專(zhuān)利名稱(chēng)：：水溶性三唑類(lèi)化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種水溶性三唑類(lèi)化合物以及該化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：三唑類(lèi)抗真菌藥物是目前最廣泛使用的治療真菌病尤其是深部真菌病的藥物。它是咪唑環(huán)中的一個(gè)碳原子被氮取代得到的五元雜環(huán)，作為藥效團(tuán)三唑比咪唑具有更低的毒性而廣泛地出現(xiàn)在多類(lèi)醫(yī)藥、農(nóng)藥中，且迄今已有眾多的三唑類(lèi)藥物用于臨床和農(nóng)業(yè)。作為重要的功能基，三唑具有較強(qiáng)的絡(luò)合金屬離子和形成氫鍵的能力而在化學(xué)領(lǐng)域備受青睞。其作用機(jī)理是三唑環(huán)上的N-4通過(guò)與真菌細(xì)胞色素P-450中鐵卟啉中心的鐵原子配位，抑制底物脫甲基化反應(yīng)，致使形成細(xì)胞膜的重要物質(zhì)麥角留醇缺乏，羊毛留醇蓄積，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜破裂，達(dá)到抑菌和殺菌的作用。真菌病尤其是深部真菌病，在傳統(tǒng)治療上，兩性霉素B是標(biāo)準(zhǔn)藥物，但此藥物毒副作用較大，為此，開(kāi)發(fā)了脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)。三唑類(lèi)抗真菌藥物的開(kāi)發(fā)上市，是對(duì)兩性霉素B的一個(gè)補(bǔ)充。較早用于臨床的三唑類(lèi)抗真菌藥是1983年上市的特康唑(Terconazole)。開(kāi)創(chuàng)了三唑化合物抗真菌治療先河，引起了對(duì)三唑類(lèi)化合物研發(fā)的極大興趣。之后，伊曲康唑(Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相繼應(yīng)用于臨床。三唑類(lèi)抗真菌藥，如氟康唑、伏立康唑半衰期長(zhǎng)、高效、低毒，既可口服又可靜脈給藥，臨床用于治療深部真菌感染，療效好、不良反應(yīng)小。但由于該類(lèi)藥物水溶性的問(wèn)題，要么做成大容量的大輸液，要么添加助溶劑做成合適的臨床用制劑，但同時(shí)也帶來(lái)安全性的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)這一問(wèn)題，很多研究者對(duì)三唑類(lèi)抗真菌藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加水溶性、降低毒性，一是形成磷酸酯前藥，如2003年上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)，是氟康唑的磷酸酯，與氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好，主要作用于念珠菌屬與隱球菌屬真菌。二是利用三唑環(huán)上氮原子成季銨鹽，可增加其水溶性。三是利用天然葡萄糖含多羥基、水溶性好的特點(diǎn)，形成新型水溶性糖基化合物。我們?cè)趯?duì)含羥基的三唑類(lèi)抗真菌化合物的長(zhǎng)期探索研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)可以利用羥基的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換來(lái)增加該類(lèi)化合物的水溶性，并且取得了豐碩的成果。在我們先前的發(fā)表的CN200810025585.7中，是利用和可以藥用的二元羧酸進(jìn)行單酯化反應(yīng)后再和可藥用的堿性金屬離子及氨基酸成鹽。為了對(duì)這一領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)掘拓展，我們研究制備了該類(lèi)藥物的其它類(lèi)衍生物，該類(lèi)衍生物均具有更好的水溶性，更低的毒性，增強(qiáng)了藥用安全性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供新型水溶性三唑衍生物，在目前臨床應(yīng)用及新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的高效、廣譜抗真菌化合物的基礎(chǔ)上引入新的官能基團(tuán)，從而增加其水溶性，降低毒性。是三唑類(lèi)抗真菌藥物的衍生物，具有抗真菌譜廣，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好等特點(diǎn)。本發(fā)明的另一目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物在制備治療真菌感染藥物方面的用途。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到一種水溶性三唑類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Ia或(CH2)v——P、Μ'η+O"式Ib或R3、oO、R2式Ic或R1-P〈Μ"η+ο-式Id其中，R1是式II基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式II進(jìn)一步講本發(fā)明的水溶性三唑類(lèi)化合物具有如下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式Ia式Ib<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式Ic式Id本發(fā)明中，χ為06的整數(shù)，優(yōu)選為04的整數(shù)，如0、1、2、3或4；故式Ia結(jié)構(gòu)中χ為0時(shí)，化合物為甲酸鹽；X為1時(shí)，化合物為乙酸鹽；X為2時(shí)，化合物丙酸鹽；X為3時(shí)，化合物為丁酸鹽。y為16的整數(shù)，優(yōu)選為13的整數(shù)，如1、2或3；故Ib結(jié)構(gòu)中y為1時(shí)，化合物為甲氧基磷酸鹽；y為2時(shí)，化合物乙氧基磷酸鹽；y為3時(shí)，化合物為丙氧基磷酸鹽。M、M'n+或Μ"η+分別為金屬離子，優(yōu)選為鈉離子、鉀離子、鈣離子或鎂離子，具體如Na+、K+、Mg2+、Ca2+等；R2或R3分別為H或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>x‘為06的整數(shù)，χ’優(yōu)選為04的整數(shù)；R4為H、CV4的烷基或鹵素，優(yōu)選為H或CV4的烷基。