專利名稱：治療疼痛和其他疾病的化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及金屬蛋白酶抑制化合物，特別涉及乙炔基(ethynyl)MMP抑制化合物。
背景技術(shù)：
炎癥定義為血管組織對(duì)例如病原體、損傷的細(xì)胞或刺激物的有害刺激的復(fù)雜生物反應(yīng)。排除有害刺激并啟動(dòng)組織愈合過程是機(jī)體的一種保護(hù)措施。炎癥可以是急性的(早期反應(yīng)階段)或慢性的(長時(shí)間內(nèi)發(fā)生)。急性炎癥涉及多形核中性白細(xì)胞，而慢性炎癥涉及單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞(統(tǒng)稱單核白細(xì)胞)。急性和慢性炎癥的一個(gè)共同影響是痛覺，所述痛覺可以是神經(jīng)性的或傷害應(yīng)激性的(nociceptive)。與神經(jīng)性疼痛有關(guān)的某些常見疾病有腰背痛、神經(jīng)痛/纖維肌痛、糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛以及與多發(fā)性硬化癥有關(guān)的疼痛。與傷害應(yīng)激性疼痛有關(guān)的常見疾病有關(guān)節(jié)炎疼痛、特別是骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、癌癥有關(guān)的疼痛和HIV-有關(guān)的疼痛?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一族結(jié)構(gòu)相關(guān)的含鋅酶，已由報(bào)道其在例如胚胎發(fā)育、 生殖和組織重構(gòu)的正常生理過程中介導(dǎo)結(jié)締組織的降解。已提出MMPs的過表達(dá)或MMPs之間的不平衡是以細(xì)胞外基質(zhì)或結(jié)締組織的降解為特征的炎性、惡性和退行性疾病過程的影響因素。因此，在例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、牙周炎、多發(fā)性硬化癥、齒齦炎、角膜表皮和胃潰瘍、動(dòng)脈粥樣硬化、新生內(nèi)膜增生(導(dǎo)致再狹窄和缺血性心臟病)和腫瘤轉(zhuǎn)移的多種種炎性、惡性和退行性疾病中，MMPs是治療性抑制劑的靶點(diǎn)。MMP_2(72kDa明膠酶/明膠酶A)降解基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)成分。它們的底物包括IV和V型膠原、纖維連接蛋白、彈性蛋白和變性的間質(zhì)膠原。已顯示歸因于此蛋白酶的基質(zhì)降解在諸如動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、中風(fēng)以及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的疾病的發(fā)展中起著重要作用。然而，還沒有太多文獻(xiàn)證明MMP抑制劑，特別是匪P-2抑制劑在治療疼痛中的用途。例如，山本(Yamamoto)以及合作者(Neuroscience Letters, 347 (2), (2003)，77-80)表明在大鼠福爾馬林試驗(yàn)(一種炎癥性疼痛模型)中鞘內(nèi)注射MMP-2降低了 I期激越行為而不是II期行為，該鎮(zhèn)痛作用被廣譜的含異羥肟酸的MMP抑制劑0N0-4817拮抗(針對(duì)MMP-12，MMP-2, MMP-8, MMP-13, MMP-9, MMP-3 和 MMP-7，Kj 值分別是 0. 45，0. 73，1. 1，1. 1，2. 1，42 和 2500nM)。當(dāng)單獨(dú)給予 MMP抑制劑0N0-4817時(shí)，對(duì)大鼠福爾馬林試驗(yàn)沒有影響。近來，紀(jì)(Ji)以及合作者(NatureMedicine 14(13)，(2008)，331-336)通過脊神經(jīng)結(jié)扎動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)某些基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在損傷的早期階段上調(diào)。具體地，他們發(fā)現(xiàn)在L5脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)神經(jīng)性疼痛模型的早期，MMP-9在損傷的背根神經(jīng)節(jié)(DRG) 初級(jí)感覺神經(jīng)元中上調(diào)(第一天，第3天后衰退)，MMP-2在該模型中具有延遲的響應(yīng)(從第7天開始上調(diào)，在第21天仍然存在)。他們還發(fā)現(xiàn)匪 -2通過仏-13裂解以及星形細(xì)胞細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)活化引起神經(jīng)性疼痛。他們還發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-I和TIMP-2)也在該模型中抑制神經(jīng)性疼痛。小林(Kobayasbi)以及合作者 (Molecular and Cellular Neuroscience，39“2008)，619-627)近來也證實(shí)MMI3S 降解外周髓鞘堿性蛋白(MBP)，并且發(fā)現(xiàn)廣譜的含異羥肟酸的MMP抑制劑(GM6001)減少機(jī)械損害。已在臨床上測(cè)驗(yàn)基質(zhì)金屬蛋白酶的少數(shù)適應(yīng)癥。最突出地在關(guān)節(jié)炎和癌癥方面。已進(jìn)入用于腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)的抑制劑包括普馬司他(AG3340 ；輝瑞(Agouron/ Pfizer))、BAY 12-9566(拜耳公司(Bayer Corp.))