專利名稱：一種含托烷司瓊化合物的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種托烷司瓊化合物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
嘔吐是細胞毒素治療、放射治療及術(shù)后環(huán)境的預(yù)期后果，嚴重影響了治療后患者的生活質(zhì)量，近年來業(yè)已開發(fā)了一類成為5-HT3(5-羥色胺)受體拮抗劑的藥物，其通過拮抗與5-HT3受體相關(guān)的大腦功能以治療嘔吐。這類藥物包括昂丹司瓊(ondansetron)、 格拉司瓊(granisetron)、阿洛司瓊(alosetron)、托烷司瓊(tropisetron)、多拉司瓊 (dolasetron)。這些5_HT3拮抗劑通常在化學(xué)治療或放射治療開始前不久通過靜脈內(nèi)給予， 并且在化學(xué)治療或放射治療的一個周期內(nèi)可給予多次，此外，它們通常以片劑或者其他口服劑提供，既是對靜脈給藥的補充，也便于那些自己進行化學(xué)治療的患者在家使用。托烷司瓊(Tropisetron)，別名托普西龍，嘔必停?；瘜W(xué)名稱為1H_吲哚_3_羧酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)橋[3，2，1]辛-3-基酯，分子式為C17H2tlN2O2，CAS登記號為 89565-68-4，分子量為沘4. 35托烷司瓊是由瑞士 Sandoz公司研制開發(fā)，是繼昂丹西酮和格拉司瓊之后上市的第三個5-HT3受體拮抗劑，1992年鹽酸托烷司瓊首次在荷蘭上市。托烷司瓊是一種外周神經(jīng)原及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺3(5-ΗΤ;3)受體的強效、高選擇性競爭拮抗劑。某些物質(zhì)包括一些化療藥可激發(fā)內(nèi)臟粘膜的類嗜鉻細胞釋放出5-羥色胺，從而誘發(fā)伴惡心的嘔吐反射。該藥物主要通過選擇性地阻斷外周神經(jīng)原突觸前5-ΗΤ3 受體而抑制嘔吐反射，另外，其止吐作用也可能與其通過對中樞5-ΗΤ3受體的直接阻斷而抑制最后區(qū)的迷走神經(jīng)的刺激作用有關(guān)。鹽酸托烷司瓊(Tropisetron hydrochloride)，化學(xué)名稱為3_吲哚甲酸(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]-3α-辛基)酯鹽酸鹽，分子式為C17H2tlN2O2. HCl，CAS登記號為 105826-92-4，分子量為 320. 82。鹽酸托烷司瓊在水溶液中不穩(wěn)定，長時間放置，部分鹽酸鹽水解分離，產(chǎn)生不溶性可見異物，影響藥品質(zhì)量，降低療效，所以適宜制成凍干粉。目前國內(nèi)已經(jīng)有鹽酸托烷司瓊粉針劑和注射液上市，粉針劑均為冷凍干燥，但復(fù)溶性不好，復(fù)溶后鹽酸托烷司瓊在水溶液中的含量下降較快，酸度變化明顯，注射液長期放置澄明度不合格，PH值降低，穩(wěn)定性較差。因此，需要提供一種在復(fù)溶時，仍能保持足夠穩(wěn)定性的托烷司瓊凍干制劑，以滿足臨床上的需要。專利CN200910114940. 2公開了枸櫞酸托烷司瓊及其注射液，枸櫞酸托烷司瓊的化學(xué)名為:[(1αΗ,5αΗ)-8-甲基-氮雜二環(huán)_ (3，2，1)辛基_3 α-]-IH-吲哚_3_甲酸酯枸櫞酸鹽。在托烷司瓊成鹽過程中將托烷司瓊?cè)苡谝掖迹尤腓蹤此岬囊掖既芤?，攪勻后?靜置至析出所需的固體，過濾出粗品枸櫞酸托烷司瓊；將其加熱溶于蒸餾水，加活性炭回流脫色，過濾后冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，濾餅抽干后再次用蒸餾水重結(jié)晶二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊，然后將枸櫞酸托烷司瓊制備成注射液，與進口鹽酸托烷司瓊注射液相比， 枸櫞酸托烷司瓊注射液具有相似的療效和安全性。但是經(jīng)過檢驗，發(fā)現(xiàn)枸櫞酸托烷司瓊化合物穩(wěn)定性差，容易分解，同時該發(fā)明提供的注射液由枸櫞酸托烷司瓊和氯化鈉組成，穩(wěn)定性比較差，不能完全滿足注射液的需要。發(fā)明人在該專利的基礎(chǔ)上增加了成分，進而增加托烷司瓊的注射液的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的注射用托烷司瓊凍干粉制劑及其制備方法，用以解決現(xiàn)有注射用托烷司瓊在水溶液中不穩(wěn)定的問題。本發(fā)明提供的一種含托烷司瓊化合物的藥物組合物，含有以下重量份的成分1 份托烷司瓊或其藥用鹽，30-55份甘露醇，8. 2-13. 1份檸檬酸、6. 9-11. 8份檸檬酸鹽緩沖液。上述組合物中所述重量份可以是yg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位，或其倍數(shù)，如 IOOmgUOg 等。托烷司瓊藥用鹽為鹽酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽或硝酸鹽，優(yōu)選為鹽酸
