專利名稱：P38map激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作P38促分裂原活化蛋白激酶的抑制劑(本文中稱為P38MAP激酶抑制劑)、特別是其α和Y激酶亞型的抑制劑的化合物及其在治療中的用途，包括在聯(lián)合用藥中的用途，尤其是在治療炎癥性疾病包括肺的炎癥性疾病(例如C0PD)中的用途。
背景技術(shù)：
已經(jīng)鑒定出四種ρ38ΜΑΡΚ同等型(isoforms)(分別是α、β、γ和δ )，每種都顯示出組織特異性表達(dá)模式。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型在全身廣泛表達(dá)，并存在于許多不同的細(xì)胞類型中。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型可被某些已知的小分子ρ38ΜΑΗ(抑制劑所抑制?；衔锏妮^早產(chǎn)生具有高毒性，這是由于這些同等型的遍在表達(dá)模式和這類化合物的離靶效應(yīng)(off-target effects)所致。最近，人們改進(jìn)了抑制劑使得對(duì)ρ38ΜΑΡΚ α和β同等型具有高選擇性并且具有更寬的安全范圍。關(guān)于ρ38ΜΑΡΚ γ和δ同等型知道得很少。這些同等型是在特定的組織/細(xì)胞中表達(dá)(與ρ38α和ρ38β同等型不同)。ρ38ΜΑΡΚ_ δ同等型更多在胰腺、睪丸、肺、小腸和腎臟中表達(dá)。它在巨噬細(xì)胞中也很豐富(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)并在嗜中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中可檢測(cè)到(www, genecard. org, Karin, K. (1999) J. Immunol.) 0關(guān)于p38MAPK γ的表達(dá)知道得非常少，但它更多在腦、骨骼肌和心臟以及在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)(www, genecard. org)。p38MAPK- γ和MAPK- δ的選擇性小分子抑制劑目前無(wú)法利用，但是已經(jīng)知道有一種現(xiàn)有的化合物，BIRB 796具有泛同等型(pan-isoform)抑制活性。ρ38 γ和ρ38 δ抑制要在高于抑制ρ38α和ρ38β所需要的化合物濃度下才能觀察到(Kuma，Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。BIRB 796 也通過(guò)上游激酶 MKK6 或 MKK4 削弱了 p38MAPKs 或 JNKs 的磷酸化作用。Kuma論述了由抑制劑與MAPK的結(jié)合所引起的構(gòu)象變化可影響其對(duì)于上游激活物的磷酸化位點(diǎn)和?？课稽c(diǎn)兩者的結(jié)構(gòu)，從而削弱p38MAPKs或JNKs的磷酸化作用的可能性。一般認(rèn)為，p38MAP激酶在參與引發(fā)和維持人類疾病(例如在嚴(yán)重哮喘和COPD中) 的慢性、持久性炎癥的許多信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起決定性的作用。目前已有大量的文獻(xiàn)證明了 P38MAP激酶可被多種促炎細(xì)胞因子所活化，并且其活化導(dǎo)致了更多促炎細(xì)胞因子的募集和釋放。實(shí)際上，來(lái)自一些臨床研究的數(shù)據(jù)證明了在用P38MAP激酶抑制劑治療期間的患者中疾病活動(dòng)性方面的有益變化。舉例來(lái)說(shuō)，Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404 介紹了 P38MAP激酶抑制劑對(duì)從人PBMCs釋放的TNFa (而不是IL-8)的抑制作用。提出了應(yīng)用p38MAP激酶的抑制劑治療慢性阻塞性肺病(COPD)。已經(jīng)證明靶向ρ38ΜΑΡΚ α/β 的小分子抑制劑在降低從罹患COPD的患者(他們一般是皮質(zhì)類固醇不敏感的)(Smith， S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)和體內(nèi)(in vivo)動(dòng)物模型(Underwood, D. C.等 Am. J. Physiol. (2000)279 :L895_902 ；Nath, P.等 O006)Eur. J. Pharmacol. 544 160-167)獲取的細(xì)胞和組織中炎癥的各種參數(shù)中是有效的。Irusen及其同事們也提示了 ρ38ΜΑΡΚα/β通過(guò)降低細(xì)胞核的糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合親和性對(duì)皮質(zhì)類固醇不敏感性的參與可能性(Irusen，Ε.等，(2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 :649-657)。使用多種 p38MAP 激酶抑制劑(包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323)的臨床經(jīng)驗(yàn)在 Lee 等 Q005) Current Med. Chem. 12，:2979-2994 中已有描述。COPD是一種其基礎(chǔ)炎癥據(jù)報(bào)道對(duì)吸入皮質(zhì)類固醇的抗炎作用有相當(dāng)大抗性的疾病。因此，用于治療COPD的高級(jí)策略必將是開(kāi)發(fā)對(duì)既具有固有抗炎作用又能增加COPD患者肺組織對(duì)吸入皮質(zhì)類固醇的敏感性能力的干預(yù)。Mercado等人最新發(fā)表的論文Q007 ； American Thoracic Society Abstract A56)證明了沉默ρ38γ具有恢復(fù)對(duì)皮質(zhì)類固醇敏感性的潛力。因此，應(yīng)用Ρ38ΜΑΡ激酶抑制劑治療COPD和嚴(yán)重哮喘可能有“兩種頂尖的(two pronged)，，益處。然而，妨礙p38MAP激酶抑制劑在治療人類慢性炎癥性疾病中的應(yīng)用的主要障礙一直是在患者中所觀察到的毒性。這一直是十分嚴(yán)重的，導(dǎo)致了已進(jìn)行的許多化合物的臨床研發(fā)的停滯，包括上面特別提到的所有情況。仍然需要鑒定和開(kāi)發(fā)治療上可用作p38MAP激酶抑制劑的新化合物，它們具有改進(jìn)的治療潛力，特別是它們?cè)谙嚓P(guān)治療劑量時(shí)為更有效、更長(zhǎng)效和/或更低毒性的。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供抑制具有某種亞型特異性的P38MAP激酶的化合物，其顯示有良好的抗炎潛力，尤其是適合用于療法中。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物其中R1為任選被羥基取代的Ch6烷基；R2為H或任選被羥基取代的CV6烷基；R3為H、C1^6烷基或CQ_3烷基C3_6環(huán)烷基；Ar為萘基或苯基環(huán)，二者中的任何一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如1-3，如1、2或 3個(gè)基團(tuán))取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自而_6烷基、Cp6烷氧基、氨基、CV4—或二-烷基氨基；L是飽和或不飽和支鏈或非支鏈CV8亞烷基鏈，其中一個(gè)或多個(gè)碳(例如1-3個(gè)，如1、 2或3個(gè)碳)任選被-0-置換，并且所述鏈任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè))鹵原子取代；X為5或6元雜芳基，其含有至少一個(gè)氮原子并任選還包括1或2個(gè)選自0、S和N的雜原子；Q選自a)飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的C1,烷基鏈，其中至少一個(gè)碳(例如1、2或3個(gè)碳，適宜1或2個(gè)碳，特別是1個(gè)碳)被選自0、N、S(O)p的雜原子置換，其中所述鏈任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如1、2或3個(gè)基團(tuán))取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自氧代、鹵素、芳基、雜芳基、 雜環(huán)基或C3_8環(huán)烷基，帶有0-3個(gè)取代基的各芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3_8環(huán)烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、Cp6鹵代烷基、氨基、Ch —或二 -烷基氨基、CH — 或二 -酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基或Cch6烷基C (0) CV6雜烷基，前提條件是直接與-NR3C(O)-中的羰基連接的原子不是氧或硫原子；和b)Cch8烷基-雜環(huán)，所述雜環(huán)基包含至少一個(gè)(例如1、2或3個(gè)，適宜1或2個(gè)，特別是 1個(gè)雜原子)選自0、N和S的雜原子，并且其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1^6烷基、Ch6烷氧基、Ch6鹵代烷基、氨基、CV4 —和二 -烷基氨基、C1^4 一或二 -酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基、Cch6烷基C (0) NCch6烷基Cch6烷基或 Cch6烷基C (O)Cch6雜烷基；且ρ為0、1或2;q為0、1或2 ；或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式⑴化合物，其中Ar為萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1為叔丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R2為甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R2是在對(duì)位上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式⑴化合物，其中L表示-(CH2)nO(CH2)m-,其中 η和m獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6或7，前提是n+m為0或1-7的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R3為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q選自_NR3C(0) CH2OC1-J5 烷基、-NR3C (O)CH2O (CH2) 20CH3、-NR3C (0) CH(CH3) OCH3> -NR3C (0) CH2NHCH3^ -NR3C(O) CH2NH(CH2)2OCH3^ -NR3C (0) CH2SCH3、-NR3C(O)NH2, -NR3C(O) CH2S(O)2CH3^ -NR3C (0) NHC1^7 烷基、-NR3C (0) N ((V4 烷基)Ch 烷基和-NR3C (0) CHN [ (CH2) 20CH3] 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q選自-NHC(0)NHCH3;-NHC(0) CH2OCH3 ；-NHC (0) CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (0) CH (CH3) OCH3 ；-NHC (0) CH2NHCH3 ；-NHC (0) CH2NH (CH2) 20CH3, -NHC (0) CH2SCH3 ；-NHC (0) NH2 ；-NHC (0) CH2S (0) 2CH3 ；-NHC (0) N (CH3) 2 ； 和-NHC (0) CHN [ (CH2) 20CH3] 2·。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IA)