、巴馬司他(BB-94 ；英國牛灃大學(xué)不列顛生物技術(shù)公司(British Biotech，Ltd，))、BMS-275291 (先前的D2163 ；細(xì)胞技術(shù)/百時(shí)美施貴寶(Celltech/Bristol-Myers Squibb))、馬立馬司他(BB 2516 ；英國牛灃大學(xué)不列顛生物技術(shù)公司 / 先靈葆雅(British Biotech, Ltd. /Schering-Plough))和 MMI270(B) (先前的CGS-27023A;諾華(Novartis))。許多含異羥肟酸的MMP抑制劑在人體內(nèi)表現(xiàn)出非常廣的毒性。例如，含異羥肟酸部分的馬立馬司他在人體內(nèi)表現(xiàn)出時(shí)間依賴和劑量依賴的肌肉骨骼毒性(關(guān)節(jié)痛、肌痛、腱炎)。馬立馬司他的其他毒性包括腹水、播散性癌、發(fā)冷、 膽管炎、暈眩、呼吸困難、水腫、疲勞、發(fā)燒、胃腸不適(厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、胃腸出血、頭痛、燒心、肝毒性、血鈣過多、高血糖、皮疹和呼吸急促。不清楚許多MMP抑制劑表現(xiàn)出的毒性是否是由于異羥肟酸部分的原因，然而，已知使用不含異羥肟酸基團(tuán)的MMP抑制劑能夠減少許多潛在的代謝障礙。已在人體內(nèi)試驗(yàn)的專門用于治療癌癥的少數(shù)不含異羥肟酸的化合物之一是基于色氨酸的酸性S-3304 ((R) -3-(1氫-吲哚基)-2- (5-對(duì)甲苯乙炔基-噻吩-2-磺酰氨基)-丙酸)((R) -3-(lH-Indol-3-yl) -2- (5-p-tolylethynyl-th iophene-2-sulfonylamino)-propionic acid)，沒有在動(dòng)物和人中發(fā)現(xiàn)肌肉骨骼毒性的證據(jù)。然而，已發(fā)現(xiàn)S-3304在人體內(nèi)產(chǎn)生如頭痛、嗜睡、嘔吐、惡心和胃腸痛這樣的不良反應(yīng)事件(S 馮 瑪麗(van Marie, S.)等，Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 2005 ；43 :282-293)。 對(duì)本化合物在人血液內(nèi)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)數(shù)種羥基化代謝物的形成(Α·Α·基亞波里 (Chiapppori，A. A.)等，Clin. Cancer Res. 2007，13 (7)，2091-2099)。兩種主要的代謝物涉及色氨酸部分的吲哚環(huán)周圍的羥基化。另一個(gè)代謝物涉及分子的甲苯甲基部分的羥基化。 已知降低這種代謝引起的羥基化率可以降低S3304的代謝障礙和/或提高該化合物的總體生物利用度，并可能使得提高目標(biāo)組織的暴露。庫什納(Kushner)以及合作者(DJ 庫什納(Kushner，DJ. ) ；A ·貝克(Baker,A.)； T .G.鄧斯托爾(Dunstal 1，T. G.)，Can J. Physiol Pharmacol, 77 (2), (1999) ρ· 79-88)已介紹如何將氘結(jié)合在藥物中可以經(jīng)常降低代謝引起的轉(zhuǎn)化水平的實(shí)例，尤其是那些由細(xì)胞色素Ρ450介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化。這種細(xì)胞色素Ρ450引起的代謝率的降低有時(shí)可直接轉(zhuǎn)化為生物利用度的提高。其原因是由于藥物中氘對(duì)氫的原子替換改變了藥物碳-氘鍵的強(qiáng)度，同時(shí)其 3D表面保持非常類似于非氘化的形式。氘替換氫能引起可改變藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的同位素效應(yīng)。在C-H鍵斷裂決定速率的反應(yīng)中，C-D類似物的同樣的反應(yīng)也會(huì)降低。例如， 施耐德(Schneider)以及合作者(F ·施耐德(Scheneider，F(xiàn).)等，BiRDS Pharma GmbH, Arzneimittel Forschung (2006), 56 (4), p. 295-300)已表明，用氘(在位置 2'，3，，4'， 5 ‘和6 ‘)替換C0X-2抑制劑羅非昔布(4- (4-甲基磺酰苯基)-3-苯基-2 (5H)-呋喃酮) (4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5H-furan-2-one)的芳香環(huán)之一周圍的氫原子，提高了藥物的口服生物利用度，而不影響其C0X-2選擇性。如果在基于色氨酸的酸性 S-3304上使用這種策略，可降低其對(duì)于細(xì)胞色素P-450羥基化的敏感性，最終提高其總生物利用度并可能提高其目標(biāo)組織化合物濃度。將氘結(jié)合到藥物中的另一個(gè)可能的影響在于其多態(tài)性(即不同的晶型)。例如，廣田(Hirota)禾口漆原(Urushibara) (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 32(7), (1959),703-706)已表明在別肉桂酸(Allocinnamie acid)上將單個(gè)乙烯氫替換為氖能改變分子的熔點(diǎn)和χ-射線衍射圖的強(qiáng)度。林(Lin)和吉羅瑞(Guillory) (Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 59(7), (2006),972-979)已表明，相比其對(duì)應(yīng)的非氘化的形式，磺胺-d4針對(duì)其各種晶態(tài)表現(xiàn)出較小的相變熱和熔融熱。