專利名稱：異吲哚-1,3二酮衍生物作為rsk2抑制劑的合成與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及到異吲哚ニ酮類化合物的合成及其在藥物化學及藥物治療學領域的應用，具體地說，即2-取代-異吲哚-1，3 ニ酮類化合物在制備腫瘤相關疾病的藥物中的應用。該類化合物具有較強的抑制核醣體S6激酶2 (RSK2)活性，因而具有潛在的治療腫瘤及相關疾病的用途。
背景技術：
腫瘤是當今世界直接危及人類生命的ー種最常見、最嚴重的疾病，它是指機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞異常增生而形成的局部腫塊，其中惡性腫瘤又稱癌癥。毎年全世界有百萬人死于癌癥，占死亡人數(shù)的12% ;據(jù)08年衛(wèi)生部統(tǒng)計報告，我國近年癌癥死亡人數(shù)年均150萬，占死亡人數(shù)的25%，且有逐年増加的趨勢。繼心腦血管疾病之后，癌癥已成為威脅我國人口健康的第二大疾病。 目前，臨床上應用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒性類藥物，這類藥物具有難以避免的毒副作用、選擇性差、容易產(chǎn)生耐藥性等缺點。隨著生命科學技術的飛速發(fā)展，惡性腫瘤細胞內信號轉導、細胞周期的調節(jié)、血管生成等各種基本生命過程正逐步被闡明。以某些與腫瘤細胞增生相關的信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，開發(fā)治療效果好、毒副作用小的抗腫瘤藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究的ー個重要方向。蛋白激酶是一類催化ATP上Y-磷酸轉移到蛋白特定氨基酸殘基上的蛋白，在細胞內信號轉導通路中占有非常重要的地位，并且調節(jié)著細胞生長、分化、死亡等一系列生理過程。已有資料表明，超過50%的原癌基因及其產(chǎn)物都具有蛋白激酶活性，它們的異常表達將導致細胞生命周期的紊亂，進而導致腫瘤的發(fā)生。此外，蛋白激酶的異常表達還與腫瘤的轉移、化療抗性等密切相關。核醣體S6激酶(ribosomal S6kinases, RSKs)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，包括RSK1、RSK2、RSK3、RSK4四個成員。RSK家族成員均有兩個功能結構區(qū)域，即氨基末端的激酶區(qū)域(NTKD)和羧基末端的激酶區(qū)域(CTKD)。RSKs自身含有6個連續(xù)的磷酸化位點，這些位點可以與胞外信號調節(jié)激酶(ERK)和磷酸肌醇依賴蛋白激酶I(PDKl)結合，通過一定次序的磷酸化反應來激活兩個功能區(qū)域的活性。RSK2位于X染色體上(Xp22. 2)，主要在骨骼肌、心臟、胰腺、小腦等部位表達。RSK2是Raf-MEK-ERK級聯(lián)信號通路下游重要的一級效應分子，可以被許多細胞外信號分子(如生長因子、細胞因子、肽類激素和神經(jīng)遞質等)激活。另外，RSK2的活性還受PDKl的調節(jié)。研究表明(Expr. Patterns. ,2003,3,173-177)，當TOKl表達異常時，表皮生長因子(EGF)對RSK2的激活水平只能達到最高水平的70%，而當RSK2的Ser227突變?yōu)镚lu時，PDKl對RSK2的激活作用被阻斷，表明I3DKl通過磷酸化Ser227對RSK2的活性進行調節(jié)。激活后的RSK2可以作用于細胞內的許多信號分子，參與一系列細胞生理活性的調節(jié)。作為細胞信號傳遞過程中的重要分子，活化的RSK2可以激活胞漿內的底物分子，直接參與細胞活動；也可以進入細胞核，作用于核內的轉錄因子，調節(jié)基因的轉錄。RSK2與腫瘤的關系研究的比較多，它除了參與細胞周期調節(jié)，對細胞的增值和分化也起到促進作用，且其異常表達也可能成為腫瘤發(fā)生的ー個潛在因素。RSK2可以調節(jié)c-Fos基因，促進細胞周期蛋白Dl的表達，導致細胞周期從GcZG1期到S期轉變；死亡相關蛋白(DAPK)是RSK2的下游底物，DAPK的Ser289可以被RSK2磷酸化，從而抑制細胞凋亡；另外，乳腺癌細胞中也存在RSK2表達異常的現(xiàn)象。這些都使得RSK2成為ー個極具吸引力的腫瘤靶向治療的蛋白激酶類新靶點。近期研究表明p90核糖體S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌細胞中有高表達現(xiàn)象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),與頭頸部鱗狀細胞癌密切相關(The Journal of Clinical Investigation 120 (4), 1165-1177, 2010),還與和精神障礙有關的CLS(Coffi n-Lowry syndrome)綜合癥有夫。另外，RSK2在骨髓瘤細胞的造血轉移過程中也起著關鍵作用，因此被認為是與癌癥發(fā)病關系最為密切的RSK激酶亞型，并且作為新一代抗癌藥物靶點引起了國際制藥公司廣泛的重視和研究。目前已有數(shù)個選擇性ATP競爭性RSK2抑制劑被報道(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716)，其中禮來公司的 NTKD 特異性 RSK2 抑制劑Enzastaurin已經(jīng)進入了三期臨床。在RSK2晶體結構尚未被解析的情況下，尋·找高效RSK2抑制劑仍然是ー個十分艱巨的任務。我們發(fā)現(xiàn)的2-取代-異吲哚-1，3 ニ酮類化合物具有抑制RSK2催化作用的活性，因而可以作為潛在的癌癥治療藥物。
發(fā)明內容
