變化，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種阿德福韋酯液體膠囊，該液體膠囊質(zhì)量更穩(wěn)定。本發(fā)明所提供的阿德福韋酯液體膠囊，含有阿德福韋酯和藥學(xué)上可接受的植物油。優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，還含有藥學(xué)上可以接受的混懸劑。優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，由下列成分和重量比組成阿德福韋酯2% 20%，
藥學(xué)上可接受的植物油50% 98%，藥學(xué)上可接受的助懸劑O 30%。優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，其中所述的藥學(xué)上可接受的植物油為大豆油、茶油、玉米油、棉籽油中的一種或幾種組成的。優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，其中所述藥學(xué)上可以接受的助懸劑為阿拉伯膠、黃原膠、西黃蓍膠、枸椽酸鈉、蜂蠟中的一種或幾種組成，更優(yōu)選為蜂蠟。優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，其中所述液體膠囊的空心膠囊囊殼材料為藥學(xué)上可以接受的非明膠的囊殼材料。優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，其中所述非明膠的囊殼材料為海藻多糖、普魯蘭、HPMC、卡拉膠中的一種或幾種組成。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，其中所述液體膠囊的套合處涂有環(huán)形封口材料。優(yōu)選地，在本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊，由下列成分和重量比組成阿德福韋酯3% 15%，茶油70% 98%，藥學(xué)上可以接受的助懸劑O 20% ;更優(yōu)選由下列成分和重量比組成阿德福韋酯4% 5%藥學(xué)上可接受的植物油90% 94%蜂蠟1% 5%。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種阿德福韋酯液體膠囊的制備方法，其制備的液體膠囊質(zhì)量更穩(wěn)定，而且具有科學(xué)合理，省時(shí)高效，成本較低，對環(huán)境污染小等特點(diǎn)。本發(fā)明所提供的阿德福韋酯液體膠囊的制備方法，包括以下步驟I)阿德福韋酯加入到藥學(xué)上可接受的植物油中或按所述比例稱取助懸劑熔融后加入或直接加入到藥學(xué)上可接受的植物油中獲得混合物中，攪拌混合均勻，即得阿德福韋酯藥物；2)按理論裝量灌入所述空心膠囊中，在膠囊套合處涂上環(huán)形封口。本發(fā)明將阿德福韋酯混懸于藥用植物油中，有效地隔絕空氣中水分與其接觸，解決了濕度對其晶型和穩(wěn)定性的影響問題，也有效地避免粉塵對操作員工的傷害和減少環(huán)境污染；制備過程中只需在常溫條件即可，混合方法采用簡單地?cái)嚢?，避免了研磨對晶型的破壞，所用空心膠囊囊殼采用非明膠材料，避免了阿德福韋酯與明膠的作用，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性；本發(fā)明采用硬膠囊封口技術(shù)，在膠囊樣品的套合處涂上環(huán)形封口，使膠囊內(nèi)處于相對密封狀態(tài)，進(jìn)一步地提聞廣品的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明更詳細(xì)地進(jìn)行解釋和說明。應(yīng)當(dāng)理解，所給出的實(shí)施例只是舉例說明性的，其不以任何方式對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例I本實(shí)施例I的液體膠囊按重量百分比含如下成分
阿德福韋酯2%茶油98%制備方法按比例將阿德福韋酯加入茶油中，攪拌混合均勻，得到阿德福韋酯藥物；按阿德福韋酯制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，測以上藥物有效成分的含量，計(jì)算理論裝量，然后按理論裝量灌入海藻多糖空心膠囊中，在膠囊的套合處涂上環(huán)形封口，室溫干燥后包裝即得成品。實(shí)施例2本實(shí)施例2的液體膠囊按重量百分比含如下成分阿德福韋酯5%阿拉伯膠14%大豆油81%制備方法按比例將阿拉伯膠加入大豆油中，攪拌混合均勻，加入阿德福韋酯，混合均勻，得到阿德福韋酯藥物；按阿德福韋酯制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，測以上藥物有效成分的含量，計(jì)算理論裝量，然后按理論裝量灌入普魯蘭空心膠囊中，在膠囊套合處涂上環(huán)形封口，室溫干燥后包裝即得成品。實(shí)施例3本實(shí)施例3的液體膠囊按重量百分比含如下成分阿德福韋酯5%蜂蠟I %茶油94%制備方法按比例將蜂蠟熔融后加入茶油中，攪拌混合均勻，加入阿德福韋酯，混合均勻，得到阿德福韋酯藥物；按阿德福韋酯制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，測以上藥物有效成分的含量，計(jì)算理論裝量，然后按理論裝量灌HPMC空心膠囊中，在膠囊套合處涂上環(huán)形封口，室溫干燥后包裝即得成品。實(shí)施例4本實(shí)施例4的液體膠囊按重量百分比含如下成分