Ic結(jié)構(gòu)中R2、R3>R4為H時(shí)，化合物為1，2-二羥基丙基；R2為羥基、R4為H、R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>時(shí)，化合物為2-輕基羧酸鹽；R3為輕基、R4為H、R2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>時(shí)，化合物為3-羥基-2-羧酸鹽；R4為H、R2、R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>時(shí)，化合物為2-羥基二羧酸鹽。式II基團(tuán)結(jié)構(gòu)包括順式結(jié)構(gòu)和反式結(jié)構(gòu)；R'為有取代基或無(wú)取代基的五元含氮雜環(huán)、六元含氮雜環(huán)、苯基或氫，其中所述的取代基選自鹵素、CV4的烷基、氰基或氰基苯基中的一種或幾種。R'為H、有取代或無(wú)取代的三唑基、有取代或無(wú)取代的嘧啶基、有取代或無(wú)取代的噻唑基時(shí)化合物的抗菌活性較好，其中所述的取代基選自鹵素、氰基或氰基苯基中的一種或幾種。R'最優(yōu)選為H、l，2，4-三氮唑-1-基、5-氟嘧啶-4-基或4-(4_氰基苯基)-2-噻唑基。r〃為h或ch的烷基，優(yōu)選為h或甲基。本發(fā)明的水溶性三唑類(lèi)化合物包括該水溶性三唑類(lèi)化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體。本發(fā)明的r1基團(tuán)最優(yōu)選采用如下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>2-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1h-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2r，3s)-2_(2，4-二氟苯基)-3_(5_氟嘧啶_4_基)(1h-1，2，4_三唑-1-基)-2_丁氧基,或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2r，3s)-2-(2,4-二氟苯基)_3_[4-4-(腈苯基)~2~噻唑基](1h-1，2，4_三唑-1-基)-2-丁氧基。本發(fā)明的式la、式lb、式ic和id的生產(chǎn)方法為用含有式ii基團(tuán)的化合物與下列式iii化合物進(jìn)行反應(yīng)，或者將得到的產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成其藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式iii其中x為鹵素或其他保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明的式la、式lb、式ic或式id化合物的制備方法具體如下式ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X為鹵素；反應(yīng)的溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈等非質(zhì)子性有機(jī)溶劑。優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜。反應(yīng)溫度可以在0°C至80°C之間反應(yīng)。優(yōu)選50-70°C。反應(yīng)時(shí)間最佳為2-4小時(shí)。式Ib化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>反應(yīng)的溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈等不含活潑氫的有機(jī)溶劑。優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈。反應(yīng)溫度可以在0°c至100°C之間反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間最佳為3-6小時(shí)。式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>反應(yīng)的溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)等不含活潑氫的有機(jī)溶劑。優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。反應(yīng)溫度可以在-10°C至100°C之間反應(yīng)。優(yōu)選50-70°C。反應(yīng)時(shí)間最佳為3_6小時(shí)。在本反應(yīng)式中，如R2和R3均為H，則可以?xún)H進(jìn)行第一步反應(yīng)。式Id化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>形成磷酸反應(yīng)可以在三氯化磷、三氯氧磷、五氧化磷、五氯化磷等無(wú)機(jī)磷化合物中反應(yīng)，優(yōu)選三氯氧磷。成鹽反應(yīng)的溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。反應(yīng)溫度可以在-10°C至100°C之間反應(yīng)。優(yōu)選50-70°C。反應(yīng)時(shí)間最佳為3_6小時(shí)。上述各反應(yīng)方程式中R1-H為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>各反應(yīng)方程式中，x、y、M、M'n+、M〃n+、R2、R3、R4、R'或R〃的定義如上所述。本發(fā)明的化合物屬于三唑類(lèi)抗真菌藥物的前藥，其在體內(nèi)可以被水解酶或其他酶水解為三唑類(lèi)抗真菌藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>該藥物進(jìn)而在體內(nèi)發(fā)揮抗真菌的作用。本發(fā)明的藥物活性化合物可以單獨(dú)使用或配制成藥物組合物來(lái)使用，所述藥物組合物除含活性的三唑成分外還含有藥物可接受的載體、助劑或稀釋劑?？梢酝ㄟ^(guò)多種方式將該化合物進(jìn)行給藥，例如口服給藥、局部給藥或非經(jīng)腸道給藥(靜脈注射或肌肉注射)。該藥物組合物可以是固態(tài)形式，如膠囊劑、片劑、粉末等，或者是液態(tài)形式，如溶液、懸浮體或乳液。注射用組合物可制備成安瓶中的或多劑量容器中的單位劑型，并且可以含添加劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和分散劑。