專利名稱：用作廣效性抗菌劑的水溶性唑類(一)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于作為廣效抗真菌劑的水溶性唑類，及其制法；還進(jìn)一步關(guān)于包含那些化合物的組合物，以及其作為醫(yī)藥的用途。
在人體中的全身真菌感染，于溫帶國家中是相對較少，但許多可變成病原的真菌通常共生于身體中，或常見于環(huán)境中。過去數(shù)十年已在全世界上目擊許多威脅生命的全身真菌感染的漸增發(fā)生率，且其目前是代表對許多容易感染的病人，特別是已經(jīng)住院者之一項(xiàng)主要威脅。大部分增加可歸因于受到免疫傷害的病人的經(jīng)改善存活率，及抗微生物劑的慢性使用。再者，許多常見真菌感染的典型植物區(qū)是，亦正在改變中，且這正在提出一項(xiàng)漸增重要性的流行病學(xué)挑戰(zhàn)。處于最大風(fēng)險下的病人，是包括具有受傷害的免疫功能者，無論是直接由于來自細(xì)胞毒素藥物的免疫抑制或HIV感染，或其他致衰弱疾病，辟如癌癥、急性白血病，侵入性外科技術(shù)或長期曝露至抗微生物劑的續(xù)發(fā)所造成。于人體中的最常見全身真菌感染，是為念珠菌病、麥菌病、組織漿菌病、球微菌病、副球微菌病、芽生菌病及囊球菌球。
抗真菌劑，辟如酮康唑(ketoconazole)、依康唑(itraconazole)及氟康唑(fluconazole)，是在免疫受到傷害的病人中，用于治療與預(yù)防全身真菌感染。但是，關(guān)于真菌對一些此等藥劑抗藥性的顧慮正在增加中，尤其是對于具有相對較狹窄效用范圍者，例如氟康唑。更糟的是，在醫(yī)學(xué)界中明了約40％患有嚴(yán)重全身真菌感染的人們，幾乎不或一點(diǎn)也不能夠接受通過口服的藥療法。此種情況是由于此種病人是呈昏迷或患有嚴(yán)重胃輕癱的事實(shí)所致。因此，將很難以靜脈內(nèi)方式投藥的不溶性或節(jié)制性地可溶性抗真菌劑，辟如依康唑，使用在此族群的病人中，是受到嚴(yán)重阻礙。
甲霉菌病的治療，亦可良好地使用有效水溶性抗真菌劑進(jìn)行。長久以來一直想要通過爪甲途徑治療甲霉菌病。于是產(chǎn)生的問題，是為確?？拐婢鷦⒋┩讣拔挥谥讣紫路?。Mertin與Lippold(J.Pharm.Pharmacol.(1997),49,30-40)述及為篩選局部涂敷至指甲面的藥物，主要必須注意化合物的水溶解度。經(jīng)過指甲的最大通量，是通過增加抗真菌劑的水溶解度而被有利地影響。當(dāng)然，通過爪甲途徑治療甲霉菌病的功效，亦依抗真菌劑的功效而定。
因此，仍需要新穎抗真菌劑，較佳為廣效抗真菌劑，對其現(xiàn)無抗藥性，并可以靜脈內(nèi)方式或通過爪甲投藥。此抗真菌劑較佳亦應(yīng)可以適于口服的醫(yī)藥組合物取得。這使得醫(yī)師能夠在病人已從需要靜脈內(nèi)或通過爪甲投予該藥物的狀態(tài)恢復(fù)后，繼續(xù)使用相同藥物治療。
US-4,267,179揭示可作為抗真菌劑使用的(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧基-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基-1H-咪唑與1H-1,2,4-三唑的雜環(huán)族衍生物。該專利涵蓋依康唑，以全世界為基楚，其可以廣效抗真菌劑取得。
WO 93/19061揭示依康唑的[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]及[2S-[2α,4α,4(R*)]]立體特異性異構(gòu)物，據(jù)說其比個別非對映異構(gòu)物混合物具有較大水溶解度。
WO 95/19983揭示[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基-甲基]-1,3-二氧戊環(huán)-2-基]甲基]-1H-咪唑與1H-1,2,4-三唑的衍生物，其在結(jié)構(gòu)上與一些本發(fā)明的化合物有關(guān)聯(lián)，據(jù)說其是為水溶性抗微生物劑。
WO 95/17407揭示四氫呋喃抗真菌劑，而WO 96/38443與WO97/00255亦如此。后述兩件公告是揭示四氫呋喃抗真菌劑，據(jù)說其是為可溶性及/或可懸浮于適合靜脈內(nèi)投藥的水性介質(zhì)中，其含有于活體內(nèi)立即可轉(zhuǎn)化成羥基的取代基。
Saksena等人，在Bioorganic & Mddicinal Chemistry Letters(1995),5(2),127-132中，揭示一些以四氫呋喃為基礎(chǔ)的唑類抗真菌劑，辟如(3R-順式)-4-[4-[4-(4-[[5-(2,4-二氟苯基)四氫-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-(二甲氨基)乙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。Saksena等人報告該唑類，當(dāng)與SCH51048比較時，作為抗真菌劑，是具有遠(yuǎn)為較低的活性。
令人意外的是，本發(fā)明的化合物是為具有良好水溶解度的有效的廣效抗真菌劑。
本發(fā)明是關(guān)于下式化合物 其N-氧化物形式，藥學(xué)上可接受的加成鹽，及立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其中L表示下式基團(tuán) 其中各Alk獨(dú)立表示C1-6烷二基，視情況被羥基或C1-4烷氧基取代；各n獨(dú)立為1、2或3；Y表示O、S或NR2；各R1獨(dú)立表示氫、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是視情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨(dú)立選自鹵素、羥基、巰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(芳基)氨基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰氨基、芐氧羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胍基、芳基或Het2；各R2獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；或若R1與R2連接至相同氮原子，則其可一起采用，以形成雜環(huán)基，選自嗎啉基、四氫吡咯基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；該雜環(huán)基可視情況被C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；或其可一起采用以形成疊氮基；各R3獨(dú)立表示氫、羥基或C1-4烷氧基；芳基表示苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基或氫茚基；各該芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1表示單環(huán)狀或雙環(huán)狀雜環(huán)基；該單環(huán)狀雜環(huán)基是選自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氫吡喃基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、四氫噁唑基、異噁唑基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫戊環(huán)基、二氧戊環(huán)基；該雙環(huán)狀雜環(huán)基是選自喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、噌啉基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫噻喃基、2H-色烯基、1,4-苯并二氧陸環(huán)基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；其中各該單-或雙環(huán)狀雜環(huán)可視情況被一個或于可能的情況下為多個取代基取代，取代基是選自鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，Het2是與Het1相同，且亦可為單環(huán)狀雜環(huán)，選自哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二氧陸環(huán)基、嗎啉基、硫嗎啉基；其中各該單環(huán)狀雜環(huán)可視情況被-個或于可能的情況下為多個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、烴基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單-或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R6表示氫或C1-4烷基；R7表示氫或C1-4烷基；或R6與R7一起采用，以形成式-R6-R7-二價基團(tuán)，其中-R6-R7-為
-N=CH- (ⅰ)，-CH=N- (ⅱ)，-CH=CH -(ⅲ)，-CH2-CH2(ⅳ)，其中在基團(tuán)(ⅰ)與(ⅱ)中的-個氫原子，可被C1-4烷基取代，而在基團(tuán)(ⅲ)與(ⅳ)中的一或多個氫原子可被C1-4烷基取代；D表示下式基團(tuán) 其中X為N或CH；R4為氫或鹵基；R5為鹵基。
當(dāng)在前文定義與后文中使用時，鹵基是定義氟基、氯基、溴基及碘基；C1-4烷基涵蓋具有1至4個碳原子的直鏈與分枝鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；C1-6烷基涵蓋如在C1-4烷基中定義的直鏈與分枝鏈飽和烴基，以及其含有5或6個碳原子的較高碳同系物，例如戊基或己基；C1-6烷二基涵蓋具有1至6個碳原子的直鏈與分枝鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基、1,6-己烷二基,1,2-丙烷二基、1,2-丁烷二基、2,3-丁烷二基等。
如前文指出的藥學(xué)上可接受的加成鹽，是意謂包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的具治療活性的無毒性酸加成鹽形式。后者可方便地通過以適當(dāng)酸處理其堿式而獲得，該適當(dāng)酸辟如無機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、2-羥基丙酸、2-氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及類似酸。反之，此鹽形式可以堿處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)化合物，可通過以適當(dāng)有機(jī)與無機(jī)堿處理，而被轉(zhuǎn)化成其具治療活性的無毒性金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)堿鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬與堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿的鹽，例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、海巴胺的鹽，及與氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。反之，此鹽形式可以酸處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)酸形式。
加成鹽一詞亦包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的水合物與溶劑加成形式。此種形式的實(shí)例為例如水合物、醇化物及其類似物。
于前文使用的“立體化學(xué)異構(gòu)物形式”一詞，是定義其中式(Ⅰ)化合物存在的所有可能的立體異構(gòu)物形式，因此，亦包括所有對映異構(gòu)物、對映異構(gòu)物混合物及非對映異構(gòu)物混合物。除非另有提及或指出，否則化合物的化學(xué)命名是表示所有可能立體異構(gòu)物形式的混合物，該混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)物與對映異構(gòu)物。相同情況適用于如本文中所述用以制備最終式(Ⅰ)產(chǎn)物的中間物。
于本文中指出化合物與中間物的純立體異構(gòu)物形式，是定義為實(shí)質(zhì)上不含具有該化合物或中間物的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其他對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式的異構(gòu)物。特別是，相當(dāng)于“對映體純的”之“立體化學(xué)純的”一詞，是關(guān)于具有立體異構(gòu)物過量為至少80％(意即，最低90％的一種異構(gòu)物，及最高10％的其他可能異構(gòu)物)，至高達(dá)立體異構(gòu)物過量為100％(意即，100％的一種異構(gòu)物，而無其他異構(gòu)物)的化合物或中間物，更特別是，為具有立體異構(gòu)物過量為90％至高達(dá)100％，又更特別是，為具有立體異構(gòu)物過量為94％，至高達(dá)100％，且最特別是，為具有立體異構(gòu)物過量為97％至高達(dá)100％的化合物或中間物。應(yīng)以類似方式明了“對映異構(gòu)物上純的“與”非對映異構(gòu)物上純的”兩術(shù)語，但其是關(guān)于對映異構(gòu)物過量，個別具有計(jì)論中的混合物的非對映異構(gòu)物過量。
順式與反式術(shù)語于本文中是根據(jù)化學(xué)摘要(ChemicalAbstract)命名法使用，且是指取代基在環(huán)部份上，更特別是在式(Ⅰ)化合物中的二氧戊環(huán)環(huán)上的位置。例如，當(dāng)建立式(D1)基團(tuán)中的二氧戊環(huán)順式或反式構(gòu)型時，是考量于二氧戊環(huán)2位置中的碳原子上具有最高優(yōu)先性的取代基，及于二氧戊環(huán)4位置中的碳原子上具有最高優(yōu)先性的取代基(取代基的優(yōu)先性是根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則決定)。當(dāng)該兩個具有最高優(yōu)先性的取代基是在該環(huán)的同一側(cè)上時，則其構(gòu)型稱為順式，若不然，則其構(gòu)型稱為反式。
式(Ⅰ)化合物均含有至少2個不對稱中心，其可具有R-或S-構(gòu)型。于本文中使用以表示各該2個或多個不對稱中心的立體化學(xué)構(gòu)型的立體化學(xué)描述符號，亦根據(jù)化學(xué)摘要命名法。例如，化合物86，意即[2S[2α,4α[(R*,S*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮的不對稱碳原子的絕對構(gòu)型,是如下文所描繪。在此化合物中的二氧戊環(huán)具有順式構(gòu)型。 在二氧戊環(huán)上，根據(jù)化學(xué)摘要命名法的環(huán)編號，對基團(tuán)D1與D2，示于下。 其中一些式(Ⅰ)化合物及用于其制備的中間物，其絕對立體化學(xué)構(gòu)型并未以實(shí)驗(yàn)方式測定。在此等情況中，首先分離的立體異構(gòu)體形式是稱為“A”，第二個稱為“B”，而若有更多立體原形式存在，則第三個為“C”，第四個為“D”等等，并未進(jìn)一步指稱實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型。但是，被命名為“A”,“B”,“C”,“D”等等的立體原形式，可不含糊地表現(xiàn)其特征。例如，若“A”與“B”具有對映異構(gòu)物關(guān)系，則其可不含糊地以其旋光度表現(xiàn)其特征。熟悉此技術(shù)人員能夠使用技術(shù)上已知的方法測定此種化合物的絕對構(gòu)型，例如X-射線衍射。若“A”與“B”為立體異構(gòu)物混合物，則可將其進(jìn)一步分離，于是個別的第一分離份是稱為“A1”與“B1”，而第二分離份則為“A2”與“B2”，并未進(jìn)一步指稱實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式，是意謂包括其中一或數(shù)個氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
于后文中任何時候使用的“式(Ⅰ)化合物”一詞，是意謂亦包括其N-氧化物形式，其藥學(xué)上可接受的加成鹽及其立體化學(xué)上的異構(gòu)物形式。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，R6與R7是適當(dāng)?shù)馗鳘?dú)立為氫或甲基；或一起采用以形成-R6-R7，其適當(dāng)?shù)貫槭?ⅰ)至(ⅳ)基團(tuán)，視情況被C1-4烷基取代。D是適當(dāng)?shù)貫槭紻1基團(tuán)。X是適當(dāng)?shù)貫镹。R2是適當(dāng)?shù)貫闅?，甲基或乙基。R4與R5是適當(dāng)?shù)貫橄嗤?，較佳為氯基或氟基。特別是，R4與R5均為氟基。