本課題組采用計算機輔助藥物設計手段建立了 RSK2特異性小分子抑制劑的虛擬篩選平臺，綜合考慮藥效團及分子對接方法，對商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫(包括ACD-3D (化學品庫)、AOT-SC、MDDR-3D (藥物活性數(shù)據(jù)報道庫)和CNPD)進行篩選，進行了體外RSK2抑制劑分子水平和細胞水平活性測試，發(fā)現(xiàn)了ー批具有RSK2抑制活性的異吲哚ニ酮類候選物。之后對得到的候選化合物進行結構優(yōu)化，購買并設計合成了一系列2-取代-異吲哚-1，3 ニ酮類化合物。其中ー些化合物是未見文獻報道過，對合成化合物進行了結構表征，并對此系列化合物進行了分子水品和細胞水平的活性實驗。本發(fā)明所涉及到的2-取代-異吲哚-1，3 ニ酮類RSK2抑制劑可以阻斷RSK2的磷酸化下游底物的活性，抑制腫瘤細胞的生長、増殖和分化，因而可以開發(fā)成為新的抗腫瘤藥物。本發(fā)明所述的2-取代-異吲哚-1，3 ニ酮類化合物具有通式I所示結構
セW
R4 O
I其中，A為芳香性的或非芳香性的5或6元環(huán)狀碳氫化合物，其中0-2個碳原子可以被X代替，X可以獨立地選自以下原子或基團N、O、S、SO2和SO ；R1、R2、R3、R4相同或不同，各自獨立地選自以下基團氫、C1-C3烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、苯基甲酰氨基、苯胺甲酰氨基、苯胺硫代甲酰氨基、CN、NCO、NCS、羧基、C1-C3烷氧甲?；1-C3酰胺基、和任選取代的苯胺甲酰基；各R5可獨立地選自以下基團氫，任選取代的C1-C6烴基，鹵素，任選取代的C1-C6烷氧基，羥基，任選取代的嗎啉基，任選取代的哌嗪基，任選取代的氨基，南素，任選取代的苯氧基，C1-C6烷氧基羰基，こ酰基，苯甲?；?，C3-C8環(huán)烷基，氰基，硝基，芐基，烴氧基，羧基，酷基，磺酸基，任選取代的磺酰基，巰基，C1-C3酰胺基，NCO, NCS,直鏈或環(huán)狀C1-C6飽和或不飽和酰氧基，2-氧代吲哚-3-亞甲基；η為0-5的整數(shù)；R6為氫，C1-C6烷基或苯甲?；?。在一優(yōu)選實施例中，所述“芳香性的或非芳香性的5或6元環(huán)狀碳氫化合物”指，例如苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，環(huán)己烷基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基，嗎啉基等。優(yōu)選地，本發(fā)明式I化合物中的A為苯基或呋喃基。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案是所述化合物具有通式(II)所示結構
權利要求
1.下式I化合物、其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備治療或預防RSK2介導的疾病中的用途
2.下式I在制備抑制RSK2活性用的藥物中的用途
3.如權利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述A為苯基或呋喃基。
4.如權利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式I化合物為下式II化合物
5.如權利要求1-4中任一項所述的用途，其特征在于，所述被任選取代的基團被取代時其取代基選自C1-C3烷基，羧基，南素，C1-C3烷氧基，氰基，硝基，氨基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，巰基，任選地被C1-C3烷基取代的異噁唑基，和C1-C4?；〈臄?shù)量為ト3個。
6.如權利要求4所述的用途，其特征在干， R1-R4各自獨立選自H、C1-C3烷基或硝基； R6為H或C1-C3烷基； R7-R10各自獨立選自氫、C1-C6烷基、氨基、單或雙烷基取代的氨基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、羥基、NHC00H、三氟甲氧基、巰基、C1-C6烷氧基、苯氧基、直鏈或環(huán)狀C1-C6飽和或不飽和酰氧基、氟代和氯代。
7.如權利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述化合物選自
8.R1-R4為相同或不同，各自獨立地選自以下基團氫、C1-C3烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、C1-C3酰胺基、苯基甲酰氨基、苯胺甲酰氨基、苯胺硫代甲酰氨基、CN、NCO,NCS、羧基、C1-C3烷氧甲?；?； R6為氫或C1-C3烷基； R7> R7> R9> R1' R11相同或不同，各自獨立地選自以下基團氫和任選取代的哌嗪基，其中，R7、R7、R9、R1' R11中至少有ー個是任選取代的哌嗪基。
9.如權利要求8所述的化合物，其特征在干， R1-R4各自獨立選自H、硝基和C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；R7、R7、R10 和 R11 為 H;和R9為任選取代的哌嗪基。
10.ー種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權利要求1-9中任一項所述的化合物，和藥學上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
下列通式(I)所示的2-取代-異吲哚-1，3二酮類化合物具有顯著的抑制核醣體S6激酶2(RSK2)活性的作用，而RSK2在腫瘤細胞的增值、分化過程中起著重要作用。因而本發(fā)明涉及到的化合物可以成為潛在的腫瘤及相關疾病治療藥物。
文檔編號A61K31/422GK102688232SQ20111006754
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月21日 優(yōu)先權日2011年3月21日
發(fā)明者刁妍妍, 劉曉峰, 盧偉強, 周偉, 宋雨薇, 徐玉芳, 李洪林, 袁俊, 趙振江, 黃瑾 申請人:華東理工大學