該組合物可以是即用的形式，或者是在遞送時(shí)用適合的載體如無(wú)菌水進(jìn)行再組成的粉末形式。另一選擇，本發(fā)明的化合物可以以栓劑或陰道劑的形式進(jìn)行給藥，或者它們可以洗液、溶液或乳膏的形式進(jìn)行局部施用。另外，可以將它們并入(以高達(dá)10%的濃度)由白蠟或軟、白石蠟堿與所需的穩(wěn)定劑和/或防腐劑一起組成的軟膏中。本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊(cè)趧?dòng)物、特別是包括哺乳動(dòng)物(最特別是人類(lèi))體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防局部真菌感染，包括由假絲酵母屬、毛癬菌屬、小袍子菌屬或表皮癬菌屬引起的那些感染.另外，它們可用于治療由白色假絲酵母所引起的粘膜感染。它們還可以用于治療由以下真菌引起的全身真菌感染例如白色假絲酵母、新型隱球酵母、黃曲霉、煙曲霉、球袍子菌屬、副球袍子菌屬、組織胞漿菌屬或芽生菌屬。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種治療真菌感染的方法，該方法包括將治療有效量的化合物向受體，特別是哺乳動(dòng)物受體、最特別是人類(lèi)患者進(jìn)行給藥。也提供了將本發(fā)明的化合物作為藥物的用途，以及用本發(fā)明的化合物制造治療真菌感染的藥物的用途。給藥的劑量在很大程度上取決于所用的具體化合物、配制的具體組合物、給藥途徑、受體的屬性和狀況，以及治療的具體部位和有機(jī)體。然后，由醫(yī)生或獸醫(yī)來(lái)判斷對(duì)具體優(yōu)選的劑量和施用路徑的選擇.然而，通常將該化合物以約5mg/天1.Og/天的量對(duì)哺乳動(dòng)物受體進(jìn)行非經(jīng)腸道給藥或口服給藥.這些劑量是平均情況的示范，可能在個(gè)別的情況中使用較高或較低的劑量，這類(lèi)劑量在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，可以一次性或分成多份將本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥。通過(guò)測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)對(duì)由本發(fā)明方法制備的化合物的抗真菌活性進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。MIC是試驗(yàn)化合物能抑制試驗(yàn)微生物生長(zhǎng)的濃度。在實(shí)踐中，將真菌菌株植入一系列加入了特定濃度的試驗(yàn)化合物的瓊脂平皿中，然后將每個(gè)平皿在37°C下培養(yǎng)48小時(shí)。檢查這些平皿，看是否存在真菌生長(zhǎng)，記錄相關(guān)的濃度.可用于該試驗(yàn)的微生物包括白色念珠菌、煙曲霉、毛癬菌屬、小袍子菌屬、絮狀表皮癬菌、粗球袍子菌和光滑球擬酵母。應(yīng)該承認(rèn)，本發(fā)明的一些化合物作為前藥在體外試驗(yàn)中沒(méi)有活性。通過(guò)將本發(fā)明制備的化合物按一系列劑量水平對(duì)已植入了真菌(例如白色念珠菌)菌株的老鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)注射或靜脈注射或者口服給藥，來(lái)對(duì)本發(fā)明制備的化合物進(jìn)行體內(nèi)評(píng)價(jià)。在未經(jīng)治療老鼠組死后通過(guò)比較使用了不同劑量水平進(jìn)行治療的老鼠組的存活率來(lái)測(cè)定活性。記錄試驗(yàn)化合物對(duì)感染的致命效果能提供50%的保護(hù)時(shí)的劑量水平。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明化合物是在目前臨床應(yīng)用及新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的廣譜，高效抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入新的基團(tuán)，從而極大地增加了其水溶性，降低毒性，與現(xiàn)有化合物相比具有更優(yōu)異的性能。該三唑類(lèi)抗真菌藥物的前藥，具有抗真菌譜廣，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好等特點(diǎn)。在上述內(nèi)容的基礎(chǔ)上，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，還可以做出多種形式的修改，替換或變更。具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)施例形式的具體實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1(1)4-[2-(2，4-二氟苯基)-1，3_雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>三口瓶中加入30.6g(0.Imol)的2_(2，4-二氟苯基)_1，3_雙(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2_丙醇(氟康唑)，27.2g(L3mol)的4-溴丁酸乙酯，n_Bu4Br2.5g，三乙胺5mL,乙醇100ml。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5小時(shí)，降溫，反應(yīng)混合液中加入水IOOmL攪拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。減壓濃縮至干，柱層析分離。得黃色油狀物17.6g，收率42.0%。(2)4-[2-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-丁酸鈉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>三口瓶中加入將上述油狀物17.6g(0.042mol)，氫氧化鈉1.8g(0.045mol)，水75ml,乙醇50ml。常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮的黃色固體。將所得固體用水10ml，乙醇35ml重結(jié)晶得到15.5g淡黃色固體89.0%_]+:414·14,H-WR(DOCH3)δppm8.15(m,2H)，8.11(m,2H)，7.16(d,1H)，6.67(d,1H)，6.56(m,1H)，4.26(s,4H)，3.37(t,2H)，2.30(t,2H)，1.83(m,2H).