阿德福韋酯10%
枸椽酸鈉10%
玉米油30%
大豆油50%制備方法按比例將枸椽酸鈉加入玉米油和大豆油的混合油中，攪拌混合均勻，加入阿德福韋酯，混合均勻，得到阿德福韋酯藥物；按阿德福韋酯制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，測以上藥物有效成分的含量，計(jì)算理論裝量，然后按理論裝量灌入HPMC空心膠囊中，在膠囊套合處涂上環(huán)形封口，室溫干燥后包裝即得成品。實(shí)施例5本實(shí)施例5的液體膠囊按重量百分比含如下成分阿德福韋酯15%
黃原膠3%
西黃蓍膠2%
荼油80%制備方法按比例將黃原膠和西黃蓍膠加入茶油中，攪拌混合均勻，加入阿德福韋酯，混合均勻，得到阿德福韋酯藥物；按阿德福韋酯制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，測以上藥物有效成分的含量，計(jì)算理論裝量，然后按理論裝量灌入HPMC空心膠囊中，在膠囊套合處涂上環(huán)形封口，室溫干燥后包裝即得成品。由于阿德福韋酯在自然條件下的穩(wěn)定性和晶型的變化直接與生物活性相關(guān)，影響其產(chǎn)品的療效；將實(shí)施例1-5所制備的樣品放置于30°C、RH60%加速條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，按阿德福韋酯制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(標(biāo)準(zhǔn)號YBH09892005)中的檢查方法，檢查外觀、體外溶·出度、晶型含量、有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果見下表加速試驗(yàn)表

權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于含有阿德福韋酯和藥學(xué)上可接受的植物油。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于還含有藥學(xué)上可以接受的混懸劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于由下列成分和重量比組成 阿德福韋酯2% 20%， 藥學(xué)上可接受的植物油50% 98%， 藥學(xué)上可接受的助懸劑O 30%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的植物油為大豆油、茶油、玉米油、棉籽油中的一種或幾種組成的。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于所述藥學(xué)上可以接受的助懸劑為阿拉伯膠、黃原膠、西黃蓍膠、枸椽酸鈉、蜂蠟中的一種或幾種組成，優(yōu)選為蜂蠟。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于所述液體膠囊的空心膠囊囊殼材料為藥學(xué)上可以接受的非明膠的囊殼材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于所述非明膠的囊殼材料為海藻多糖、普魯蘭、HPMC、卡拉膠中的一種或幾種組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于所述液體膠囊的套合處涂有環(huán)形封口材料。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的阿德福韋酯液體膠囊，其特征在于由下列成分和重量比組成 阿德福韋酯3% 15%， 茶油70% 98%， 藥學(xué)上可以接受的助懸劑O 20% ; 優(yōu)選由下列成分和重量比組成 阿德福韋酯4% 5% 藥學(xué)上可接受的植物油90% 94% 蜂蠟1% 5%。
10.權(quán)利要求I 9中任一項(xiàng)所述的阿德福韋酯液體膠囊的制備方法，包括以下步驟 1)阿德福韋酯加入到藥學(xué)上可接受的植物油中或按所述比例稱取助懸劑熔融后加入或直接加入到藥學(xué)上可接受的植物油中獲得混合物中，攪拌混合均勻，即得阿德福韋酯藥物； 2)按理論裝量灌入所述空心膠囊中，在膠囊套合處涂上環(huán)形封口。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿德福韋酯液體膠囊及其制備方法，該阿德福韋酯液體膠囊含有阿德福韋酯和藥學(xué)上可接受的植物油，液體膠囊囊殼材料為藥學(xué)上可以接受的非明膠的囊殼材料，液體膠囊的套合處涂有環(huán)形封口材料。本發(fā)明還公開了阿德福韋酯液體膠囊的制備方法。本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊穩(wěn)定性高。本發(fā)明的阿德福韋酯液體膠囊的制備方法，制備的液體膠囊質(zhì)量更穩(wěn)定，而且具有科學(xué)合理，省時(shí)高效，成本較低，對環(huán)境污染小等特點(diǎn)。
文檔編號A61K31/675GK102824329SQ201110163290
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者李桂龍, 王成港, 王春龍, 龔莉 申請人:天津藥物研究院