最后，克勞福德(Crawford)以及合作者(S ·克勞福德(Crawford，S·)等，Angewandte Chemie International Edition)， 48(4)，(2009),755-757)最近表明，充分氘化的嘧啶的晶型呈現(xiàn)非氘化的母體僅能在高壓下獲得的獨(dú)特構(gòu)造。他們的工作清楚地表明了用氘替換氫改變了相鄰分子中多個(gè)原子之間的相互作用強(qiáng)度，引起晶體排列改變成為更積極有利的。晶體排列的這種改變或同質(zhì)異像體(polymorph)可允許改善溶解性和提高生物利用度。公開了一系列含有苯基乙炔基-噻吩官能團(tuán)和不具有異羥肟酸功能的MMP抑制化合物。此外，本發(fā)明涉及本說明書中的化合物以及用于治療患者疼痛的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一類新的含炔藥劑。具體說，本發(fā)明提供一類新的含苯基乙炔基-噻吩基團(tuán)的MMP抑制化合物，其表現(xiàn)出有效的MMP抑制活性。本發(fā)明提供由通式(I)表示的一類新的炔類抑制化合物
權(quán)利要求
1.具有式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物， 其特征在于Y選自由以下各項(xiàng)組成的群組
3.選自由以下各項(xiàng)組成的群組的化合物
4.具有式(II)的化合物
5.選自由以下各項(xiàng)組成的群組的化合物
6.藥物組合物，其特征在于，包含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.抑制金屬蛋白酶的方法，其特征在于，包含給予需要抑制金屬蛋白酶的對(duì)象選自由式(I)化合物組成的群組的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述金屬蛋白酶一或多次選自由MMP-1、 MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12 和 MMP-13 組成的群組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述金屬蛋白酶是MMP-2、MMP-9或二者。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述金屬蛋白酶是MMP-2酶。
11.治療MMP介導(dǎo)的狀況的方法，其特征在于，包含給予需要這樣治療的對(duì)象有效量的式⑴化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述狀況選自由對(duì)疼痛增加的或過度的敏感；急性疼痛；灼傷痛；非典型顏面疼痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和 II ；關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷疼痛；與病毒感染有關(guān)的疼痛；幻肢痛；產(chǎn)痛；癌癥疼痛；化療后疼痛沖風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；生理性疼痛；炎性痛；急性炎癥；內(nèi)臟痛；神經(jīng)性疼痛；神經(jīng)痛；痛性糖尿病神經(jīng)病變；創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷；脊髓損傷；麻痹；衰老；再灌注損傷；外傷； 組織的化學(xué)品暴露或氧化損傷；傷口愈合；皮膚美容以及麻醉藥耐受或麻醉藥停藥組成的群組。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述對(duì)疼痛增加的或過度的敏感選自由痛覺過敏、灼痛和痛覺異常組成的群組。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述與病毒感染有關(guān)的疼痛選自由HIV 疼痛、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥和皰疹后神經(jīng)痛組成的群組。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)臟痛選自由心絞痛、腸易激綜合征和炎性腸病組成的群組。
16.治療由MMP介導(dǎo)的疾病的方法，其特征在于，包含給予需要這樣治療的對(duì)象有效量的式⑴化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述疾病選自由以下組成的群組風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腹主動(dòng)脈瘤、癌癥、炎癥、動(dòng)脈硬化癥、多發(fā)性硬化癥、慢性阻塞性肺部疾病、眼睛疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、血栓病、細(xì)菌感染、帕金森病、疲勞、震顫、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管病、癡呆、心肌病、腎小管損傷、糖尿病、精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、色素異常、耳聾、炎性和纖維化綜合征、腸道綜合征、過敏、阿爾茨海默病、動(dòng)脈斑塊形成、牙周疾病、病毒感染、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化癥、心血管疾病、痔瘡以及疾病引起的疼痛。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述狀況是神經(jīng)性疼痛。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述狀況是骨關(guān)節(jié)痛。