實(shí)施例2(1)2-[2-(2，4-二氟苯基)-1，3_雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>三口瓶中加入30.6g(0.1mol)的2_(2，4-二氟苯基)_1，3_雙(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2_丙醇(氟康唑)，15.9g(L3mol)的4-氯乙酸乙酯，n_Bu4Br2.2g，三乙胺5mL,乙醇100ml。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5小時(shí)，降溫，反應(yīng)混合液中加入水IOOmL攪拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。減壓濃縮至干，柱層析分離。得黃色油狀物19.6g，收率50.1%。(2)4-[2-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-乙酸鈉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>三口瓶中加入將上述油狀物19.6g(0.05mol)，氫氧化鈉2.Ig(0.053mol)，水80ml,乙醇55ml。常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮的黃色固體。將所得固體用水12ml，乙醇40ml重結(jié)晶得到15.5g淡黃色固體89.0%[M+l]+:414.14，HNMR(DOCH3)δppm8.15(m,2H)，8.11(m,2H)，7.16(d,1H)，6.67(d,1H)，6.56(m,1H)，4.26(s,4H)，4.01(s，2H)。實(shí)施例3(1)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~[4_(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>三口瓶中加入43.7g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，23.3g(0.12mol)的4-溴丁酸乙酯，H-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇120ml。攪拌下升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)，降溫，反應(yīng)混合液中加入水IOOmL攪拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。減壓濃縮至干，柱層析分離。得黃色油狀物23.7g，收率43.1%。(2)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-丁酸鈉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>取上步產(chǎn)物23.7g(0.043mol)氫氧化鈉2.Og(0.05mol)，水IOOml,乙醇70ml。常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮的黃色固體。將所得固體用水15ml，乙醇60ml重結(jié)晶得到21.4g淡黃色固體91.0%。[M+1]+545.5，H-NMR(DOCH3)δppm8.33(m,1H),8.21(m,1H)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.38(dd,2H)，3.71(m,1H)，3.34(t,2H)，2.20(t,2H)，1.72(m,2H)，1.35(d,3H)·實(shí)施例4(1)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)~3~[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基]-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>三口瓶中加入43.7g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，19.9g(0.12mol)的4-溴乙酸乙酯，H-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇100ml。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5小時(shí)，降溫，反應(yīng)混合液中加入水IOOmL攪拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。減壓濃縮至干，柱層析分離。得黃色油狀物25.7g，收率49.0%。(2)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)~3~[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-乙酸鈉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>取上步產(chǎn)物25.7g(0.049mol)氫氧化鈉2.Og(0.05mol)，水IOOml,乙醇70ml。常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮的黃色固體。將所得固體用水12ml，乙醇55ml重結(jié)晶得到22.3g淡黃色固體88.0%。[Μ+1]+:517·1，H-NMR(DOCH3)δppm:8·33(m，1Η)，8.21(m，1Η)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.31(dd,2H),3.84(m,1H)，1.72(d,3H).實(shí)施例5(1)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)~2~丁氧基]-丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>三口瓶中加入34.9g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5_氟-4-嘧啶基)-2_丁醇，23.3g(0.12mol)的4-溴丁酸乙酯，n-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇120ml。攪拌下升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，降溫，反應(yīng)混合液中加入水IOOmL攪拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。減壓濃縮至干，柱層析分離。得黃色油狀物19.96g，收率43.1%。