芳基是適當(dāng)?shù)貫楸交?,2,3,4-四氫萘基、萘基或氫茚基，該芳基視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基、氨基C1-4烷基及單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基。
Het1是適當(dāng)?shù)貫閱苇h(huán)狀雜環(huán)基；較佳為吡啶基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基或噻吩基，各該單環(huán)狀雜環(huán)可視情況被一個或于可能的情況下為更多個取代基取代、取代基選自鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；更佳為吡啶基、哌啶基或四氫呋喃基。
Het1亦可適當(dāng)?shù)貫楸讲⒍溥拎?br> 在本發(fā)明中的一組令人感興趣的化合物，為以下式(Ⅰ)化合物，其中L表示式(a)、(b)或(c)基團(tuán)，尤其是式(a)基團(tuán)。
另一令人感興趣的族群為以下的式(Ⅰ)化合物，其中Alk為C1-6烷二基；特別是1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基及3,4-戊烷二基；尤其是2,3-丁烷二基。
又另一令人感興趣的族群，是包含以下的式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫、芳基、Het1或C1-6烷基、此烷基是視情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、芳基或Het2；R2表示氫或C1-6烷基；或若R1與R2連接至相同氮原子，則其亦可一起采用以形成雜環(huán)基，選自嗎啉基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基；該雜環(huán)基可視情況被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧羰基氨基取代；或其亦可一起采用以形成疊氮基。
特定化合物為以下的式(Ⅰ)化合物，其中R6與R7是一起采用以形成-R6-R7-，其是為式(ⅱ)或(ⅲ)基團(tuán)，及D為式D1或D2基團(tuán)，其中R4與R5均為氯基或氟基，及X為N；更特別是，式D1或D2基團(tuán)，其中二氧戊環(huán)具有順式構(gòu)型。
其他特定化合物為以下的式(Ⅰ)化合物，其中L表示式(a)基團(tuán)，其中R2為氫、甲基或乙基；且R1表示氫、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是視情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、芳基或Het2；或R1與R2和它們所連接的氮原子一起采用，而形成嗎啉基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基；該雜環(huán)基可視情況被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧羰基氨基取代；或R1或R2和它們所連接的氮原子一起采用，而形成疊氮基。
又其他特定化合物為以下的式(Ⅰ)化合物，其中L表示式(a)、(e)或(f)基團(tuán)，尤其是式(a)基團(tuán)，其中R1表示芳基、Het1或被至少一個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、單-或二(芳基)-氨基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、芐氧羰基氨基、芳基或Het2；更特別是，其中R1表示芳基或被至少一個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自芳氧基、芳基C1-4烷氧基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、芳基或Het2。
一組較佳化合物是包含以下的式(Ⅰ)化合物，其中R6與R7是一起采用以形成-R6-R7-，其是為式(ⅱ)或(ⅲ)基團(tuán)；D為式D1或D2基團(tuán)，其中R4與R5均為氟基，且X為N；及L表示式(a)基團(tuán)，其中R2為氫或甲基，且R1表示氫、芳基、Het1或視情況被一、二或三個取代基取代的C1-6烷基，取代基各獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、芳基或Het2；或R1與R2和它們所連接的氮原子一起采用，以形成嗎啉基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基；該雜環(huán)基可視情況被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧羰基氨基取代。
另一組較佳化合物為以下的式(Ⅰ)化合物，其中R6與R7是不為氫，該組群是以式(Ⅰ’)化合物表示。
一組特佳化合物是包括以下的式(Ⅰ)化合物，其中L為下式基團(tuán) 其中Alk是如上文定義，但較佳為1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4-戊烷二基；Z1為芳基、芳基甲基、芳基乙基、Het1或C1-4烷基，但較佳為視情況經(jīng)取代的苯基或視情況經(jīng)取代的苯基甲基，異丙基或叔-丁基；Z2為氫、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、或視情況被羥基、甲氧基、氨基或單-或二(甲基)氨基取代的甲基，但較佳為氫、甲基或羥甲基；或Z1與Z2和它們所連接的碳原子一起采用，而形成被芳基甲基、芳基乙基或C1-4烷基取代的哌啶基環(huán)；Z3為O、N-C1-4烷基或N-芳基。
最佳化合物為4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(3-苯基丙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[(2-氟苯基)甲基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[(2-甲氧苯基)-甲基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-苯氧基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-(4-嗎啉基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-羥基-1-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-(1-苯基乙基)-4-哌啶基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-4-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[4-[(苯基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；其N-氧化物形式,藥學(xué)上可接受的加成鹽,及立體化學(xué)異構(gòu)物形式。
最佳立體化學(xué)純的化合物為[2S-[2α,4α[(R*,S*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；及[2S-[2α,4α[(R*,S*)(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
本發(fā)明的化合物，其中R6與R7不為氫，該R6與R7是以R6’與R7’表示，且該化合物是以式(Ⅰ’)表示，其可通過使式(Ⅱ)中間物，其中W1為適當(dāng)離去基，辟如鹵素，如碘基，芳基磺酰氧基或烷磺酰氧基，例如對-甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲烷磺酰氧基，與式(Ⅲ)中間物，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-四氫吡咯酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、環(huán)丁砜或其類似物，并于適當(dāng)堿存在下，例如氫氧化鈉或氫化鈉，反應(yīng)而制成。 在此及下述制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物自反應(yīng)介質(zhì)中分離，且若必要則根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中一般已知的方法進(jìn)一步純化，例如萃取、結(jié)晶化作用、研制及層析。特別是，可將立體異構(gòu)物以層析方式，使用手性固定相分離。例如Chiralpak AD(溶膠淀粉氨基甲酸3,5-二甲基苯酯)或Chiralpak AS，兩者均購自日本Daicel化學(xué)工業(yè)公司。
式(Ⅰ’)化合物亦可通過以式(Ⅴ)中間物，其中W2為適當(dāng)離去基，例如鹵素，使式(Ⅳ)中間物N-烷基化而制成，而其中在L中的反應(yīng)性氨基，辟如一級與二級胺類，若其存在則以保護(hù)基P，例如C1-4烷氧基羰基，進(jìn)行保護(hù)，此N-烷基化反應(yīng)是在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，例如二甲亞砜，于堿存在下進(jìn)行，辟如氫氧化鉀。若L經(jīng)保護(hù)，則可采用技術(shù)上已知的去保護(hù)技術(shù)，以在N-烷基化反應(yīng)后達(dá)成(Ⅰ’)化合物。 式(Ⅰ’)化合物，其中L為式(a)基團(tuán)，該化合物是以式(Ⅰ’-a)表示，其可通過使式(Ⅵ)中間物，其中W3為適當(dāng)離去基，辟如鹵素、芳基磺酰氧基或烷磺酰氧基，例如對-甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲烷磺酰氧基，與式(Ⅶ)中間物反應(yīng)而制成，視情況于適當(dāng)堿存在下，辟如碳酸鈉或碳酸鉀，三乙胺或其類似物，及視情況在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-四氫吡咯酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、環(huán)丁砜或其類似物。若R1與R2和它們所連接的氮原子一起形成疊氮基，則可使用NaN3作為式(Ⅶ)中間物。 式(Ⅰ)化合物，其中至少一個R6或R7為氫，該R6與R7是以R6”與R7”表示，且該化合物是以式(Ⅰ”)表示，其可按照圖式1中的反應(yīng)程序制備。
反應(yīng)式1 在反應(yīng)式1中，是使式(Ⅷ-a)中間物，其中NP2為經(jīng)保護(hù)的氨基，其中P為例如C1-4烷氧羰基，或NP2的官能性衍生物，例如硝基，與式(Ⅱ)中間物，根據(jù)制備式(Ⅰ’)化合物所述的程序進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)如此獲得的式(Ⅷ-b)中間物可根據(jù)技術(shù)上已知的去保護(hù)技術(shù)去除保護(hù)，因此獲得式(Ⅷ-c)的胺衍生物。若NP2為硝基，則技術(shù)上已知的還原技術(shù)可用以獲得式(Ⅷ-c)胺。然后，可使式(Ⅷ-c)胺衍生物與氯甲酸苯酯或其官能性衍生物反應(yīng)。為獲得式(Ⅰ”)化合物，其中R6”為C1-4烷基，則可首先使式(Ⅷ-c)胺衍生物與C1-4烷基-W4反應(yīng)，其中W4為適當(dāng)離去基，例如鹵素，然后與氯甲酸苯酯反應(yīng)。可將如此獲得的式(Ⅷ-e)中間物與式(Ⅸ)中間物反應(yīng)，其中在L中的反應(yīng)性氨基，辟如一級與二級胺類，若其存在則以保護(hù)基P，例如C1-4烷氧羰基進(jìn)行保護(hù)。然后，可適當(dāng)?shù)貙⒎磻?yīng)性氨基使用技術(shù)上已知的去保護(hù)技術(shù)去除保護(hù)，以達(dá)成所要的式(Ⅰ”)化合物。
式(Ⅰ)化合物亦可按照技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)變反應(yīng)互相轉(zhuǎn)化。
例如，式(Ⅰ’)化合物，其中L為式(b)基團(tuán)，該化合物是以式(Ⅰ’-b)表示，其可使用技術(shù)上已知的酰化方法制備，例如在“肽合成原理”，如M.Bodanszky,Springer-Verlag Berlin Heidelberg,1984中所述。
特定?；绦蚴巧婕皩⑹?Ⅰ’-a)化合物，其中R1為氫，該化合物是以式(Ⅰ’-a-1)表示，以式(X-b)中間物進(jìn)行酰化作用，其中W5為適當(dāng)離去基，例如鹵素或羥基，于適當(dāng)堿存在下，辟如碳酸氫鈉或N,N-二甲氨基吡啶或其官能性衍生物，及在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或其類似物。 若W5為羥基，則其可合宜地通過添加二酰亞胺，例如N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺或其官能性衍生物，使式(X-b)羧酸活化。或者，式(X-b)羧酸可通過添加羰基二咪唑或其官能性衍生物而被活化。
若使用對映上純的式(X-b)中間物，則可通過添加羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻、六氟磷酸四吡咯烷基鏻、六氟磷酸溴基三吡咯烷基鏻或其官能性衍生物，進(jìn)行快速且無對映異構(gòu)化作用的偶合反應(yīng)(D.Hudson,J.Org.Chem.,1988,53,p617和1999 Novabiochem目錄和肽合成手冊)。
如同關(guān)于制備式(Ⅰ’-b)化合物的類似?；绦?，可用以制備式(Ⅰ’)化合物，其中L為式(c)基團(tuán)，該化合物是以式(Ⅰ’-c)表示。在該類似反應(yīng)程序中，式(X-b)中間物是以式C1-4烷基-O-C(=O)-O-R1(X-c-1)碳酸酯，式Cl-C(=O)-O-R1(X-c-2)氯甲酸酯或C1-4烷基-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C1-4烷基(X-c-3)取代。
如同關(guān)于制備式(Ⅰ’-b)化合物的類似?；绦颍捎靡灾苽涫?Ⅰ’)化合物，其中L為式(d)基團(tuán)，該化合物是以式(Ⅰ’-d)表示。在該類似反應(yīng)程序中，式(X-b)中間物是以式O=C=N-R1(X-d-1)異氰酸酯，式S=C=N-R1(X-d-2)異硫氰酸酯，式苯基-O-C(=O)-NR1R2(X-d-3)氨基甲酸苯酯，式苯基-O-C(=S)-NR1R2(X-d-4)硫代氨基甲酸苯酯，或式C1-4烷基-S-C(=NR2)-NR1R2(X-d-5)中間物取代。
式(Ⅰ’-a-1)化合物，亦可使用式R1aC(=O)R1b(Ⅺ)醛或酮，以還原方式N-烷基化，其中定義R1a與R1b，以致使-CHR1aR1b基團(tuán)被R1的定義所涵蓋，因此形成式(Ⅰ’-a-2)化合物。該還原性N-烷基化可在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，辟如甲苯、甲醇、四氫呋喃或其混合物，及于還原劑存在下進(jìn)行，辟如硼氫化物，例如硼氫化鈉、硼氫化鋅、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物。若使用硼氫化物作為還原劑，則其可合宜地使用一種催化劑，例如異丙醇鈦(Ⅳ)，如在J.Org.Chem.,1990,55,2552-2554中所述者。亦可合宜地使用氫作為還原劑，并且適當(dāng)用催化劑，辟如鈀/炭或鉑/炭。在還原性N-烷基化的第一個步驟中形成Schiff堿的作用，可通過添加適當(dāng)試劑至反應(yīng)混合物中而被加強(qiáng)，辟如叔-丁醇鋁、氧化鈣、氫化鈣或鈦(Ⅳ)烷氧化物，例如異丙醇鈦(Ⅳ)或正-丁醇鈦(Ⅳ)。適當(dāng)催化劑毒物，例如噻吩、丁烷硫醇或喹啉-硫，亦可加入反應(yīng)混合物中，以防止反應(yīng)物與反應(yīng)產(chǎn)物中的某些官能基不期望的進(jìn)一步氫化作用。攪拌及視情況提高溫度及/或壓力，可提高反應(yīng)速率。 式(Ⅰ’)化合物，其中L為式(a)基團(tuán)且R1為-CH2-CH(OH)取代基，其中此取代基是歸屬于R1定義中的C1-6烷基的取代基族群，該化合物是以式(Ⅰ’-a-3)表示，其可通過將式(1’-a-1)中間物與式(Ⅻ)環(huán)氧化物，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑例如2-丙醇中反應(yīng)而制成。 含有C1-4烷氧羰基氨基部分的式(Ⅰ)化合物，可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如在二氯甲烷中，及于三氟醋酸存在下反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化為含有其相應(yīng)氨基部分的式(Ⅰ)化合物。
含有一級胺的式(Ⅰ’)化合物可經(jīng)單甲基化，其方式是首先以適當(dāng)保護(hù)基，辟如芳烷基，如芐基，保護(hù)該一級胺，及接著使用技藝上已知的甲基化技術(shù)，辟如與聚甲醛反應(yīng)，使該二級胺甲基化。經(jīng)如此獲得的三級胺，可使用技藝上已知的去保護(hù)技術(shù)去除保護(hù)，例如在四氫呋喃或甲醇中，及于催化劑例如鈀/炭存在下，與氫反應(yīng)，因此獲得所要的甲基化二級胺。