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式⑴化合物，其中所述化合物具有式(IB)
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IC)
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(ID)
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IE)
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IF)
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物選自1)甲基4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基脲；2)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；3)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；4)(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；5)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺?；?乙酰胺6)N- (4- ((4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-羥基乙酰胺；7)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；8)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；9)(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-甲酰胺；10)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基 氧基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-甲酰胺；1((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；12)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酰胺；13)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；14)2-(3-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲氧基乙基)乙酰胺；15)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-( 二甲基氨基)丁酰胺；16)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；17)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基磺?；?-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺；18)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；19)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酰胺；20)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-嗎啉代乙酰胺；21)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(卩比咯烷-1-基)乙酰胺；22)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；23)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-244-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；24)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；25)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；26)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；27)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-((4-甲氧基芐基)(甲基)氨基)乙酰胺；28)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙硫基)乙酰胺；29)N-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-242-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)乙酰胺；30)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2-嗎啉代乙硫基)乙酰胺；31)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2-嗎啉代乙基磺酰基)乙酰胺；32)2-(雙(2-甲氧基乙基)氨基)-N- (4- ((4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；33)1-(4- ((3-甲基脲基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲；34)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；35)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；36)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；37)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；38)4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲；39)4-(2-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)-3-(卩比啶-2-基)脲；40)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；41)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；42)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；43)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；44)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；45)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)丙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；46)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)丙-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；47)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-1-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；48)N44-G4-(3-(3-叔-丁基-1- -(羥基甲基)苯基)_1Η_吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；49)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；50)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺；5(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；52)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；53)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；54)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；55)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-羥基乙酰胺；56)N-(4-(3-(3-異丙基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；57)N-(4-(4-(3-(3-乙基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；58)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；59)N-(4-(3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；60)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-(2，3，5，6-四氘 _4_(三氘甲基)苯基)-1Η_ 吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；61)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-嗎啉代乙酰胺；62)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)_( 