(2)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟~4~嘧啶基)~2~丁氧基]_丁酸鈉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>取上步產(chǎn)物19.96g(0.043mol)氫氧化鈉2.Og(0.05mol)，水100ml，乙醇70ml。常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮的黃色固體。將所得固體用水12ml，乙醇55ml重結(jié)晶得到淡黃色固體17.9g91.0%o[M+l]+545.5,HNMR(DOCH3):8·91(m，1H)，8·37(m，1H)，8.17(m,1H)，8.12(m,1H)，7.17(d,1H)，6.69(d,1H)，6.63(m,1H)，4.28(dd,2H)，3.64(m,1H)，3.37(t,2H)2.30(t,2H)，1.73(m,2H)，1.25(d,3H)。實(shí)施例6(1)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟~4~嘧啶基)-2_丁氧基]-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>三口瓶中加入34.9g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5_氟-4-嘧啶基)-2_丁醇，19.9gg(0.12mol)的4-溴乙酸乙酯，H-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇120ml。攪拌下升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，降溫，反應(yīng)混合液中加入水IOOmL攪拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。減壓濃縮至于，柱層析分離。得黃色油狀物23.49g，收率54.0%。(2)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟~4~嘧啶基)~2~丁氧基]_丁酸鈉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>取上步產(chǎn)物23.4g(0.054mol)氫氧化鈉2.4g(0.06mol)，水120ml,乙醇80ml。常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮的黃色固體。將所得固體用水12ml，乙醇55ml重結(jié)晶得到淡黃色固體20.4g，收率87.0%。[Μ+1]+:429·1，HNMR(DOCH3):8·91(m，1H)，8.37(m，1H)，8.17(m，lH)，8.12(m，lH)，7.17(d，1H)，6.69(d，1H)，6.63(m，1H)，4.51(s，2H)，4.28(dd,2H)，3·64(m,1H)，1.27(d，3H)。實(shí)施例7(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_(5_氟~4~嘧啶基)-2_丁氧基_甲基磷酸鈣的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(1)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟_4_嘧啶基)-2_丁氧基-甲基磷酸二乙酯的合成三口瓶中加入34.9g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保護(hù)下于-5°C攪拌下加入80%NaH(7g，0.23mol)。攪拌下滴加對(duì)甲苯磺酸二乙氧基膦?；柞?50.4g，0.16mol)的DMF(18ml)溶液，同溫?cái)嚢?h，HPLC顯示反應(yīng)完全(殘余4不超過(guò)3%)后滴加冰乙酸(13.4ml)，攪拌lh，反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入二氯甲烷(60ml)，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液和洗液合并，用水IOmlX3洗滌，水層再用二氯甲烷提取IOmlX3，合并二氯甲烷相，減壓蒸除溶劑，剩余物中加入甲苯后冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50°C減壓干燥，得白色粉末狀固體27.9g，收率56.0%。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟_4_嘧啶基)-2-丁氧基-甲基磷酸的合成三口瓶中力Π入(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基-甲基磷酸二乙酯27.9g(0.056mol)、三甲基溴硅烷74.2ml和乙腈40ml于室溫?cái)嚢?h，升溫至回流反應(yīng)7h，冷至室溫后減壓濃縮至干，剩余物中加入水80ml，有白色沉淀生成，反應(yīng)物升溫至55°C攪拌lh，冷卻至室溫，加飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至PH3.2，攪拌加熱回流3h后冷卻至室溫，反應(yīng)物冰箱靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅中加入水100ml，加熱至75°C攪拌lh，停止加熱再攪拌Ih后抽濾，濾餅依次用水和乙醚洗滌，得白色固體22.6g，收率91.0%。(3)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5-氟-4-嘧啶基)-2_丁氧基_甲基磷酸鈣的合成三口瓶中力Π入(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基-甲基磷酸22.6g(0.051mol)和乙醇200ml在50°C攪拌下慢慢加入水合乙酸鈣12g(0.076mol)的含20ml水溶液。同溫度下攪拌反應(yīng)半小時(shí)，冷卻過(guò)濾，濾餅用70%的水溶液重結(jié)晶。過(guò)濾的白色固體，45°C真空干燥得23.9g，收率97.5%ο[M+l]+481.1，HNMr(DOCH3):8·91(m，IH)，8·37(m，IH)，8.17(m，lH)，8.12(m,1H),7.17(d,IH)，6.69(d,1H)，6.63(m,1H)，4.28(dd,2H)，3.64(m,1H)，3.41(d,2H)，1.27(d,3H)。