式(Ⅰ)化合物亦可按照技藝上已知用以轉(zhuǎn)化三價氮成為其N-氧化物形式的程序，轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^使式(Ⅰ)起始物質(zhì)與適當(dāng)有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)無機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)有機(jī)過氧化物可包括過氧酸類，例如苯碳過氧酸或鹵基取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸，過氧烷酸類，例如過氧醋酸，烷基氫過氧化物，例如叔-丁基過氧化氫。適當(dāng)溶劑是為例如水，低碳烷醇類例如乙醇等，烴類例如甲苯，酮類例如2-丁酮，鹵化烴類例如二氯甲烷，及此種溶劑的混合物。
于上述反應(yīng)程序中使用的一部分中間物與起始物質(zhì)，是為市購可得，或可根據(jù)別處所述的程序合成，例如US-4,791,111,US-4,931,444及US-4,267,179。制備本發(fā)明中間物的一些方法,是描述于下文。
例如，式(Ⅲ)中間物，其中L為式(a)基團(tuán)，該中間物是以式(Ⅲ-a)表示，其可使用式(Ⅶ)中間物，以還原方式胺化含有羰基的式(ⅩⅢ)中間物而制成，其中Alk=O是與被酮基取代的Alk相同，按照關(guān)于式(Ⅰ’-a-1)化合物與式(Ⅺ)中間物的還原性N-烷基化所述的相同反應(yīng)程序進(jìn)行。 上述反應(yīng)程序可以對映體純的起始物質(zhì)，采用立體選擇性反應(yīng)程序進(jìn)行，因此獲得對映體純的式(Ⅲ-a)中間物。例如，對映體純的式(ⅩⅢ)中間物，與對映體純的式(Ⅶ)化合物的立體選擇性還原胺化作用，可為使用氫作為還原劑，于鈀/炭上，在噻吩溶液與異丙醇鈦(Ⅳ)存在下的反應(yīng)。所形成的立體異構(gòu)形式，可使用層析或其他技藝上已知的技術(shù)分離。
亦可合宜地在式(ⅩⅢ)中間物的烷基苯氧基衍生物上進(jìn)行上述反應(yīng)。
式(Ⅲ-a)中間物，其中R1為芳基C1-6烷基，可使用技藝上已知的還原技術(shù)還原，辟如使用氫、于鈀/活性炭存在下還原，因此獲得式(Ⅲ-a)中間物，其中R1為氫，該中間物是以式(Ⅲ-a-1)表示。 該式(Ⅲ-a-1)中間物可轉(zhuǎn)化成式(Ⅲ)中間物，其中L為式(b)、(c)或(d)基團(tuán)，其是分別以式(Ⅲ-b)、(Ⅲ-c)及(Ⅲ-d)表示，使用技藝上已知的?；椒ㄟM(jìn)行，例如于“肽合成的原理”，M.Bodanszky,Springer-Verlag Berlin Heidelberg,1984及1999Nowvabiochem目錄和肽合成手冊中所述者。
式(Ⅲ-b)酰胺亦可使用適當(dāng)酸(辟如鹽酸)水解,因此獲得式(Ⅲ-a-1)中間物。
本發(fā)明化合物與中間物的純立體異構(gòu)物形式，可應(yīng)用技藝上已知的程序獲得。非對映異構(gòu)物可借物理分離方法分離，辟如選擇性結(jié)晶化作用與層析技術(shù)，例如使用對映固定相的液相層析。對映異構(gòu)物可通過其非對映異構(gòu)物鹽與光學(xué)活性酸的選擇性結(jié)晶化作用而互相分離?；蛘?，對映異構(gòu)物可通過使用對映固定相的層析技術(shù)分離。該純立體異構(gòu)物形式亦可衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相應(yīng)純立體異構(gòu)物形式，其條件是此反應(yīng)是以立體選擇方式或立體特異方式發(fā)生。較佳情況是，若需要是一種特定立體異構(gòu)物，則該化合物將通過立體選擇性或立體特異性制備方法合成。此等方法可有利地采用對映上純起始物質(zhì)。式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)物形式，顯然是意欲包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物的對映體純化合物，是構(gòu)成一組較佳化合物。因此，對映體純的式(Ⅱ)、(Ⅲ)及(Ⅵ)中間物，其N-氧化物形式及其加成鹽形式，是特別可用于制備對映體純式(Ⅰ)化合物。式(Ⅱ)、(Ⅲ)及(Ⅵ)中間物的對映異構(gòu)物混合物與非對映異構(gòu)物混合物，亦可用于制備具有相應(yīng)構(gòu)型的式(Ⅰ)化合物。該式(Ⅲ)中間物的對映體純式以及對映異構(gòu)物與非對映異構(gòu)物混合物，被認(rèn)為是新穎的。
以立體選擇性方式制備式(Ⅲ-a)中間物的一種特殊方式，是如反應(yīng)式2a中所描繪，其中R1與R2為氫，且Alk為-CH(CH3)-CH(CH3)-，其中兩個不對稱碳原子具有S-構(gòu)型，其是以式(SS)(Ⅲ-a-2)表示，或其烷氧基苯基類似物。
反應(yīng)式2a
式(ⅩⅣ)中間物與(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊環(huán)的反應(yīng)，可在適當(dāng)溶劑中，較佳為一種極性非質(zhì)子性溶劑，辟如二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，及于堿存在下進(jìn)行，例如叔-丁醇鉀、氫氧化鉀或氫化鉀。接著，可將酸(辟如硫酸)加入反應(yīng)混合物中，因此獲得式(SR)(ⅩⅤ)中間物，因此2-羥基-1-甲基丙基部分具有赤式。然后，使帶有該2-羥基-1-甲基丙基部分的醇官能基的碳原子，進(jìn)行差向立體異構(gòu)化，較佳為100％轉(zhuǎn)化，因此獲得中間物(SS)(ⅩⅦ)，于是2-氨基-1-甲基丙基部分具有蘇式。兩種途徑均為合宜的。
第一種途徑是涉及使醇官能基轉(zhuǎn)變成適當(dāng)離去基O-LG，其方式是例如以有機(jī)酸，例如磺酸，如對-甲苯磺酸或甲烷磺酸，使羥基衍化；因此獲得式(SR)(ⅩⅥ)中間物。在該中間物(SR)(ⅩⅥ)中帶有離去基的碳原子，可接著用SN2型反應(yīng)，使用適當(dāng)親核性試劑例如NaN3，進(jìn)行差向立體異構(gòu)化，較佳為100％轉(zhuǎn)化，可接著使其還原成式(SS)(ⅩⅦ)一級胺?；蛘撸刹捎肎abriel合成，其Ing-Manske改變或其另一種官能性改變，以制備式(SS)(ⅩⅦ)一級胺。
一種使帶有醇官能基的碳原子的立體化學(xué)反轉(zhuǎn)的替代途徑，是利用Mitsunobu反應(yīng)。式(SR)(ⅩⅤ)中間物的醇官能基，是以偶氮二羧酸二異丙酯或其官能性衍生物，辟如偶氮二羧酸二乙酯，于三苯膦存在下，及于極性非質(zhì)子性溶劑例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中活化。接著使如此獲得的活化醇，與酰胺例如2,2,2-三氟乙酰胺或其官能性衍生物反應(yīng)。如此獲得的酰胺，其中2-羥基-l-甲基丙基部分已被轉(zhuǎn)變成蘇式，可接著使用技藝上已知的水解技術(shù)水解，因此獲得式(SS)(ⅩⅦ)中間物。
為獲得式(SR)(ⅩⅦ)中間物，可引進(jìn)另一反轉(zhuǎn)步驟，如在反應(yīng)式2b中所描繪者。
反應(yīng)式2b 式(SR)(ⅩⅤ)中間物是使用兩種可能途徑，轉(zhuǎn)化成式(SS)(ⅩⅤ)中間物。第一種是涉及醇官能基轉(zhuǎn)變成適當(dāng)離去基O-LG，如上述；因此獲得式(SR)(ⅩⅥ)中間物。在該中間物(SR)(ⅩⅥ)中帶有離去基的碳原子，可接著用SN2型反應(yīng)，使用適當(dāng)親核性試劑，進(jìn)行差向立體異構(gòu)化，較佳為100％轉(zhuǎn)化，該親核性試劑辟如醇化物，例如芐氧基；堿金屬的羥基鹽，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；醋酸鹽，例如醋酸鈉。該反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，較佳為一種極性非質(zhì)子性溶劑，辟如二甲基乙酰胺，N-甲基四氫吡咯酮、二甲基咪唑烷酮或環(huán)丁砜。若于SN2反應(yīng)中使用醇化物或醋酸鹽，則如此獲得的中間物可使用技藝上已知的去保護(hù)技術(shù)去除保護(hù)，因此獲得式(SS)(ⅩⅤ)醇中間物。
另一種途徑涉及Mitsunobu反應(yīng)。式(SR)(ⅩⅤ)中間物的醇官能基，是按上述被活化。接著使如此獲得的活化醇與羧酸(辟如4-硝基苯甲酸、醋酸、單氯醋酸)反應(yīng)。如此獲得的酯，可接著使用技藝上已知水解技術(shù)水解，因此獲得式(SS)(ⅩⅤ)中間物。
然后，可使用關(guān)于自(SR)(ⅩⅤ)開始以制備中間物(SS)(ⅩⅦ)所述的相同反應(yīng)途徑，使式(SS)(ⅩⅤ)中間物反應(yīng)，以獲得式(SR)(ⅩⅦ)中間物。
最后，式(SS)(ⅩⅦ)或(SR)(ⅩⅦ)中間物的烷氧基苯基部分，可使用例如氫溴酸，或氫溴酸與氫溴酸在醋酸中的混合物，于NaHSO3存在下，轉(zhuǎn)變成酚部分，因此獲得式(S)(Ⅲ-a-2)或(S)(Ⅲ-a-2)中間物。
(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊環(huán)的適當(dāng)替代物,包括下列對映體純的中間物 其中LG為離去基，例如對-甲苯磺?；?br> 式(Ⅲ-a-2)中間物，進(jìn)而2-羥基-1-甲基丙基部分具有[R-(R*,R*)]形式，該中間物是以(RR)(Ⅲ-a-2)表示，其可使用如反應(yīng)式2中所描會的相同反應(yīng)途徑制備，但以其對映異構(gòu)物(4S-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊環(huán)，取代(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊環(huán)。
式(Ⅵ)中間物可通過使式(ⅩⅢ)中間物還原，及接著引進(jìn)離去基W3而制成。特別是，式(Ⅵ)中間物，其中Alk為-CH(CH3)-CH(CH3)-，該中間物是以式(Ⅵ-a)表示，其可根據(jù)如反應(yīng)式3中所描繪的反應(yīng)式制成。以(SS)(Ⅵ-a)、(SR)(Ⅵ-a)、(RS)(Ⅵ-a)及(RR)(Ⅵ-a)表示的式(Ⅵ-a)對映體純中間物，可視情況借此程序制成。
反應(yīng)式3 適當(dāng)立體選擇性還原條件，是包括在適當(dāng)溶劑例如二甲基乙酰胺或四氫呋喃中，利用K-選擇劑，利用硼氫化鈉，視情況并用CeCl3-.7H2O、ZnCl2或CaCl2.2H2O，在適當(dāng)溶劑中，例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇或四氫呋喃。該還原條件有利于2-羥基-1-甲基丙基部分的蘇式，意即其中兩個不對稱碳原子具有相同絕對構(gòu)型的形式。在立體選擇性還原后，所獲得式(ⅩⅧ)中間物的再結(jié)晶，可更進(jìn)一步改良有利于蘇式的蘇式/赤式比例。式(ⅩⅧ)中間物所要的立體異構(gòu)物形式，是為(RR)(ⅩⅧ)、(SS)(ⅩⅧ)、(RS)(ⅩⅧ)及(SR)(ⅩⅧ)，可接著視情況以層析方式分離，使用對映固定相，例如Chiralpak AD(氨基甲酸溶膠淀粉氨基甲酸3,5-二甲基苯酯)，購自日本Daicel化學(xué)工業(yè)公司。式(ⅩⅧ)中間物或一或多種其立體異構(gòu)物形式，可接著如上文關(guān)于式(Ⅰ’)化合物的一般制法，進(jìn)一步與式(Ⅱ)中間物反應(yīng)。最后，如此獲得的式(ⅩⅨ)中間物或其對映體純式的羥基，可通過例如以有機(jī)酸，例如磺酸，如對-甲苯磺酸或甲烷磺酸，使羥基衍化，而轉(zhuǎn)變成適當(dāng)離去基W3；因此，獲得式(Ⅵ-a)中間物或其對映體純式。
式(Ⅰ)化合物，藥學(xué)上可接受的加成鹽，及其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，是為殺活體內(nèi)真菌的有用藥劑。本發(fā)明化合物為廣效抗真菌劑。其對極多種真菌均具有活性，辟如假絲酵母屬，例如白假絲酵母、光滑假絲酵母、克魯斯假絲酵母、近平滑假絲酵母、乳酒假絲酵母、熱帶假絲酵母；曲霉屬，例如煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉；新型隱球酵母；Sporothrix schenckii；Fonsecaea屬；絮狀表皮癬菌；狗小孢霉；發(fā)癬菌屬；鐮孢菌屬；及數(shù)種暗色絲孢屬。其中特別令人感興趣者，是一些本發(fā)明化合物抵抗鐮孢菌屬的經(jīng)改良的活性。
活體外實(shí)驗(yàn)，包括本發(fā)明化合物的真菌敏感性的測定，如在后文藥理學(xué)實(shí)例中所述者，顯示式(Ⅰ)化合物對于在例如白假絲酵母中的真菌生長，具有利的固有抑制能力。其他活體外實(shí)驗(yàn)，辟如本發(fā)明化合物在例如白假絲酵母中對于固醇合成的作用的測定，亦證實(shí)其抗真菌劑功效。在數(shù)種老鼠、天竺鼠及大老鼠模式中的活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，亦顯示在口腔與靜脈內(nèi)投藥后，本發(fā)明化合物是為有效抗真菌劑。
一些本發(fā)明化合物的另一項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，是其不僅具抑制真菌性，正如大部分已知唑類抗真菌劑一樣，而且在可接受的治療劑量下對許多真菌分離物具殺真菌性。
本發(fā)明化合物為化學(xué)上穩(wěn)定的，并具有良好口服使用性。
在式(Ⅰ)化合物水溶液中的溶解度分布形態(tài)，使其適合靜脈內(nèi)投藥。特別令人感興趣的化合物為在至少4的pH值下具有水溶解度為至少0.1毫克/毫升，較佳為在至少4的pH值下水溶解度為至少1毫克/毫升，及更佳為在至少4的pH值下水溶解度為5毫克/毫升的式(Ⅰ)化合物。
鑒于式(Ⅰ)化合物的利用性，其提供一種治療患有真菌感染的溫血動物(包括人類)的方法。該方法包括對溫血動物，包括人類，全身或局部投予有效量的式(Ⅰ)化合物、N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽或其可能的立體異構(gòu)物形式。因此，提供式(Ⅰ)化合物作為醫(yī)藥使用，特別是提供式(Ⅰ)化合物在可用于治療真菌感染的藥劑制造上的用途。
本發(fā)明亦提供治療或預(yù)防真菌感染的組合物，其包含治療上有效量的式(Ⅰ)化合物，及藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑。
鑒于其有用的藥理學(xué)性質(zhì)，主題化合物可被調(diào)配成供投藥目的用的各種醫(yī)藥形式。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，是將作為活性成分的治療上有效量的特定化合物，呈堿或加成鹽形式，與藥學(xué)上可接受的載劑合并成密切互混物，該載劑可采用極多種形式，依所要投藥的制劑形式而定。此等醫(yī)藥組合物一般期望呈單一劑量形式，較佳是適于口服、直腸、局部、經(jīng)皮、通過爪甲投藥或非經(jīng)腸注射。例如，在制備呈口服劑量形式的組合物時，于口服液體制劑辟如懸浮液、糖漿、配劑及溶液的情況中，可采用任何常用醫(yī)藥介質(zhì)，例如水、二醇類、油類、醇類等或在粉末、丸劑、膠囊及片劑的情況中，為固體載劑，辟如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑與膠囊易于投藥，故其是代表最有利的口服劑量單位形式，于此種情況中，顯然是采用固體醫(yī)藥載劑。作為局部涂敷的適當(dāng)組合物者，可引述所有經(jīng)常用于局部投藥的組合物，例如乳膏、凝膠、敷料、洗發(fā)劑、酊劑、糊劑、軟膏、藥膏、粉末等。在適于經(jīng)皮投藥的組合物中，載劑視情況包括加強(qiáng)浸透劑及/或適當(dāng)潤濕劑，視情況與任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑以較少比例合并，此添加劑不會對皮膚造成顯著有害作用。該添加劑可幫助對皮膚的投藥及/或有助于制備所要的組合物。此等組合物可以各種方式投藥，例如作成經(jīng)皮膏藥，作成點(diǎn)滴，作成軟膏。
通過爪甲的組合物是呈溶液形式，且載劑視情況包括加強(qiáng)浸透劑，其有利于抗真菌劑浸透進(jìn)入及經(jīng)過角蛋白化的指甲爪甲層。溶劑介質(zhì)包括與共溶劑混合的水，該共溶劑辟如是具有2至6個碳原子的醇，例如乙醇。
對非經(jīng)腸組合物而言，載劑通常包括無菌水、至少占大部分。例如可制備可注射溶液，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可制備可注射懸浮液，于此種情況中，可采用適當(dāng)液體載劑、懸浮劑等。對非經(jīng)腸組合物而言，可加入其他成份以幫助溶解，例如環(huán)糊精。適當(dāng)環(huán)糊精為α-、β-、γ-環(huán)糊精，或其醚類與混合醚類，其中環(huán)糊精脫水葡萄糖單位的一或多個羥基，是被C1-6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基，例如無規(guī)則甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1-6烷羰基，特別是乙酰基取代。尤其值得注意的作為配合劑及/或增溶劑者，是為β-CD、無規(guī)則甲基化的β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD及(2-羧基-甲氧基)丙基-β-CD，且特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合醚一詞表示環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基，是被不同基團(tuán)(辟如羥丙基與羥乙基)醚化。
