專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)含腈基的噻吩并吡啶酯類(lèi)衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說(shuō)，是涉及一類(lèi)具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
血栓形成可導(dǎo)致急性心肌梗塞、中風(fēng)、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，威脅著人類(lèi)的健康和生命，也是外科手術(shù)中常見(jiàn)的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因素。雖然近年來(lái)開(kāi)展的溶栓治療、介入治療甚至手術(shù)治療使急性心肌梗死和腦梗死的治療取得了令人矚目的進(jìn)展，患者搶救成功率大大提高，生活質(zhì)量也有了明顯的改善，但心腦血管病致殘率畢竟高達(dá)30%。因此預(yù)防和治療心腦血管病的藥物開(kāi)發(fā)成為近年來(lái)關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。 導(dǎo)致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在這些因素中血小板是血栓形成的必需物質(zhì)，故抑制血小板的聚集在血栓病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要的作用 。二磷酸腺苷(ADP) 是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動(dòng)劑，通過(guò)阻斷ADP受體來(lái)抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周?chē)芗膊?、充血性心衰等的重要手段。氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類(lèi)抗血小板藥，它是在對(duì)傳統(tǒng)抗血小板藥噻氯吡啶(Ticlopidine)進(jìn)行一定結(jié)構(gòu)改造的基礎(chǔ)上研制開(kāi)發(fā)的。產(chǎn)品一經(jīng)推出即憑借較強(qiáng)的抗栓作用和較小的ADR迅速占領(lǐng)市場(chǎng)。但是在十余年的臨床應(yīng)用實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)了 TTP和溶血尿毒綜合征(HUS)等毒副作用。值得關(guān)注的是氯吡格雷在產(chǎn)生抗血小板藥理作用的同時(shí)還顯現(xiàn)了一定的出血傾向副作用。治療劑量的氯吡格雷達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，起效慢，因此給藥劑量不易控制，有可能進(jìn)一步增加其出血傾向。同時(shí)由于氯吡格雷為堿性極弱的油狀物，需與強(qiáng)酸才能成鹽，純化有一定的困難。其鹽遇濕氣不穩(wěn)定，又會(huì)析出游離堿，且由于其強(qiáng)酸性，在制劑方面也受到了一定的限制。而后日本第一三共公司與美國(guó)禮來(lái)公司在氯吡格雷的基礎(chǔ)上又共同開(kāi)發(fā)了一種 ADP受體抑制劑類(lèi)抗血小板藥普拉格雷(prasugrel)。大量研究證實(shí)與氯吡格雷相比，普拉格雷活性更強(qiáng)，起效更快，病人間對(duì)該藥的反應(yīng)差異更小。其與氯吡格雷的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導(dǎo)致的死亡，但導(dǎo)致患者出血更多。鑒于藥品安全問(wèn)題現(xiàn)已在全球范圍內(nèi)引起廣泛的重視，類(lèi)似反應(yīng)停事件決不能重演，為了維護(hù)人類(lèi)的生命安全和家庭幸福世界各國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生管理部門(mén)早已將藥品的安全性置于有效性和穩(wěn)定性之上成為藥品衡量的首選標(biāo)準(zhǔn)。因此開(kāi)發(fā)和研制具有較好安全性的藥物也成為醫(yī)藥工作者的首要任務(wù)。
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或鹽
2.如權(quán)利要求1中所述的通式I化合物或鹽，可選自如下化合物I-I (5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]批啶_2_基)乙酸酯；1-2 (5-(3-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-基)乙酸酯；1-3 (5-(4-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]批啶_2_基)乙酸酯。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，是指化合物與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的通式I化合物或鹽，其中特別優(yōu)選的是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽， 對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、 葡萄酸鹽、氨基酸鹽。
5.權(quán)利要求1中式I化合物或鹽的制備方法，其特征在于5，6，7，7a-四氫噻吩并 [3,2-c]吡啶_2 (4H)_酮的鹽酸鹽與腈基取代的溴芐或氯芐在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，-10°C 105°C反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體。中間體再與乙酸酐、乙酸、乙酰氯或乙酰溴，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，-30°C 50°C反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物I。
6.一種抗血小板聚集的藥物組合物，它包含治療有效量的式I化合物或鹽、及一種或多種藥用賦形劑。
7.權(quán)利要求1 4中式I化合物或鹽在用于制備抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，在用于制備治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗血小板聚集作用藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有通式I結(jié)構(gòu)的一類(lèi)含腈基的噻吩并吡啶酯類(lèi)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為腈基。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開(kāi)了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們?cè)谧鳛榭寡“寰奂幬锓矫娴膽?yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4365GK102241690SQ20101017115
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日
發(fā)明者劉冰妮, 劉登科, 劉穎, 劉鵬, 劉默, 只德廣, 周云松, 岳南, 湯立達(dá), 譚初兵, 趙益桂, 陳芙蓉, 黃長(zhǎng)江 申請(qǐng)人:天津藥物研究院