Τττ . ο甘露醇的用量優(yōu)選為40-50份。檸檬酸鹽緩沖液由檸檬酸和檸檬酸鈉組成。本發(fā)明所述的藥物組合物為注射劑，優(yōu)選為凍干粉制劑。本發(fā)明還提供了一種制備含托烷司瓊化合物的藥物組合物的方法，包括如下步驟1)將甘露醇加入到注射用水中，攪拌溶解，再加入鹽酸托烷司瓊，70-85°C水浴加熱，攪拌溶解；2)加入檸檬酸和檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4. 5-5. 5，注射用水補足量，用0. 22 μ m的濾膜過濾，分裝，冷凍干燥，即得凍干粉針。本發(fā)明提供的含托烷司瓊化合物的藥物組合物具有以下優(yōu)點1、與托烷司瓊同屬于5-羥色胺的止吐藥物一帕洛諾司瓊(palonosetron)，該上市劑型是由鹽酸帕洛諾司瓊、甘露醇、乙二酸乙二胺鈉和檸檬酸緩沖液組成的注射液，相對于該注射液，本發(fā)明的托烷司瓊制備成注射液后，長時間放置，會產(chǎn)生不溶性可見異物，影響藥品質(zhì)量，降低療效，所以雖然與帕洛諾司瓊機制及用途一致，但是同樣制備成注射液不穩(wěn)定；2、本發(fā)明提供的含托烷司瓊化合物的藥物組合物，由鹽酸托烷司瓊與甘露醇、檸檬酸鹽緩沖液(即檸檬酸、檸檬酸鈉)組成，然后將該組合物制備凍干粉針，該粉針易成型， 復(fù)溶后的穩(wěn)定性好、安全性高；3、本發(fā)明在制備含托烷司瓊化合物的藥物組合物時，調(diào)整pH值為4. 5-5. 5的范圍，采用了檸檬酸鹽緩沖液作為緩沖成分，包括檸檬酸及檸檬酸鈉，該緩沖成分使得該藥物組合物在制備成凍干粉針期間保持PH在4. 5-5. 5范圍，維持托烷司瓊的穩(wěn)定性，也間接的增加了含托烷司瓊化合物的藥物組合物凍干粉針的穩(wěn)定性。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1 鹽酸托烷司瓊凍干粉針1、組成
權(quán)利要求
1.一種含托烷司瓊化合物的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有以下重量份的成分1份托烷司瓊或其藥用鹽，30-55份甘露醇，8. 2-13. 1份檸檬酸，6. 9-11. 8份檸檬酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述托烷司瓊的藥用鹽為鹽酸鹽、 檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽或硝酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述托烷司瓊的藥用鹽為鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述甘露醇的用量為40-50份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為凍干粉制劑。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任一項所述藥物組合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將甘露醇加入到注射用水中，攪拌溶解，再加入鹽酸托烷司瓊，70-85°C水浴加熱，攪拌溶解；2)加入檸檬酸和檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5-5. 5，注射用水補足量，用0. 22 μ m的濾膜過濾，分裝，冷凍干燥，即得凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含托烷司瓊化合物的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物含有以下重量份的成分1份托烷司瓊或其藥用鹽，30-55份甘露醇，8.2-13.1份檸檬酸，6.9-11.8份檸檬酸鈉。本發(fā)明提供的含托烷司瓊化合物的藥物組合物，制備成凍干粉針易成型，復(fù)溶后的穩(wěn)定性好、安全性高。
文檔編號A61P1/08GK102274194SQ20111016318
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月16日
發(fā)明者羅誠 申請人:羅誠