平均摩耳取代(M.S.)是作為每摩爾脫水葡萄糖的烷氧基單位平均摩爾數(shù)的一項(xiàng)度量使用。平均取代度(D.S.)是指每脫水葡萄糖單位的經(jīng)取代羥基平均數(shù)目。M.S.與D.S.值可用各種分析技術(shù)測定，辟如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜法(MS)及紅外線光譜學(xué)(IR)。依所使用的技術(shù)而定，對一種特定環(huán)糊精衍生物可能獲得稍微不同的數(shù)值。較佳情況是，當(dāng)用質(zhì)譜法度量時，M.S.范圍為0.125至10，及D.S.范圍為0.125至3。
供口服或直腸投藥的其他適當(dāng)組合物，包括粒子，其可通過將包含式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)水溶性聚合體的混合物熔融壓出，且接著研磨該熔融壓出的混合物而獲得。然后可用常用技術(shù)，將該粒子調(diào)配成醫(yī)藥劑量形式，辟如片劑與膠囊。
該粒子是由固態(tài)分散體所組成，其包含式(Ⅰ)化合物與一或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合體。用以制備固態(tài)分散體的較佳技術(shù)，是為熔融壓出方法，其包括下列步驟a)將式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)水溶性聚合體混合，b)視情況將添加劑與如此獲得的混合物摻合，c)將如此獲得的摻合物加熱，直到獲得均勻熔融體，d)迫使如此獲得的熔融體經(jīng)過一或多個噴嘴；及e)使熔融體冷卻直到其固化為止。
將此固態(tài)分散體產(chǎn)物粉碎或研磨成具有粒子大小低于600微米，較佳是低于400微米，且最佳是低于125微米的粒子。
在粒子中的水溶性聚合體，是為當(dāng)在20℃下溶解成2％水溶液時，具有表觀粘度為1至100mPa.s的聚合體。例如，適當(dāng)水溶性聚合體包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素、羧烷基纖維素的堿金屬鹽、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯類、淀粉、果膠、幾丁質(zhì)衍生物、多醣類、聚丙烯酸及其鹽、聚甲基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚乙烯基四氫吡咯酮與醋酸乙烯酯的共聚物、聚氧化烯及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物。較佳水溶性聚合體為羥丙甲基纖維素。
亦可在上述粒子的制備中使用一或多種環(huán)糊精，作為水溶性聚合物，如在WO 97/18839中所揭示者。該環(huán)糊精包括此項(xiàng)技藝中已知的藥學(xué)上可接受的未經(jīng)取代與經(jīng)取代的環(huán)糊精，更特別是α、β或γ環(huán)糊粗或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
可使用的經(jīng)取代環(huán)糊精，包括在美國專利3,459,731中所述的聚醚。其他經(jīng)取代的環(huán)糊精，是為其中一或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚類，或其混合醚類。特別是，此種經(jīng)取代的環(huán)糊精是為其中一或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚類，或更特別是，是被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚類。
其中特別具有利用性者為β-環(huán)糊精醚類，例如二甲基-β-環(huán)糊精，如在未來藥物，第9卷，第8期，第577-578頁(1984)中由M.Nograid所述者，而例如羥丙基β-環(huán)糊精與羥乙基β-環(huán)糊精的聚醚是為其實(shí)例。此種烷基醚可為具有取代度約0.125至3，例如約0.3至2的甲基醚。此種羥丙基環(huán)糊精可自如β-環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷間的反應(yīng)制成，并可具有MS值約0.125至10，例如約0.3至3。
一種較新穎類型的經(jīng)取代環(huán)糊精，是為磺酸基丁基環(huán)糊精。
活性成份與環(huán)糊精的比例，可廣泛地改變。例如，可使用1/100至100/1的比例。活性成份與環(huán)糊精的有利比例范圍，為約1/10至10/1?；钚猿煞菖c環(huán)糊精的更有利比例范圍為約1/5至5/1。
可更合宜地以毫微粒子形式調(diào)配本發(fā)明的唑類抗真菌劑，該毫微粒子具有表面改質(zhì)劑被吸附在其表面上，其量足以保持有效平均粒子大小低于1000毫微米。認(rèn)為有用的表面改質(zhì)劑，是包括以物理方式粘附至抗真菌劑的表面上，但不會以化學(xué)方式結(jié)合至抗真菌劑者。
適當(dāng)表面改質(zhì)劑可較佳地選自已知有機(jī)與無機(jī)醫(yī)藥賦形劑。此種賦形劑包括各種聚合體、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物及表面活性劑。較佳表面改質(zhì)劑包括非離子與陰離子性表面活性劑。
調(diào)配本發(fā)明化合物的又另一種令人感興趣的方式，是涉及醫(yī)藥組合物，其中是將本發(fā)明的抗真菌劑摻入親水性聚合體中，并將此混合物以涂膜涂敷于許多小珠粒上，因此產(chǎn)生一種組合物，其可方便地制造，且其適合用以制備供口服的醫(yī)藥劑量形式。
該珠粒包括中央、圓形或球形核芯，親水性聚合體的涂膜，及抗真菌劑，以及密封涂覆的聚合體層。
適合在珠粒中作為核芯使用的物料，是為種類繁多的，其條件是該物質(zhì)為藥學(xué)上可接受的，并具有適當(dāng)尺寸與堅(jiān)硬性。此種物粒的實(shí)例為聚合體、無機(jī)物質(zhì)、有機(jī)物質(zhì)及醣類以及其衍生物。
上述醫(yī)藥組合物亦可含有殺真菌有效量的其他抗真菌化合物，辟如細(xì)胞壁活性化合物。于本文中使用的“細(xì)胞壁活性化合物”一詞，是意謂會干擾真菌細(xì)胞壁的任何化合物，且包括但不限于辟如乳突念珠菌素、棘念珠菌素及刺胞素的化合物，以及真菌細(xì)胞壁抑制劑，辟如尼可微素，例如尼可微素K及其他，其是描述于US-5,006,513中。
為易于投藥與劑量均勻性，將前述醫(yī)藥組合物調(diào)配成劑量單位形式是特別有利的。劑量單位形式，當(dāng)在本說明書與權(quán)利要求書中使用時，是指適合作為單一劑量的物理上分立單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所要治療效果的預(yù)定量活性成份，且伴隨著所需要的醫(yī)藥載劑。此種劑量單位形式的實(shí)例為片劑(包括經(jīng)刻畫或涂層的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液、荼匙量藥、大匙量藥等，及其分離的多重藥劑。
熟悉治療患有因真菌所造成疾病的溫血動物者，可容易地自本文所予的試驗(yàn)結(jié)果，確定治療上有效的每日量。一般而言，意想到的治療上有效的每日量為0.05毫克/千克至20毫克/千克體重。
實(shí)驗(yàn)部分于后文中，“DMF”是定義為N,N-二甲基甲酰胺，“THF”是定義為四氫呋喃，及“DIPE”是定義為二異丙基醚。
A．中間物的制備實(shí)例A1a)將(±)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩爾)與(+)-(R)-α-甲基-苯甲胺(0.1摩爾)在THF(500毫升)中的混合物，使用Pd/C10％(10克)作為催化劑，于正-丁醇鈦(Ⅳ)(28.4克)與噻吩溶液(10毫升)存在下，于50℃下氫化48小時。過濾催化劑。再一次添加Pd/C 10％(10克)。于50℃下持續(xù)氫化48小時。在吸收H2之后，使混合物冷卻，然后過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于CH2Cl2(500毫升)中攪拌，并添加H2O(50毫升)。將混合物以濃HCl溶液酸化，以濃NH4OH溶液堿化，并以代卡利特硅藻土過濾。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)物23.5克(91％)[(R*,R*)(R)+(R*,S*)(R)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物1)。
b)將(±)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩爾)與(-)-(S)-α-甲基-苯甲胺(0.1摩爾)在THF(500毫升)中的混合物,使用Pd/C10％(3克)作為催化劑,于正-丁醇鈦(Ⅳ)(28.4克)與噻吩溶液(3毫升)存在下,于50℃下氫化48小時。過濾催化劑。再一次添加Pd/C 10％(10克)與噻吩溶液(10毫升)。于50℃下持續(xù)氫化48小時。在吸收H2之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物在CH2Cl2、CH3OH及H2O中攪拌。將混合物以NaOH堿化，并以代卡利特硅藻土過濾。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生19克(74％)[(R*,R*)(S)+(R*,S*)(S)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物2)。
c)將(±)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.018摩爾)、(S)-α-甲基-1-萘甲胺(0.0187摩爾)及三(醋酸基-O)氫硼酸(Ⅰ-)鈉(0.028摩爾)在CH2Cl2(150毫升)中的混合物,于室溫下攪拌過夜。添加稀NH4OH溶液。將混合物攪拌1小時。濾出沉淀物，以H2O及以CH2Cl2(20毫升)洗滌并干燥。殘留物自CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)物3.3克(32％)[R-(R*,S*)(S*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[[1-(1-萘基)乙基]氨基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物108)。
d)將中間物5(0.0049摩爾)、3-吡啶羧醛(0.0054摩爾)及三(醋酸基-O)氫硼酸(Ⅰ-)鈉(0.0049摩爾)在CH2Cl2(150毫升)中的混合物，于室溫下攪拌度過周末。再-次添加三(醋酸基-O)氫硼酸(Ⅰ-)鈉(0.0022摩爾)。將混合物于室溫下攪拌兩夜，以CH2Cl2萃取，并以H2O洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用快式管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.8克[R-(R*,S*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(3-吡啶基甲基)-氨基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物123)。
e)將中間物5(0.042摩爾)與苯甲醛(0.042摩爾)在四氫呋喃(500毫升)中的混合物，以鈀/活性碳10％(2克)作為催化劑，于4％噻吩溶液(1毫升)存在下，于50℃下氫化。在吸收氫(1當(dāng)量)之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑1:CH2Cl2/CH3OH 98/2，溶離劑2:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所要的溶離分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生15克(71％)[R-(R*,S*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]丙基]-3H-1,2,4-三氮嗪-3-酮(中間物107)。
表1a列出中間物，其是根據(jù)上文實(shí)例A1a制成。表1a 實(shí)例A2a)將中間物(1)(0.0457摩爾)在THF(400毫升)中的混合物，使用Pd/C 10％(5克)作為催化劑，于50℃下氫化。在吸收H2之后，添加H2O與CH2Cl2，然后過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物在CH2Cl2中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生14克(75％)(±)-[(R*,R*)+(R*,S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物3)。
b)將中間物(3)(0.025摩爾)與醋酐(0.03摩爾)在CH2Cl2(300毫升)中的混合物，于室溫下攪拌。添加NaHCO3(5克)在H2O(100毫升)中的混合物。將混合物攪拌2小時，并添加CH3OH。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用HPLC純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 97/3至90/10)。收集兩份純?nèi)茈x份并蒸發(fā)其溶劑。
用管柱層析將第一溶離份分離成其對映異構(gòu)物(溶離劑乙醇/2-丙醇50/50；管柱CHIRALPAK AS)。收集兩份純?nèi)茈x份并蒸發(fā)其溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生0.37克(3.2％)[R(R*,R*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中間物4a)與2.81克(25％)[S(R*,R*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中間物4b)。
用管柱層析將第二溶離份分離成其對映異構(gòu)物(溶離劑己烷/2-丙醇/CH3OH 30/55/15；管柱CHIRALPAK AD)。收集兩份純?nèi)茈x份并蒸發(fā)其溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制,過濾并干燥,產(chǎn)生0.47克(4％)[S(R*,S*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中間物4c)與3.21克(28％)[R(R*,S*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中間物4；熔點(diǎn)264.3℃)；[α]D20=+10.96°@20.07毫克/2毫升，在DMF中。
c)將中間物(4)(0.0069摩爾)在濃HCl(50毫升)中的混合物攪拌及回流48小時。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于H2O(50毫升)中。將混合物以NH4OH堿化，并以CH2Cl2/CH3OH 80/20(500毫升)萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生2.6克(92％)[R(R*,S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-l,2,4-三唑-3-酮(中間物5；熔點(diǎn)237.2℃；[α]D20=+1.01°@19.79毫克/2毫升，在DMF中)。
d)將中間物(5)(0.0061摩爾)與二碳酸雙(1,1-二甲基乙基)酯(0.008摩爾)在CH2Cl2(500摩爾)中的混合物攪拌及回流2小時。再一次添加二碳酸雙(1,1-二甲基乙基)酯(0.008摩爾)。將混合物攪拌及回流2小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)物3.1克(100％)[R(R*,S*)]-[2-[4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(中間物6；熔點(diǎn)218.3℃；[α]D20=+19.63°@20.27毫克/2毫升，在DMF中)。實(shí)例A3a)將中間物(1)(0.53摩爾)于硅膠上用HPLC分離(溶離劑CH2Cl2/2-丙醇99/1至97/3)。收集五份溶離份并蒸發(fā)其溶劑。將第一溶離份在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生78.5克(29％)[R(R*,R*)(R*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物7；[α]D20=+93.07°@24.98毫克/5毫升，在DMF中)。
使第二溶離份在CH3CN中煮沸。將混合物攪拌，然后冷卻。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生97克(35％)[S(R*,S*)(S*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物7a)。
