專利名稱：苯并三氮唑衍生物做為rsk2抑制劑的合成及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并三氮唑衍生物的合成及其用途，具體地說，涉及帶不同取代基的苯并三氮唑類化合物的合成和作為靶向RSK-2的抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥即惡性腫瘤，是威脅人類生命健康的最重大的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年全球有1200萬人被確診為癌癥，760萬人死于癌癥。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等細(xì)胞共有部分，致使其選擇性低，毒性大，其副作用往往導(dǎo)致患者無法繼續(xù)治療或預(yù)防。相反新型抗腫瘤藥物是根據(jù)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間、不同類型的腫瘤細(xì)胞之間存在著很大差 異進(jìn)行研發(fā)的，正是這一差異使高選擇性、高效和低毒的新型抗腫瘤藥物靶向性藥物面臨巨大機(jī)遇。近期研究表明p90核糖體S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞中有高表達(dá)現(xiàn)象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌密切相關(guān)(The Journal of Clinical Investigation 120 (4), 1165-1177, 2010),還與和精神障礙有關(guān)的CLS (Coffin-Lowry syndrome)綜合癥有關(guān)。另外，RSK2在骨髓瘤細(xì)胞的造血轉(zhuǎn)移過程中也起著關(guān)鍵作用，因此被認(rèn)為是與癌癥發(fā)病關(guān)系最為密切的RSK激酶亞型，并且作為新一代抗癌藥物靶點(diǎn)引起了國(guó)際制藥公司廣泛的重視和研究。p90核糖體S6激酶(RSK)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含了四個(gè)蛋白亞型RSKl 4。作為Ras/MAPK信號(hào)通路中ERK1/2的下游分子，RSK激酶蛋白在Ras/MAPK信號(hào)通路中起著重要作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2 具有兩個(gè)激酶區(qū)域(CTKD，NTKD)這一特殊的分子結(jié)構(gòu)，為研究人員提供了兩個(gè)潛在的藥物結(jié)合位點(diǎn)，即兩個(gè)結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)。目前已有數(shù)個(gè)選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性RSK2抑制劑報(bào)道(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),其中禮來公司的 NTKD特異性RSK2抑制劑Enzastaurin已經(jīng)進(jìn)入了三期臨床。但系統(tǒng)的RSK2抑制劑的篩選和合成研發(fā)還未見報(bào)道。因此，尋找新的RSK2高選擇性抑制劑具有重要的臨床意義和應(yīng)用前
旦
o

發(fā)明內(nèi)容
本課題組采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段建立了 RSK2特異性小分子抑制劑的虛擬篩選平臺(tái)，綜合考慮藥效團(tuán)及分子對(duì)接方法，對(duì)商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)(包括ACD-3D (化學(xué)品庫(kù))、ACD-SC、MDDR-3D (藥物活性數(shù)據(jù)報(bào)道庫(kù))和CNPD)進(jìn)行篩選，進(jìn)行了體外RSK2抑制劑分子水平和細(xì)胞水平活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了一批RSK2活性抑制劑先導(dǎo)化合物，下面是其中的一個(gè)化合物I-Il的抑制率和IC50值分別為89. 20%,0. 48 u M0本發(fā)明以RSK2作為靶標(biāo)，以化合物I-Il為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)并合成了一系列苯并三氮唑系列化合物(通式II)。其中一些化合物是未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，對(duì)合成實(shí)例中的化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，并對(duì)三個(gè)系列所有化合物進(jìn)行了分子水平和細(xì)胞水平的活性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一些對(duì)RSK2的抑制活性較好的化合物。因此，本發(fā)明第一方面提供下式II化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物
權(quán)利要求
1.下式II化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備治療或預(yù)防RSK2介導(dǎo)的疾病用的藥物中的用途
2.下式II化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備抑制RSK2活性用的藥物中的用途
3.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式II化合物中，W為任選取代的苯基和萘基。
4.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述式II化合物為下式I化合物
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在干， R選自H; R1-R4獨(dú)立選自H和C1-C3烷基； R5-R9獨(dú)立選自H、C1-C3烷基，硝基，氨基，嗎啉基，こ酰胺基，苯胺甲?；桨芳柞０被?，輕基，C1-C3燒氧基，甲氧擬基，こ氧擬基和齒素。
6.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在干，R5-R9各自獨(dú)立為H，羥基，甲氧基，硝基和嗎啉基。
7.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9可與它們所連接的碳原子一起形成形成苯并環(huán)取代，R5-R9中余下的取代基獨(dú)立選自HX1-C3烷基、OHJft-J1-C3 烷氧基。
8.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述化合物選自
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述RSK2介導(dǎo)的疾病為癌癥或與精神障礙有關(guān)的疾病。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌癥選自乳腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髄癌，所述與精神障礙有關(guān)的疾病為CofTin-Lowry綜合癥。
全文摘要
發(fā)明涉及苯并三氮唑衍生物的合成及其用途。具體而言，本發(fā)明涉及下式II所示的化合物、含有式II化合物的藥物組合物及所述化合物在制備治療或預(yù)防RSK2介導(dǎo)的疾病用的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102688233SQ20111006749
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月21日
發(fā)明者劉康棟, 劉曉峰, 盧偉強(qiáng), 徐玉芳, 曹賢文, 李洪林, 趙振江, 鐘燁, 黃瑾 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)