實(shí)施例82-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸鈣的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(1)2-(2，4-二氟苯基)-1，3_雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸二乙酯的合成三口瓶中加入30.6g(0.Imol)的2_(2，4-二氟苯基)_1，3_雙(1Η_1，2，4_三唑-1-基)-2-丙醇、DMF(90ml)在N2保護(hù)下于_5°C攪拌下加入80%NaH(7g,0.23mol)。攪拌下滴加對(duì)甲苯磺酸二乙氧基膦?；柞?50.4g，0.16mol)的DMF(15ml)溶液，同溫?cái)嚢?h，HPLC顯示反應(yīng)完全(殘余4不超過(guò)4%)后滴加冰乙酸(13ml)，攪拌lh，反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入二氯甲烷(60ml)，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液和洗液合并，用水IOmlX3洗滌，水層再用二氯甲烷提取10mlX3，合并二氯甲烷相，減壓蒸除溶劑，剩余物中加入甲苯后冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50°C減壓干燥，得白色粉末狀固體27.3g，收率60.0%。(2)2-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸的合成三口瓶中加入2-(2，4_二氟苯基)-1，3_雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基_甲基磷酸二乙酯27.3g(0.06mol)、三甲基溴硅烷74.2ml和乙腈40ml于室溫?cái)嚢?h，升溫至回流反應(yīng)7h，冷至室溫后減壓濃縮至干，剩余物中加入水80ml，有白色沉淀生成，反應(yīng)物升溫至55°C攪拌lh，冷卻至室溫，加飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH3.2，攪拌加熱回流3h后冷卻至室溫，反應(yīng)物冰箱靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅中加入水100ml，加熱至75°C攪拌lh，停止加熱再攪拌Ih后抽濾，濾餅依次用水和乙醚洗滌，得白色固體21.4g，收率89.0%。(3)2-(2，4_二氟苯基)-1，3_雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸鈣的合成三口瓶中加入2-(2，4_二氟苯基)-1，3_雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸21.4g(0.053mo1)和乙醇200ml在50°C攪拌下慢慢加入水合乙酸鈣12g(0.076mol)的含20ml水溶液。同溫度下攪拌反應(yīng)半小時(shí)，冷卻過(guò)濾，濾餅用70%的水溶液重結(jié)晶。過(guò)濾的白色固體，45°C真空干燥得20.8g，收率98%。[M+l]+:438.14，HNMR(D0CH3)6ppm8.15(m，2H)，8.11(m，2H)，7.16(d,1H),6.67(d,1H),6.56(m,1H)，4.22(s，2H)，4.01(d，4H)。實(shí)施例9(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑基)_3-[4-(4_氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸鈣的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(1)(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑基)_3_[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸二乙酯的合成三口瓶中加入43.6g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，DMF(90ml)在隊(duì)保護(hù)下于_5°C攪拌下加入80%NaH(7g,0.23mol)。攪拌下滴加對(duì)甲苯磺酸二乙氧基膦?；柞?50.4g，0.16mol)的DMF(15ml)溶液，同溫?cái)嚢?h，HPLC顯示反應(yīng)完全(殘余4不超過(guò)4%)后滴加冰乙酸(13ml)，攪拌lh，反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入二氯甲烷(60ml)，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液和洗液合并，用水10mlX3洗滌，水層再用二氯甲烷提取10mlX3，合并二氯甲烷相，減壓蒸除溶劑，剩余物中加入甲苯后冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50°C減壓干燥，得白色粉末狀固體30.5g，收率55.0%。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_[4_(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸的合成三口瓶中力口入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4_氰基苯基)-3_噻唑基]-2_丁氧基-甲基磷酸二乙酯30.5g(0.055mol)、三甲基溴硅烷74.2ml和乙腈40ml于室溫?cái)嚢?h，升溫至回流反應(yīng)7h，冷至室溫后減壓濃縮至干，剩余物中加入水80ml，有白色沉淀生成，反應(yīng)物升溫至55°C攪拌lh，冷卻至室溫，加飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH3.2，攪拌加熱回流3h后冷卻至室溫，反應(yīng)物冰箱靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅中加入水100ml，加熱至75°C攪拌lh，停止加熱再攪拌lh后抽濾，濾餅依次用水和乙醚洗滌，得白色固體25.7g，收率94%。(3)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_[4_(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸鈣的合成三口瓶中加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3"[4-(4-氰基苯基)-3"噻唑基]-2"丁氧基-甲基磷酸25.7g(0.052mol)和乙醇200ml在50°C攪拌下慢慢加入水合乙酸鈣12g(0.076mol)的含20ml水溶液。同溫度下攪拌反應(yīng)半小時(shí)，冷卻過(guò)濾，濾餅用70%的水溶液重結(jié)晶。