b)將中間物(7)(0.00976摩爾)在甲醇(200毫升)與醋酸(50毫升)中的混合物，使用Pd/C 10％(2克)作為催化劑，于(CH2O)n(2克)及在甲醇(1毫升)中的4％噻吩存在下，于50℃下氫化。在吸收H2之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。使殘留物溶于CH2Cl2中。將有機(jī)溶液以NaHCO3溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生3.8克(74％)[R(R*,R*)(R*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[甲基(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物8；[α]D20=+17.69°@24.31毫克/5毫升，在DMF中)。實(shí)例A4a)將-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩爾)、2-溴基丁酸乙酯(0.055摩爾)及Na2CO3(0.15摩爾)在1-甲基-2-四氫吡咯酮(250毫升)中的混合物，于75℃下攪拌過夜。再一次添加2-溴基丁酸乙酯(0.015摩爾)。將混合物于75℃下攪拌6小時，于室溫下48小時，傾倒至H2O中，并攪拌30分鐘。濾出沉淀物，并溶解于CH2Cl2中。過濾此溶液。使濾液干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE與醋酸乙酯中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生10克(43％)(±)-α-乙基-4,5-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-醋酸乙酯(中間物9)。
b)將NaHSO3(1克)在HBr 48％(250毫升)與CH3COOH/HBr(250毫升)中的混合物攪拌15分鐘。添加中間物(9)(0.022摩爾)。將混合物攪拌及回流90分鐘。蒸發(fā)溶劑。添加甲苯并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于CH3OH中。將混合物在冰浴上攪拌。逐滴添加SOCl2(24克)，并將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于CH2Cl2。將有機(jī)溶液以NaHCO3溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將列留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生6.6克(±)-α-乙基-4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-醋酸甲酯(中間物10)。
c)將甲烷磺酸(-)-(2S-順式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇酯(0.007摩爾)、中間物(10)(0.0068摩爾)及NaOH(0.008摩爾)在DMF(100毫升)中的混合物，在50℃及N2流動下攪拌過夜，然后傾倒至H2O中，并攪拌1小時。濾出沉淀物，并使溶解于CH2Cl2中。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH/己烷/醋酸乙酯48/2/20/30)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在醋酸乙酯中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生1.4克(29％)(2S-順式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-α-乙基-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-醋酸甲酯(中間物11)。
d)將中間物(11)(0.009摩爾)與NaBH4(0.045摩爾)在二氧陸環(huán)(300毫升)與H2O(100毫升)中的混合物，于室溫下攪拌過夜。添加飽和NH4Cl溶液(100毫升)。將混合物攪拌3小時。添加HCl(10毫升)。將混合物攪拌48小時，然后以Na2CO3溶液中和，并以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生4.2克(68％)(2S-順式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-(羥甲基)丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物12)。
e)將中間物(12)(0.01摩爾)與氯化甲烷磺酰(0.0131摩爾)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物攪拌。添加N,N-雙(1-甲基乙基)乙胺(3毫升)，并將混合物攪拌過夜，然后傾倒至H2O中。分離有機(jī)層，洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于醋酸乙酯中。將混合物以代卡利特硅藻土過濾。并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生8.2克(2S-順式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物13)。實(shí)例A5a)使(±)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.120摩爾)在DMF(700毫升)中的混合物，于冰上冷卻。逐滴添加三仲-丁基硼氫化鉀在THF(300毫升)中的1M溶液。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后傾倒至NH4Cl水溶液中。濾出沉淀物，干燥及自2-丙醇結(jié)晶。將此級份于CHIRALPACAD[(溶膠淀粉氨基甲酸3,5二甲基苯酯)，購自日本Daicel化學(xué)工業(yè)公司]上分離成其對映異構(gòu)物(溶離劑100％乙醇)。收集兩組純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)其溶劑。使所要的溶離份自甲醇再結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.9克[R-(R*,R*)]-2,4-二氫-2-(2-羥基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物14a；[α]D20=+10.35°@48.81毫克/5毫升，在DMF中)與0.8克[S-(R*,R*)]-2,4-二氫-2-(2-羥基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物14b)。
b)于N2流動下反應(yīng)。將4-甲基苯磺酸(-)-(2S,順式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇酯(0.012摩爾)、中間物(14a)(0.0109摩爾)及NaOH(0.011摩爾)在DMF(150毫升)中的混合物，在70℃下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，并傾倒至水中。濾出沉淀物并干燥。將此部份于Motrex Amicon硅膠上用HPLC純化(20-45微米；溶離劑Cl3CCH3/C2H5OH 90/10)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在甲醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生5.3克[2S-[2α,4α(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-(2-羥基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物15；[α]D20=-7.71°@48.61毫克/5毫升，在DMF中)。
c)將中間物(15)(0.0465摩爾)在CH2Cl2(250毫升)與吡啶(200毫升)中的混合物，在冰上攪拌。添加氯化甲磺酰(0.065摩爾)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜。再一次添加氯化甲烷磺酰(0.026摩爾)。將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于CH2Cl2中。將有機(jī)溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生34克(95.5％)[2S-[2α,4α(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物16；熔點(diǎn)172.0℃；[α]D20=-6.96°@23.69毫克/5毫升，在DMF中)。實(shí)例A6a)將(±)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩爾)與1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(0.13摩爾)在THF(350毫升)中的混合物，于H2(50大氣壓)與CO2(10大氣壓)的壓力下，使用Pd/C 10％(3克)作為催化劑，在噻吩溶液4％(3毫升)與CaH2(0.125摩爾)存在下，于140℃下，在熱壓鍋中攪拌16小時。使混合物冷卻。過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥。使殘留物在CH3CN(400毫升)中煮沸。將混合物冷卻15分鐘。濾出沉淀物并干燥。殘留物自CH3CN/二氧陸環(huán)50/50結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生14.8克(50％)(±)-(R*,S*)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌嗪基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物17a)。
蒸發(fā)合并的濾液。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥。將此部份用HPLC純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 100/0至95/5；管柱AMICON20微米)。收集所要的溶離份并蒸發(fā)溶劑。使殘留物在2-丙醇中煮沸。于冷卻后，濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)物7.2克(24％)(±)-(R*,R*)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌嗪基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物17)。
b)將中間物(17)(0.0119摩爾)與Na2SO3(1克)在HBr 48％(100毫升)中的混合物，攪拌及回流5小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物NaHCO3溶液中和。混合物以CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生6.1克(88％)(±)-(R*,R*)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌嗪基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物18)。實(shí)例A7a)于N2氣下反應(yīng)。將Na2CO3(0.01摩爾)添加至2-(2-溴基乙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0054摩爾)在1-甲基-2-四氫吡咯酮(25毫升)中的混合物內(nèi)。將此混合物在60℃下攪拌。逐滴添加(+)-(R)-α-甲基苯甲胺(0.0065摩爾)在1-甲基-2-四氫吡咯酮(25毫升)中的溶液，并將所形成的反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，傾倒至冰水中，并濾除所形成的沉淀物，以水洗滌，然后干燥。將此部份自2-丙醇再結(jié)晶，過濾并干燥，產(chǎn)生1.98克(77％)(R)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物19)。
b)于N2氣下反應(yīng)。將NaH 60％(0.12摩爾)添加至2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.1摩爾)在DMF中的溶液內(nèi)，并在50℃下攪拌30分鐘。逐滴添加1-氯基-2-丙酮(0.1摩爾)在DMF中的溶液，并將所形成的反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，傾倒至冰水中，并濾除所形成的沉淀物，以水洗滌并干燥。將此分離份自CH2Cl2/CH3OH再結(jié)晶。濾出沉淀物并蒸發(fā)濾液。殘留物自甲醇結(jié)晶，過濾并干燥。將殘留物與已結(jié)晶的化合物合并，自CH2Cl2/CH3OH再結(jié)晶，過濾并干燥，產(chǎn)生0.65克2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧基-苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物20)。實(shí)例A8將根據(jù)EP-A-0,228,125中所述程序制成的順式-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.005摩爾)與[1-甲基-2-(甲氨基)丙基](苯基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.005摩爾)在二氧陸環(huán)(50毫升)中的混合物，攪拌及回流過夜。蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH/醋酸乙酯/己烷48/2/30/20)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2.7克(62.3％)(2S-順式)-[2-[[[[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]氨基]羰基]甲氨基]-1-甲基丙基](苯基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(中間物133)。實(shí)例A9于N2氣下反應(yīng)。將中間物110(0.745摩爾)在THF(3000毫升)中的混合物，于40℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至30℃。于30℃下逐滴添加2M LiBH4(0.800摩爾)在THF中的溶液。在添加100毫升后，使反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂?0℃，同時逐滴添加其余LiBH4。然后，將反應(yīng)混合物攪拌及回流(65℃)±60小時。使反應(yīng)混合物冷卻。逐滴添加2-丙酮(500毫升)。于1.5小時內(nèi)，添加水(800毫升)。添加更多水(2升)。添加NH4Cl(350克)在水(1.5升)中的溶液，并將混合物攪拌2小時。分離液層。使有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE(2升)中攪拌，過濾并干燥。將此分離份于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl/CH3OH 95/5)。收集所要的溶離份，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生120克(32.6％)[B(S)]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物104)。實(shí)例A10a)將[S-(R*,S*)]-2,4-二氫-2-(2-羥基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.01摩爾)、氯化對-甲苯磺酰(0.012摩爾)、三乙胺(2克)及二甲氨基吡啶(0.5克)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物，于室溫下攪拌4天。使混合物溶于CH2Cl2中，并于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2100％)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在甲基異丁基酮中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生4.6克(79％)[S-(R*,S*)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物134)。
b)將中間物134(0.0071摩爾)與疊氮化鈉(0.009摩爾)在DMF(50毫升)中的混合物，于80℃下攪拌1小時，在100℃下4小時，并冷卻。添加H2O，并使混合物結(jié)晶析出。濾出沉淀物，以H2O洗滌，及溶解于CH2Cl2中。使有機(jī)溶液干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2.8克(88％)[S(R*,R*)]-2-(2-疊氮基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物87)。