20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述狀況是炎性疼痛。
21.藥物組合物，其特征在于，包含； A)有效量的式⑴化合物
22.藥物組合物，其特征在于，包含有效量的權(quán)利要求4所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
23.抑制金屬蛋白酶的方法，其特征在于，包含給予需要抑制金屬蛋白酶的對(duì)象式 (II)化合物
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述金屬蛋白酶一或多次選自由 MMP-l、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12 和 MMP-13 組成的群組。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述金屬蛋白酶是MMP-2、MMP-9或二者ο
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述金屬蛋白酶是MMP-2酶。
27.治療MMP介導(dǎo)的狀況的方法，其特征在于，包含給予需要這樣治療的對(duì)象有效量的式(II)化合物
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述狀況選自由對(duì)疼痛增加的或過度的敏感；急性疼痛；灼傷痛；非典型顏面疼痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和 II ；關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷疼痛；與病毒感染有關(guān)的疼痛；幻肢痛；產(chǎn)痛；癌癥疼痛；化療后疼痛沖風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；生理性疼痛；炎性痛；急性炎癥；內(nèi)臟痛；神經(jīng)性疼痛；神經(jīng)痛；痛性糖尿病神經(jīng)病變；創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷；脊髓損傷；麻痹；衰老；再灌注損傷；外傷； 組織的化學(xué)品暴露或氧化損傷；傷口愈合；皮膚美容以及麻醉藥耐受或麻醉藥停藥組成的群組。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其特征在于，所述對(duì)疼痛增加的或過度的敏感選自由痛覺過敏、灼痛和痛覺異常組成的群組。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其特征在于，所述與病毒感染有關(guān)的疼痛選自由HIV 疼痛、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥和皰疹后神經(jīng)痛組成的群組。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)臟痛選自由心絞痛、腸易激綜合征和炎性腸病組成的群組。
32.治療由MMP介導(dǎo)的疾病的方法，其特征在于，包含給予需要這樣治療的對(duì)象有效量的式(II)化合物
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述疾病選自由以下組成的群組風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腹主動(dòng)脈瘤、癌癥、炎癥、動(dòng)脈硬化癥、多發(fā)性硬化癥、慢性阻塞性肺部疾病、眼睛疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、血栓病、細(xì)菌感染、帕金森病、疲勞、震顫、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管病、癡呆、心肌病、腎小管損傷、糖尿病、精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、色素異常、耳聾、炎性和纖維化綜合征、腸道綜合征、過敏、阿爾茨海默病、動(dòng)脈斑塊形成、牙周疾病、病毒感染、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化癥、心血管疾病、痔瘡以及疾病引起的疼痛。
34.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其特征在于，所述狀況是神經(jīng)性疼痛。
35.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其特征在于，所述狀況是骨關(guān)節(jié)痛。
36.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其特征在于，所述狀況是炎性疼痛。
37.藥物組合物，其特征在于，包含
38.藥物組合物，其特征在于，包含至少一種選自由以下組成的群組的化合物
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及含炔的藥劑，特別涉及基于苯基乙炔基-噻吩的金屬蛋白酶抑制劑化合物。更特別地，本發(fā)明提供了新型MMP抑制化合物，其表現(xiàn)出相對(duì)于目前已知的MMP抑制劑治療疼痛和例如癌癥的其他疾病增強(qiáng)的效力、代謝穩(wěn)定性和/或降低的毒性。另外，本發(fā)明涉及用于治療患者疼痛的方法，包含給予患者減少疼痛有效量的本發(fā)明化合物。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102325768SQ200980157184
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者歐文·薩克洛伊奇 申請(qǐng)人:阿奎盧斯制藥公司