過(guò)濾的白色固體，45°C真空干燥得26.9g，收率91%。[Μ+1]+:569·1，HNMR(DOCH3)δppm:8·33(m，1Η)，8.21(m，1Η)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.27(dd,2H)，3.70(m,1H)，3.38(s,2H)，1.72(d,3H)·實(shí)施例103-[(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基]-1，2-丙二醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>三口瓶中加入34.9g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保護(hù)下于-5°C攪拌下加入80%NaH(7g，0.23mol)。攪拌下滴加對(duì)環(huán)氧丙醇(8.8g，0.12mol)的DMF(20ml)溶液，同溫?cái)嚢?h，滴加冰乙酸(12ml)，攪拌lh，反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入IOOml無(wú)水乙醇重結(jié)晶。得白色固體33.0g，收率78.0%。[Μ+1]+:423·2，HNMR(DOCH3):8·91(m，1H)，8.37(m，1H)，8.17(m,1H)，8.12(m,1H)，7.17(d,1H)，6.69(d,1H)，6.63(m,1H)，4.30(dd,2H)，3.68(m,1H)，3.61(m,5H)，3.51(d,2H)，1.30(d,3H)。實(shí)施例113-[2-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]_1，2_丙二醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>三口瓶中加入30.6g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保護(hù)下于_5°C攪拌下加入80%NaH(7g，0.23mol)。攪拌下滴加對(duì)環(huán)氧丙醇(8.8g，0.12mol)的DMF(20ml)溶液，同溫?cái)嚢?h，滴加冰乙酸(12ml)，攪拌lh，反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入IOOml無(wú)水乙醇重結(jié)晶。得白色固體30.8g，收率81.0%。[Μ+1]+:380·1，HNMR(DOCH3)δppm8.15(m,2H),8.11(m,2H)，7.16(d,1H)，6.67(d,1H)，6.56(m,1H)，4.22(s,2H)，4.01(d,4H)，3.69(m,5H)。實(shí)施例123-[(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基]-1，2-丙二醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>三口瓶中加入43.7g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4_氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保護(hù)下于_5°C攪拌下加入80%NaH(7g,0.23mol)。攪拌下滴加對(duì)環(huán)氧丙醇(8.8g，0.12mol)的DMF(20ml)溶液，同溫?cái)嚢?h，滴加冰乙酸(12ml)，攪拌lh，反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入100ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶。得白色固體37.8g，收率74.0%。[M+l]+511.2,HNMR(D0CH3)6ppm8.33(m,1H),8.21(m,1H)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.25(dd,2H)，3.80(m,5H)，3.69(m,1H)，3.42(s,2H)，1.31(d,3H).實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(1)(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)_3_(5-氟~4~嘧啶基)-2_丁氧基-磷酸的合成三口瓶中加入34.9g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、吡啶(500ml)50°C左右加熱溶解。冷卻到5°C，在N2保護(hù)下于攪拌下加入PC13(153.0g,1.Omol)。滴加完畢，緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。降溫至5°C，加水2L，用甲基異丁基酮提取500mlX2。合并有機(jī)層。加入2mol/L的鹽酸1L，于50°C攪拌反應(yīng)2h。降至室溫，靜止分層，分取有機(jī)層，用飽和食鹽水600ml洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸除溶劑，得到黃色油狀物51.2g，不需要純化，直接用于下步反應(yīng)。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟-4-嘧啶基)_2_丁氧基_磷酸鈣的合成三口瓶中加入上述油狀物51.2g、乙醇300ml，攪拌溶解，于50°C攪拌下慢慢滴入水合乙酸鈣19.4g(0.12mol)的水溶液150ml。同溫度下反應(yīng)30min。降至室溫，抽濾。濾餅用50%乙醇20ml洗滌。于45°C下減壓干燥。得針狀晶體34.8g，收率74.5%。[M+l]+:467.4，HNMR(D0CH3)8.90(m,1H),8.30(m,1H),8.15(m,1H),8.11(m,1H)，7.15(d，1H)，6.64(d,1H)，6.67(m,1H)，4.28(dd,2H)，3.61(m,1H)，1.35(d,3H)。實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(1)(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)_2_丁氧基-甲酸乙酯的合成三口瓶中加入34.9g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、甲苯(500ml)、卩比啶5ml、三乙胺40ml，50°C左右加熱溶解。冷卻到0°C左右，在隊(duì)保護(hù)下于攪拌下加入氯甲酰乙酯(12.96g,0.12mol)0滴加完畢，緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌析晶。