c)將中間物87(0.0062摩爾)與三苯膦(0.008摩爾)在THF(100毫升)中的混合物,于50℃/60℃下攪拌24小時。添加水(1毫升)。將混合物于50℃/60℃下攪拌8小時。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在H2O(100毫升)與濃HCl溶液(5毫升)中攪拌。過濾混合物。將濾液以CH2Cl2洗滌3次，以NaHCO3溶液中和，并以CH2Cl2/CH3OH 90/10萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物自乙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生1.36克(52％)[S-(R*,R*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物88)。
d)使中間物105(0.049摩爾)在THF(300毫升)與水(200毫升)中的混合物，使用鈀/活性碳10％(4克)作為催化劑，于4％噻吩溶液(4毫升)存在下，在室溫下氫化。在吸收氫之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑1:CH2Cl2/CH3OH 99/1，及溶離劑2:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生18.6克(90％)[R-(R*,S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物106)。實(shí)例A11a)將-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.1摩爾)與KOH粉末(0.1摩爾)在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(250毫升)與甲苯(100毫升)中的混合物，于140℃及N2流動下攪拌15分鐘，然后冷卻至80℃。添加甲烷磺酸1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶醇酯(0.12摩爾)。將混合物在140℃下攪拌24小時，并冷卻。濾出沉淀(*)。將濾液傾倒在冰上，并以甲苯萃取三次。合并的有機(jī)層以H2O洗滌兩次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。(*)使沉淀物在CH2Cl2(1000毫升)與CH3OH(500毫升)中回流。溫?zé)釣V出沉淀物，使其結(jié)晶析出，過濾并在真空中于60℃下干燥(產(chǎn)生8.6克)。使一部分(1克)此分離份在真空中于60℃下干燥28小時。產(chǎn)生4-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶(中間物135)。
b)將中間物135(0.027摩爾)添加至NaHSO3(2克)在HBr 48％(300毫升)與HBr/CH3OH(150毫升)的混合物中。將混合物攪拌及回流4小時，并冷卻。蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于水(300毫升)中。添加NH3水溶液28％(50毫升)。濾出沉淀物，并在75℃真空中干燥(產(chǎn)生7.5克(66％))。將-部份此分離份(1克)自乙醚再結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)生2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(4-哌啶基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物136)。實(shí)例A12a)使1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(0.115摩爾)與肼羧醛(0.23摩爾)在甲醇(300毫升)中的混合物，于50℃及100大氣壓下，使用Pd/C 10％(3克)作為催化劑，氫化16小時。在吸收氫(1當(dāng)量)之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。使殘留物溶于CH2Cl2(750毫升)中。將有機(jī)溶液以H2O洗滌(100毫升)，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)生19.9克2-(1,4-二氧螺[4.5]-癸-8-基)肼羧醛(86％)(中間物137)。
b)將中間物137(0.0995摩爾)、[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.09摩爾)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.0995摩爾)在甲苯(300毫升)中的混合物,于80℃下使用Dean Stark裝置攪拌16小時，然后攪拌及回流3小時，并冷卻。添加H2O(200毫升)，并將混合物以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，以H2O洗滌一次，及以飽和NaCl溶液洗滌一次，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)生32.3克(73％)。使一部份此分離份(3克)自2-丙醇再結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥。將此分離份于硅膠上用快式層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)生2-(1,4-二氧螺[4.5]-癸-8-基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物138)。
c)將中間物138(0.059摩爾)在H2SO410％(500毫升)中的混合物，于60℃下攪拌3小時，并冷卻至室溫。濾出沉淀物，并使其懸浮于H2O(300毫升)中。以飽和K2CO3溶液中和混合物。濾出沉淀物，以H2O洗滌兩次并干燥。將此分離份在乙醇/CH2Cl21∶1中研制，過濾并干燥。將此分離份于硅膠上用快式管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。使殘留物在真空中干燥。產(chǎn)生2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(4-氧環(huán)己基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物139)。
d)使中間物139(0.031摩爾)與苯甲胺(0.018摩爾)在甲醇(150毫升)與THF(150毫升)中的混合物,使用Pd/C 10％(2克)作為催化劑，于噻吩在DIPE(2毫升)中的4％溶液存在下，在50℃下氫化。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用快式管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 100/0至98/2)。收集兩份純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)其溶劑。殘留物在60℃真空中干燥。產(chǎn)生3.4克(±)-順式-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[4-[(苯基甲基)氨基]環(huán)己基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物140)與1.4克(±)-反式-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[4-[(苯基甲基)氨基]環(huán)己基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物144)。實(shí)例A13使中間物76(0.0228摩爾)在THF(200毫升)中的混合物，使用Pd/C 5％(2克)作為催化劑，在125℃下氫化64小時。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)生10克(R)-1-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1,2-二甲乙基]-2-咪唑烷酮(中間物141)。
表1b列出中間物，其是按類似上文實(shí)例之一制成。
表1b 表1c B．最后化合物的制備實(shí)例B1a)將甲烷磺酸(-)-(2S-順式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇酯(0.0071摩爾)、[R(R*,S*)]-[2-[4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0059摩爾)及NaOH顆粒(0.012摩爾)在DMF(100毫升)的混合物，于70℃及N2流動下攪拌2小時，然后冷卻。添加DIPE(100毫升)與H2O(400毫升)。將此混合物攪拌，然后使其結(jié)晶析出。濾出沉淀物，以H2O與DIPE洗滌，及于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生3.24克(69％)[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物28；熔點(diǎn)158.3℃)。
b)將化合物(28)(0.0038摩爾)在CF3COOH(10毫升)與CH2Cl2(50毫升)中的混合物，于室溫下攪拌4小時，并以NaHCO3溶液中和。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生2.4克(92％)[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物37；溶點(diǎn)168.5℃)。實(shí)例B2將化合物(37)(0.0034摩爾)、N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]苯丙胺酸(0.005摩爾)及N’-(乙基碳亞氨基)-N,N-二甲基1,3-丙二胺(0.005摩爾)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物，于室溫下攪拌2小時。將混合物以H2O洗滌兩次，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)物2.78克(87％)[2S-[2α,4α[(S*R*)(R*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]-2-酮基-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物124；熔點(diǎn)181.7℃)。實(shí)例B3將氯化氯乙酰(0.005摩爾)添加至[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.00436摩爾)與CH2Cl2(100毫升)的攪拌中的混合物內(nèi)。添加NaHCO3(1克)與水(50毫升)的混合物。將混合物于室溫下攪拌4小時。分離有機(jī)層,干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生2.8克(84％)[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-氯-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(化合物33熔點(diǎn)126.8℃)。實(shí)例B4a)將化合物(37)(0.0043摩爾)與(S)-苯基環(huán)氧乙烷(0.005摩爾)在2-丙醇(50毫升)中的混合物攪拌及回流過夜。再一次添加(S)-苯基環(huán)氧乙烷(0.005摩爾)。將混合物攪拌及回流3小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生1.6克(47％)[2S-[2α,4α[(S*,R*)(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物81)。
b)將(R)-苯基環(huán)氧乙烷(0.016摩爾)在乙醇(50毫升)中的混合物攪拌。使二乙胺起泡經(jīng)過此混合物歷經(jīng)2小時。蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于三乙胺(0.08摩爾)在乙醚(30毫升)中的混合物內(nèi)。將混合物在冰上攪拌。逐滴添加氯化甲烷磺酰(0.015摩爾)。將混合物于室溫下攪拌30分鐘。使化合物37(0.0027摩爾)溶于DMF(20毫升)與H2O(4毫升)中,然后添加至反應(yīng)混合物中。將混合物攪拌過夜，傾倒至H2O中，并以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE與醋酸乙酯中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生1.1克(45.8％)[2S-[2α,4α[(S*,R*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-[2-[[2-(二甲氨基)-1-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物172)。實(shí)例B5a)將[2S-[2α,4α[(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-甲基-2-[(甲磺?；?氧基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0039摩爾)與NaN3(0.005摩爾)在DMF(50毫升)中的混合物,于85℃下攪拌48小時,傾倒至H2O中,并攪拌30分鐘。濾出沉淀物,并使其溶解于CH2Cl2中。將有機(jī)溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE與2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生1.1克(41％)[2S-[2α,4α[(R*,S*)]]-2-(2-疊氮基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物19)。
b)將(2S-順式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(甲磺?；?氧基]乙基-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0093摩爾)、(-)-(S)-α-甲基-苯甲胺(0.015摩爾)及Na2CO3(0.02摩爾)在1-甲基-2-四氫吡咯酮(50毫升)中的混合物,于100℃下攪拌5小時,然后冷卻。添加水，添加2-丙醇。使混合物結(jié)晶析出。濾出沉淀物，以水洗滌并干燥。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH(1)99/1，(2)98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生4.6克(64％)[2S-[2α,4α(R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基-乙基)氨基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物115；熔點(diǎn)110.2℃)。
c)將(2S-順式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-甲基-2-[(甲磺?；?氧基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0016摩爾)在(+)-(R)-α-甲基苯甲胺(20毫升)中的混合物，在熱壓鍋中，于140℃下攪拌4小時，然后冷卻，并于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑CH2Cl2100％)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留自DIPE與2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)物0.52克(42％)[2S-[2α,4α[R*(S*)]]]+[2S-[2α,4α[S*(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-[(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物118；溶點(diǎn)114.9℃)。
