專利名稱：1,3,4-噁二唑衍生物及其治療糖尿病的用途的制作方法
1,3,4-噁二唑衍生物及其治療糖尿病的用途本發(fā)明涉及抑制乙酰CoA(乙酰輔酶Α) 二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGATl)活性的化合物、它們的制備方法、包含它們作為活性成分的藥物組合物、治療與DGATl活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法、它們作為藥物的用途以及它們?cè)谥苽溆糜谝种茰匮獎(jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)的 DGATl的藥物中的用途。具體而言，本發(fā)明涉及可用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说腎I型糖尿病、胰島素抗性、糖耐量減低和肥胖癥的化合物，更具體地，涉及這些化合物在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说腎I型糖尿病、胰島素抗性、糖耐量減低和肥胖癥的藥物中的用途。在細(xì)胞的微粒體組分中發(fā)現(xiàn)了?；鵆oA: 二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)。它通過(guò)促進(jìn)二?；视团c脂肪酰基CoA的連接來(lái)催化磷酸甘油途徑(被認(rèn)為是細(xì)胞中甘油三酯合成的主途徑)中的最終反應(yīng)，導(dǎo)致甘油三酯的形成。盡管不清楚DGAT對(duì)于甘油三酯合成是否是限速的，但它催化致力于產(chǎn)生這種類型分子的途徑中的唯一步驟[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35 :169-201]。已經(jīng)對(duì)兩種DGAT基因進(jìn)行克隆和表征。所編碼的兩種蛋白盡管沒有序列同源性， 但都催化同一反應(yīng)。由于其與?；鵆oA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)基因的類似性，從序列數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中確認(rèn) DGATl 基因[Cases 等人，(1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA :diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 :13018-13023]。已在包括脂肪細(xì)胞在內(nèi)的許多哺乳動(dòng)物組織中發(fā)現(xiàn)DGATl活性。由于以前缺乏分子探針，對(duì)于DGATl的調(diào)節(jié)所知甚少。已經(jīng)知道在脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中DGATl顯著上調(diào)。在基因敲除小鼠中的研究已經(jīng)表明DGAT1活性的調(diào)節(jié)劑將在用于II型糖尿病和肥胖癥的治療中有價(jià)值。如通過(guò)正?？崭寡甯视腿ニ胶驼Ｖ窘M織成分所證實(shí)， DGATl敲除(Dgatl+)小鼠是能存活的且能合成甘油三酯。Dgatl+小鼠在基線處的脂肪組織比野生型小鼠少且能抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖癥。常規(guī)和高脂肪飲食時(shí)，Dgatl+小鼠中的代謝率比野生型小鼠高 20% [Smith 等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25 87-90]。Dgatl+小鼠中提高的物理活性部分地導(dǎo)致它們能量消耗提高。Dgatl+小鼠還顯示出提高的胰島素敏感性及20%的葡萄糖清除率提高。與脂肪質(zhì)量下降50%相符合， Dgatl+小鼠中的瘦蛋白水平下降50%。當(dāng)Dgatl+小鼠與ob/ob小鼠雜交時(shí)，這些小鼠顯示出ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109 :1049-1055]，這表明 Dgatl+表型需要完整的瘦蛋白途徑。當(dāng)Dgatl+小鼠與Agouti小鼠雜交時(shí)，與野生型、agouti或ob/ ob/Dgatl^小鼠相比，觀察到體重下降和正常葡萄糖水平，以及下降70%的胰島素水平。將脂肪組織從Dgatl+小鼠移植到野生型小鼠賦予這些小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖癥的抵抗性和改善的葡萄糖代謝[Chen等人000；3)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acylCoA :diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. Ill :1715_1722]0國(guó)際申請(qǐng)WO 2006/064189公開了抑制DGATl的某些噁二唑化合物。然而，仍然需要具有希望的性能例如藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物動(dòng)力學(xué)和/或物理化學(xué)的和/或毒理特征和 /或?qū)GATl的選擇活性等的其它DGATl抑制劑。本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
(I)其中η為0、1、2或3，R獨(dú)立選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和ζ為羧基或其模擬物或生物電子等排體、羥基、羥基甲基或-CONRbRc，其中Rb和 Rc獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或其模擬物或生物電子等排體取代。還提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的羧酸模擬物或生物電子等排體。如本文中所用，提及羧酸模擬物或生物電子等排體包括The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed. :Academic Press :New York,1996, 第 203 頁(yè)中所定義的基團(tuán)。這種基團(tuán)的具體實(shí)例包括-SO3H, -S(O)2NHR13, S(O)2NHC(O) R13、-CH2S(O)2R13, -C (O)NHS (O)2R13、_C(0)NH0H、_C(0)NHCN、-CH (CF3) OH、C (CF3) 20H, -P(O)
(OH)2和以下子式(a)-(i')的基團(tuán)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.權(quán)利要求1所述的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η為2或3且R
5.選自如下的權(quán)利要求1所述的化合物或其中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)環(huán)己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (4- (二氟甲氧基)苯基氨基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)環(huán)己烷甲酸；(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基) 苯基)環(huán)己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)_3_氟苯基)環(huán)己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (3,4- 二氟苯基氨基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基) 環(huán)己烷甲酸；(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(2,4, 5-三氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)環(huán)己烷甲酸；(Is,4s)-4-(4-(5-(3,4- 二氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)_3_氟苯基) 環(huán)己烷甲酸，和(Is,4s)-4-(3-氟-4-(5-(2,4, 5-三氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)環(huán)己烷甲酸。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式(ID)化合物(Ir，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)環(huán)己烷甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式(ID)化合物(Ir，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)環(huán)己烷甲酸
8.權(quán)利要求1所述的化合物(lr，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)環(huán)己烷甲酸，其特征在于X-射線粉末衍射圖譜在2 θ = 16.2°和27. 6°附近具有特征峰。
9.權(quán)利要求1所述的化合物(lr，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)環(huán)己烷甲酸，其形式選自特征為X-射線粉末衍射圖譜在如下d-值具有特征峰的形式(a)17. 3、5· 2 和 3. 66 埃；(b)5.5,13. 3、3· 50,3. 33 和 6. 6 埃;(c)4.72,5. 1、3· 45,3. 43 和 15. 6 埃；(d)4.78,3. 38,4. 12,5. 29,6. 2、3· 7 和 21. 6 埃；(e)3.75,4. 43 和 14. 2 埃或(f)13. 8,5. 5,3. 48 和 3. 22 埃。
10.用作藥物的權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.用作用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说奶悄虿『?或肥胖癥的藥物的權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生DGAT-I活性抑制的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求12所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说奶悄虿『?或肥胖癥的藥物中的用途。
14.治療需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛说奶悄虿『?或肥胖癥的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述動(dòng)物。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了式(I)的DGAT-1抑制劑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥物組合物、制備它們的方法及它們?cè)谥委熇绶逝职Y(I)中的用途，其中n為0、1、2或3，R獨(dú)立選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，Z為羧基或其模擬物或生物電子等排體、羥基、羥基甲基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或其模擬物或生物電子等排體取代。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102395572SQ200980157307
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者A·M·伯奇, A·彼得森, G·P·湯姆金森, S·帕爾 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司