過(guò)濾后無(wú)需處理直接用于下步反應(yīng)。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟-4-嘧啶基)_2_丁氧基_甲酸鈉的合成三口瓶中加入上述固體、氫氧化鈉4.8g(0.12mol)，水200ml，乙醇80ml。常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮的黃色固體。將所得固體用水10ml，乙醇60ml重結(jié)晶得到淡黃色固體31.9g，收率77.0%。[M+l]+429.1，HNMR(D0CH3):8.90(m，1H)，8.31(m，1H)，8.12(m,1H)，8.15(m,1H)，7.10(d,1H)，6.61(d,1H)，6.65(m,1H)，4.25(dd,2H)，3.69(m,lH)，1.31(d，3H)。實(shí)施例15對(duì)上述實(shí)施例1至例12所對(duì)應(yīng)化合物，在室溫25°C按常規(guī)方法進(jìn)行水中溶解度試驗(yàn)，并和未進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)換的母體化合物進(jìn)行對(duì)比。其中，母體化合物1為2-(2，4_二氟苯基)-1，3_雙(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2_丙醇母體化合物2為(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>母體化合物3為(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其結(jié)果見(jiàn)表1、表2和表3。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權(quán)利要求水溶性三唑類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)式如下式Ia或式Ib或式Ic或式Id其中，R1是式Ⅱ基團(tuán)式Ⅱ其中，x為0～6的整數(shù)，y為1～6的整數(shù)，M、M′n+或M″n+分別為金屬離子，R2或R3分別為H或x’為0～6的整數(shù)，R4為H、C1-4的烷基或鹵素，R′為有取代基或無(wú)取代基的五元含氮雜環(huán)、六元含氮雜環(huán)、苯基或氫，其中所述的取代基選自鹵素、C1-4的烷基、氰基或氰基苯基中的一種或幾種，R″為H或C1-4的烷基。FSA00000116096100011.tif,FSA00000116096100012.tif,FSA00000116096100013.tif,FSA00000116096100014.tif,FSA00000116096100015.tif,FSA00000116096100021.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性三唑類(lèi)化合物，其特征在于包括該水溶性三唑類(lèi)化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性三唑類(lèi)化合物，其特征在于R'為H、有取代或無(wú)取代的三唑基、有取代或無(wú)取代的嘧啶基、有取代或無(wú)取代的噻唑基，其中所述的取代基選自鹵素、氰基或氰基苯基中的一種或幾種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的水溶性三唑類(lèi)化合物，其特征在于R'為H、l，2，4-三氮唑-1-基、5-氟嘧啶-4-基或4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性三唑類(lèi)化合物，其特征在于R為H或甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的水溶性三唑類(lèi)化合物，其特征在于R1為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性三唑類(lèi)化合物，其特征在于χ為O4的整數(shù)，y為13的整數(shù)。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性三唑類(lèi)化合物，其特征在于Μ、M'n+或Μ"n+分別為鈉離子、鉀離子、鈣離子或鎂離子出2或R3分別為H或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>為O4的整數(shù)。9.權(quán)利要求1所述的水溶性三唑類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于式la、式lb、式Ic或式Id化合物的制備方法如下式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X為鹵素；式Ib化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式Id化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中RrH為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.權(quán)利要求1所述的水溶性三唑類(lèi)化合物在制備治療真菌感染藥物方面的用途。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了水溶性三唑類(lèi)化合物及其合成方法，水溶性三唑類(lèi)化合物具有式Ia、式Ib、式Ic或式Id的結(jié)構(gòu)，其中R1是式II基團(tuán)。本發(fā)明化合物是在目前臨床應(yīng)用及新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的廣譜，高效抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入新的基團(tuán)，從而增加其水溶性，降低毒性，是三唑類(lèi)抗真菌藥物的衍生物，具有抗真菌譜廣，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好等特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/506GK101824002SQ20101017112公開(kāi)日2010年9月8日申請(qǐng)日期2010年5月13日優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日發(fā)明者宋豐發(fā),張孝清,蔣玉偉申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司