d)將(2S-順式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.00093摩爾)與(-)-(S)-甲苯甲胺(0.0099摩爾)在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(20毫升)中的混合物，于140℃及N2流動下攪拌6小時，然后冷卻，并傾倒至冰水中。濾出沉淀物，并自DIPE與2-丙醇再結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.31克(43％)[2S-[2α,4α[R*(R*)]]]+[2S-[2α,4α[S*(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物119)。實(shí)例B6a)將[2S-[2α,4α[(R*,S*)]]+[2S-[2α,4α[(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[(1-苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0046摩爾)在甲醇(100毫升)中的混合物,用Pd/活性碳10％(2克)作為催化劑,在室溫下氫化72小時。在吸收H2之后,過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5至90/10)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生3克(84％)[2S-[2α,4α(R*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-(4-哌啶基氨基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮二異丙基醚(1∶1)(化合物63)。
b)將[2S-[2α,4α(R*,S*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(苯基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.006摩爾)在THF(250毫升)中的混合物，使用Pd/活性碳10％(2克)作為催化劑，氫化3天，然后添加聚甲醛(0.006摩爾)與噻吩溶液4％(2毫升)。在50℃下持續(xù)氫化。于吸收H2之后，使混合物冷卻。過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生3.2克(68％)[2S-[2α,4α(R*,S*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物64)。實(shí)例B7將[2S-[2α,4α(R*,R*)(R*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]-2-酮基-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0058摩爾)在HCl/2-丙醇6N(20毫升)與甲醇(80毫升)中的混合物，于室溫下攪拌過夜。于蒸發(fā)后，將殘留物在CH3CN中研制，過濾并干燥。使殘留物溶于甲苯(200毫升)中。使用水分離器，將混合物攪拌及回流8小時，然后冷卻。濾出沉淀物，以甲苯洗滌，在研缽中研磨并干燥。使此分離份溶于甲苯(200毫升)中。使用水分離器，將混合物攪拌及回流。慢慢逐滴添加H2O(20毫升)。當(dāng)移除所有H2O時，使混合物冷卻并攪拌。濾出沉淀物，在研缽中研磨并干燥。以NaHCO3溶液及CH2Cl2，使此分離份轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿，然后于玻璃濾器上硅膠純化(溶離制CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。使殘留物干燥，溶于CH2Cl2中，并以HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇再結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥.使此分離溶于CH2Cl2中，并以HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。蒸發(fā)溶劑。使殘留物在2-丙醇中煮沸。使混合物冷卻。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生2.44克(48％)[2S-[2α,4α[(R*,R*)(R*)]]]-α-氨基-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]苯丙酰胺單鹽酸鹽(化合物134)。實(shí)例B8將[2S-[2α,4α[(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0052摩爾)在THF(100毫升)中的混合物攪拌。添加NaH 60％(0.01摩爾)。將混合物攪拌15分鐘。添加碘甲烷(0.01摩爾)。將混合物攪拌1小時。再一次添加NaH60％(0.01摩爾)。將混合物于室溫下攪拌過夜,然后傾倒至H2O中，并以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生3.4克(79％)[2S-[2α,4α[A(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3α-1,2,4-三唑-3-酮(化合物113)。實(shí)例B9將[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-氯-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(0.004摩爾)在N-乙基乙胺(4毫升)與DMF(50毫升)中的混合物，于室溫下攪拌2小時。添加H2O與NaHCO3。濾出沉淀物，以H2O洗滌，并干燥。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物自2-丙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生2.56克(80％)[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-二乙氨基-N-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(化合物36；熔點(diǎn)169.6℃)。實(shí)例B10使化合物37(0.0029摩爾)與苯甲醛(0.0029摩爾)在甲醇(250毫升)中的混合物,用Pd/活性碳10％(2克)作為催化劑，于噻吩溶液(2毫升)存在下，在50℃下氫化過夜。在吸改氫之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE與2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生1.1克(48％)[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物106；溶點(diǎn)154.3℃)。實(shí)例B11a)將苯甲醛(0.0094摩爾)與三甲基硅烷甲腈(0.01摩爾)在CH2Cl2(50毫升)中的混合物,攪拌20分鐘；添加化合物37(0.0022摩爾)。將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2克[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-α-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]苯乙腈(化合物122)。
b)使甲醇(100毫升)以HCl飽和。添加化合物122(0.0025摩爾)。將混合物攪拌2小時,同時使HCl起泡經(jīng)過，然后傾倒至Na2CO3溶液中，并以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生0.5克[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-α-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基-丙基]氨基]苯乙酰胺(化合物123)。
c)使化合物122(0.003摩爾)在CH3OH/NH3(200毫升)中的混合物，使用阮尼鎳(1克)作為催化劑，氫化過夜。在吸收氫(2當(dāng)量)之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物在DIPE與2-丙醇中研制，過濾并干燥。殘留物用HPLC純化(溶離劑(醋酸銨0.5％，在H2O/CH3CN 90/10中)/CH3CN 90/10至0/100；管柱HYPERPREP C18 BDS 8微米)。收集兩份純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)其溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生0.45克[2S-[2α,4α[(S*,R*)(A)]]]-2-[2-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(18.7％)(化合物174)與0.37克[2S-[2α,4α[(S*,R*)(B)]]]-2-[2-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(15.4％)(化合物178)。
d)在冰上,使甲醇(150毫升)以HCl飽和。添加化合物122(0.0025摩爾)。將混合物攪拌及回流6小時。同時使HCl起泡經(jīng)過,然后冷卻，并于室溫下攪拌度過周末。蒸發(fā)部分溶劑。將濃縮液傾倒Na2CO3溶液中，并以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1克(60％)2S-[2α,4α(S*,R*)]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]-2-苯基甘胺酸(化合物170)。實(shí)例B12將4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.9克)、順式-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-5-甲基-3H-1,2,4-三唑-3-酮(5克)、氫氧化鉀(2克)在二甲亞砜(100毫升)中的混合物，在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物傾倒在水中，然后以二氯甲烷萃取。將有機(jī)層以水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CHCl3/甲醇99/1)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶離劑。殘留物自4-甲基-2-戊酮結(jié)晶，產(chǎn)生1.4克(24％)順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-5-甲基-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物1；熔點(diǎn)157.6℃)。實(shí)例B13將中間物110(0.0037摩爾)在DMF(50毫升)中，于N2流動下攪拌。添加NaH 60％(0.004摩爾)。將混合物在50℃下攪拌1小時。添加甲烷磺酸(-)-(2S-順式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇酯(0.0045摩爾)。將混合物在80℃下攪拌5小時，然后冷卻。添加H2O。使混合物結(jié)晶析出。濾出沉淀物并干燥。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑1:CH2Cl2/CH3OH/醋酸乙酯/正-己烷49/1/30/20，及溶離劑2:CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物自乙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生1.73克(57％)[2S-[2α,4α[A(R*)]]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]纈氨酸(化合物154)。實(shí)例B14將化合物37(0.0044摩爾)與[(1S)-1-甲?；?2-苯基乙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0044摩爾)在CH2Cl2(50毫升)中的混合物，于室溫下攪拌。添加三(醋酸基-O)氫硼酸(I-)鈉(0.007摩爾)。將混合物攪拌2小時。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 99/1與98/2)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生3.2克(79％)[2S-[2α,4α[(S*,R*)]]]-[[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氫-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]甲基](苯基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物141)。實(shí)例B15a)將根據(jù)EP-A-0,288,125中所述程序制成的順式-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.005摩爾)與(S)-1,2-二甲基-N-(1-苯基乙基)乙二胺(0.005摩爾)在二氧陸環(huán)(50毫升)中的混合物攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集純?nèi)茈x份,并蒸發(fā)溶劑。殘留物自乙醚結(jié)晶。濾出沉淀物,并干燥，產(chǎn)生1.8克(41％)[2S-[2α,4α；[2(1R*)]]]-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N’-[1-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙基]脲三鹽酸鹽單水合物(化合物197)。
b)將三氟醋酸(15毫升)逐滴添加至中間物133(0.0025摩爾)與CH2Cl2(150毫升)的攪拌中混合物內(nèi)。將混合物攪拌4小時,傾倒至H2O中,并以Na2CO3中和。分離有機(jī)層，洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE與2-丙醇中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生1.42克(74.7％)(2S-順式)-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N’-甲基-N’-[1-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]丙基]脲(化合物198)。實(shí)例B16使化合物204(0.0014摩爾)與苯乙酮(0.042摩爾)在甲苯(100毫升)中的混合物，使用Pd/C 10％(1克)作為催化劑，于1-T烷硫醇(1毫升；4％溶液，在DIPE中)存在下，在150℃下氫化16小時。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物在DIPE中研制，過濾及自2-丙醇再結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.51克(46％)(2S-順式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-(1-苯基乙基)-4-哌啶基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物199)。實(shí)例B17
使化合物195(0.0013摩爾)在THF(100毫升)中的混合物，使用Pt/C 5％(0.5克)作為催化劑，于125℃(100大氣壓)下氫化16小時。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，過濾催化劑，并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，產(chǎn)生0.28克(28％)(2S-順式)-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基乙基]-2-咪唑烷酮(化合物196)。
表2至8列出式(Ⅰ)化合物,其是說明本發(fā)明,且是根據(jù)上文實(shí)例之一制成。表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 C．藥理學(xué)實(shí)例實(shí)例C1測試8種假線酵母屬分離物的試驗(yàn)組(試驗(yàn)組1)。此試驗(yàn)組包括對唑類具抗藥性的白假線酵母菌株。6種其他真菌的試驗(yàn)組(試驗(yàn)組2)，包括3種皮膚真菌分離物，以及煙曲霉、新型隱球酵母及Sporothrix schenckii的單一分離物。
為篩選此兩種試驗(yàn)組，制備待測化合物在二甲亞砜(DMSO)中的一系列溶液。然后，將此等DMSO溶液在CYG培養(yǎng)基中稀釋100倍(Odds,F.C.，抗微生物劑與化學(xué)療法，1992,36,1727-1737)，并以酵母細(xì)胞接種至起始濃度為104/毫升，及以其他真菌接種至相當(dāng)濃度，用比蜀法測定。將培養(yǎng)物在微稀釋板的井中培養(yǎng)，對酵母是在37℃下48小時，或?qū)ζ渌婢窃谄渌麜r間與溫度下。在含有待測化合物的井中的生長，是以比濁計(jì)方式估計(jì)為在不含待測化合物的對照組中的生長百分比，并將抑制分離物生長低于對照組生長的35％的待測化合物最低濃度，記錄為最低活性物劑量(LAD)。
化合物編號1至4,6至19,21至29,31,34,35,40,41,43至47,49,50,52至62,64,66,68,71至79,81至86,93至98,100至109,114至121,130至132,134至153,155至190,197及198，具有幾何平均最低抑制濃度值(MIC)范圍，對假絲酵母屬是在0.01與1.0μM之間。其他化合物為未經(jīng)測試或具有MIC大于1μM。
化合物編號1至4,6至31,34,35,40,41,43至50,52至62,64至69,71至86,91至98,100至123,130,132,134至139,142至156,158,160至178,180至182,184至190及198，具有MIC范圍，對其他真菌是在0.01與1.0μM之間。其他化合物為未經(jīng)測試或具有MIC大于1μM。實(shí)例C2使用24種假絲酵母屬分離物、8種曲霉分離物、8種皮膚真菌、10種接合菌屬、10種鐮孢菌屬、2種新型隱球酵母及8種暗色絲孢菌的試驗(yàn)組。
按實(shí)例C1制備接種物，但在此試驗(yàn)中使用的培養(yǎng)基為以MOPS緩沖的RPMI1640，具有2％葡萄糖(Odds,F.C.，抗微生物劑與化學(xué)療法，1995,39,2051-2060)。將待測化合物添加至來自DMSO溶液的培養(yǎng)基中,而得最后一系列濃度為10,3.2,1.0,0.32,0.10,0.032,0.010,0.0032及0.0010μM。培養(yǎng)時間與溫度是如實(shí)例C1。一旦已經(jīng)以分光光度測定方式讀取微稀釋板的生長混濁度,即將物質(zhì)的試樣移離試驗(yàn)培養(yǎng)物，以在Sabouraud葡萄糖瓊脂板上接種10微升體積。對酵母而言，是將此等板在37℃下培養(yǎng)48小時，或?qū)ζ渌锓N則在其他時間與溫度下。以在Sabouraud板上完全或?qū)嵸|(zhì)上消除再出現(xiàn)真菌生長的最低待測化合物濃度所測得的幾何平均最低殺真菌濃度(μM)，對化合物編號5,8至10,14至18,20至22,38至52,54,55,59至63,65,66,68,71至86,91至120,123,138至143,145至148,150至154,163至165,167至178,185至189,191,193,194,197,199及203而言,其對假絲酵母屬的范圍是在1與10μM之間；對化合物編號5,8至10,14至18,20至22,38至52,54至56,59至86,91至120,123,138至143,145至148,150至153,163至165,167至178,185至189,191,193,194,199及203而言，其對曲霉屬的范圍是在0.1與10μM之間；對化合物編號5,8至10,14至18,20至22,41,43至47,49,50,52,54至56,59至62,66,68,71至83,85,86,92至120,123,138至143,145,163至165,167至174,185至188,193及199而言，其對皮膚真菌的范圍是在0.1與10μM之間；對化合物編號43,51,74,77,79,83,86,93,95,96,98,100至102,107,108,120,138,143,146,163至165,170,171,175,176,185至187,193,194及203而言，其對接合菌屬的范圍是在1與10μM之間；對化合物編號43至46,54,60,61,73,74,77,79,83,86,100至107,109,116,117,120,138,143,145,146,148,151,163,165,168,175至177,186至188,193,194,199及203而言，其對鐮孢菌屬的范圍是在1與10μM之間；及對化合物編號5,8至10,14至18,20至22,38至52,54至56,59至86,91至93,95至120,123,138至143,145至148,150至153,163至165,167至178,185至189,191,193,194,197,199及203而言，其對其他真菌的范圍是在0.1與10μM之間。
未提及的化合物編號為未經(jīng)測試，或具有幾何平均最低殺真菌濃度大于10μM。D．物理化學(xué)實(shí)例實(shí)例D1水溶解度將過量化合物添加至以比例為61.5/38.5的0.1M檸檬酸與0.2MNa2HPO4緩沖的水中(pH=4)。在1天期間中，將混合物于室溫下振蕩。濾出沉淀物。通過UV光譜法度量化合物的濃度?；衔锞幪?,10,15至18,21,38,39,42,49,51,52,55,61,63,65,66,68,70,71,73,74,81至86,93,100至102,106,107,109,114,115,139,140,142,143,147,149至152,155至159,172,174至179,181至184,187,189至191,193,194,197,198,200,201及203，顯示溶解度大于0.1毫克/毫升。其他化合物為未經(jīng)測試或顯示溶解度低于0.01毫克/毫升。E．組合物實(shí)例實(shí)例E.1可注射溶液使1.8克4-羥基苯甲酸甲酯與0.2克氫氧化鈉溶于約0.5升煮沸的注射用水中。于冷卻至約50℃后，添加0.05克丙二醇與4克活性成份，同時攪拌。使溶液冷卻至室溫，并補(bǔ)充注射用水，足量至1升，獲得包含4毫克/毫升活性成份的溶液。將此溶液過濾滅菌，并充填在無菌容器中。實(shí)例E.2通過爪甲組合物將0.144克KH2PO4、9克NaCl、0.528克Na2HPO42H2O添加至800毫升H2O中，并將混合物攪拌。以NaOH調(diào)整pH值至7.4，并添加500毫克NaN3。添加乙醇(42v/v％)，并以HCl調(diào)整pH值至2.3。將15毫克活性成份添加至2.25毫升PBS/乙醇(42％；pH2.3)中，并將混合物攪拌及以超音波處理。添加0.25毫升PBS/乙醇(42％；pH2.3)，并將混合物進(jìn)一步攪拌，及以超音波處理，直到所有活性成份溶解為止，以產(chǎn)生所要的通過爪甲組合物。
權(quán)利要求
1．一種下式化合物 其N-氧化物形式，藥學(xué)上可接受的加成鹽，或立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其中L表示下式基團(tuán) 其中各Alk獨(dú)立表示C1-6烷二基，視情況被羥基或C1-4烷氧基取代；各n獨(dú)立為1、2或3；Y表示O、S或NR2；各R1獨(dú)立表示氫、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是視情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨(dú)立選自鹵基、羥基、巰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(芳基)氨基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰氨基、芐氧羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胍基、芳基或Het2；各R2獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；或若R1與R2連接至相同氮原子，則其可一起采用，以形成雜環(huán)基，選自嗎啉基、四氫吡咯基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；該雜環(huán)基可視情況被C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；或其可一起采用以形成疊氮基；各R3獨(dú)立表示氫、羥基或C1-4烷氧基；芳基表示苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基或氫茚基；各該芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1表示單環(huán)狀或雙環(huán)狀雜環(huán)基；該單環(huán)狀雜環(huán)基是選自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氫吡喃基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、四氫噁唑基、異噁唑基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫戊環(huán)基、二氧戊環(huán)基；該雙環(huán)狀雜環(huán)基是選自喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、噌啉基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫噻喃基、2H-色烯基、1,4-苯并二氧陸環(huán)基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；其中各該單-或雙環(huán)狀雜環(huán)可視情況被一個或于可能的情況下為多個取代基取代，取代基是選自鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，Het2是與Het1相同，且亦可為單環(huán)狀雜環(huán)，選自哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二氧陸環(huán)基、嗎啉基、硫嗎啉基；其中各該單環(huán)狀雜環(huán)可視情況被一個或于可能的情況下為多個取代基取代，取代基選自鹵基、C1-4烷基、烴基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單-或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R6表示氫或C1-4烷基；R7表示氫或C1-4烷基；或R6與R7一起采用，以形成式-R6-R7-二價基團(tuán)，其中-R6-R7-為-N=CH- (ⅰ)，-CH=N- (ⅱ)，-CH=CH- (ⅲ)，-CH2-CH2(ⅳ)，其中在基團(tuán)(ⅰ)與(ⅱ)中的一個氫原子，可被C1-4烷基取代，而在基團(tuán)(ⅲ)與(ⅳ)中的一或多個氫原子可被C1-4烷基取代；D表示下式基團(tuán) 其中X為N或CH；R4為氫或鹵基；R5為鹵基。
2．根據(jù)權(quán)利要求第1項(xiàng)的化合物，其中D為D1基團(tuán)。
3．根據(jù)權(quán)利要求第1或2項(xiàng)的化合物，其中L為式(a)、(b)或(c)基團(tuán)。
4．根據(jù)權(quán)利要求第1項(xiàng)至3項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中Alk為1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4-戊烷二基。
5．根據(jù)權(quán)利要求第1至4項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是視情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰氨基、氨基羰基、芳基或Het2；R2表示氫或C1-6烷基；或若R1與R2連接至相同氮原子，則其亦可一起采用以形成雜環(huán)基，選自嗎啉基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基；該雜環(huán)基可視情況被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基羰氨基取代；或R1與R2亦可一起采用以形成疊氮基。
6．根據(jù)權(quán)利要求第1至第5項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中L為下式基團(tuán) 其中Alk如權(quán)利要求第1項(xiàng)中的定義；Z1為芳基、芳基甲基、芳基乙基、Het1或C1-4烷基；Z2為氫、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、或視情況被羥基、甲氧基、氨基或單-或二(甲基)氨基取代的甲基；或Z1與Z2和它們所連接的碳原子一起采用，而形成被芳基甲基、芳基乙基或C1-4烷基取代的哌啶基環(huán)；Z3為O、N-C1-4烷基或N-芳基。
7．根據(jù)權(quán)利要求第1項(xiàng)的化合物，其中該化合物是4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(3-苯基丙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[(2-氟苯基)甲基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[(2-甲氧苯基)-甲基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-苯氧基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3---氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-(4-嗎啉基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-羥基-1-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[1-(1-苯基乙基)-4-哌啶基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-4-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[4-[(苯基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；其N-氧化物形式，藥學(xué)上可接受的加成鹽，及立體化學(xué)異構(gòu)物形式。
8．根據(jù)權(quán)利要求第1至7項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其是立體化學(xué)純的。
9．根據(jù)權(quán)利要求第1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其是作為醫(yī)藥使用。
10．一種根據(jù)權(quán)利要求第1至第8項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物在治療真菌感染的藥劑制造上的用途。
11．一種醫(yī)藥組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載劑，及治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求第1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)化合物作為活性成份。
12．一種下式中間物 其中L是如權(quán)利要求第1項(xiàng)中的定義，且R6’與R7’是與R6及R7相同，均如權(quán)利要求第1項(xiàng)中的定義，但不為氫。
13．一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中D與L均如權(quán)利要求第1項(xiàng)中的定義，且R6與R7均如權(quán)利要求第1項(xiàng)中的定義但不為氫，該R6與R7是以R6’與R7’表示，且該化合物是以式(Ⅰ’)表示，其特征在于a)使式(Ⅱ)中間物，其中W1為適當(dāng)離去基，與式(Ⅲ)中間物，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，及于適當(dāng)堿存在下反應(yīng)； b)在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，及于堿存在下，以式(Ⅴ)中間物使式(Ⅳ)中間物N-烷基化，其中W2為適當(dāng)離去基，且其中在L中的一級與二級胺，若其存在則以保護(hù)基P保護(hù)，P是C1-4烷氧羰基；而若L經(jīng)保護(hù)，則接著使用技術(shù)上已知的去保護(hù)技術(shù)，使L去除保護(hù)； c)使式(Ⅵ)中間物，其中W3為適當(dāng)離去基，與式(Ⅶ)中間物或NaN3反應(yīng)，視情況于適當(dāng)堿存在下，及視情況在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行；因此，獲得式(Ⅰ’)化合物，其中L為式(a)基團(tuán)； 及若需要則按照技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)變作用，使式(Ⅰ’)化合物互相轉(zhuǎn)化；及再者，若需要則以酸處理，使式(Ⅰ’)化合物轉(zhuǎn)化成具治療活性的無毒性酸加成鹽，或反之，以堿處理，使該酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成其自由態(tài)堿；以及，若需要則制備其立體化學(xué)異構(gòu)物形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于新穎的下式(Ⅰ)化合物,其N－氧化物形式,藥學(xué)上可接受的加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)物形式,其中L表示下式基團(tuán)(a)－(f);其中各Alk獨(dú)立表示視情況經(jīng)取代C
文檔編號C07D295/00GK1300287SQ99805956
公開日2001年6月20日 申請日期1999年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月14日
發(fā)明者L·梅爾佩爾, L·J·J·巴克斯, L·J·E·范德維肯, F·C·奧德斯, J·赫雷斯·· 申請人:詹森藥業(yè)有限公司