二甲基氨基)乙酰胺；63)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；64)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-脲基乙酰胺；65)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙酰胺；66)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；67)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)異煙酰胺；68)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2- (2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)乙酰胺；69)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-3-嗎啉代丙酰胺；70)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)嗎啉-4-甲酰胺；71)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺；72)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；73)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_2_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；74)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_3_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；75)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_2_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；76)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-2，3- 二甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；77)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_3_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；78)N-乙基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；79)4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基脲；80)N-丙-2-基-N ‘ -4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；81)1-(3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-苯基脲基) 吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；82)1-(4-((2-(3-芐基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；83)l-G-G2-(3-環(huán)丙基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；84)1-(3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3- (2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；85)1-(3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-環(huán)戊基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；86)1-(3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-0-((3-甲基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；87)2- (3- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑 _5_ 基)脲基) 萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸乙基酯；88)4-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；89)N-乙酰基4-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；90)2- (2-甲氧基乙氧基)-1- (4- (3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶-1-基)乙酮(ethanone)；91)N-甲基磺?；?4-(344-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基) 脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；92)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酰胺；93)N- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；94)3- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)-1，1_ 二甲基脲；95)N- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(對(duì)-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；96)N-甲基-N-O-(嗎啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；97)N-(嗎啉-4-基)丁基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；98)N-O-(嗎啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；99)N-(3-甲基異Pl唑-5-基)甲基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；100)N-(1-甲基)哌啶-4-基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；101)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；102)N-(3-(咪唑-1-基)丙基)-N' -4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；103)N- (2- (3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘 + 基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙?；?吡咯烷；104)(R)-N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；105)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺；106)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲基乙酰胺；107)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙酰胺；108)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙?；鶈徇?；109)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺；110)Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-2-(3-0-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；111)142-(344-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙?；?-4-甲基哌嗪；112)Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-2-(3-0-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；113)N-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；114)N-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；115)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；116)3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；117)1-甲基-3-(444-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；118)1,1-二甲基-3-(4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；119)1-環(huán)丙基-3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；120)(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲酰胺；121)3-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-4-基)脲；122)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-對(duì)-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
17.
18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
19.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過(guò)敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎癥關(guān)節(jié)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)，抑制腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防選自以下的疾病的藥物中的用途COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過(guò)敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎癥關(guān)節(jié)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)、抑制腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
22.—種治療選自以下的疾病的方法C0PD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過(guò)敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎癥關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)，抑制腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，該方法包括給予受治療者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物。
全文摘要
本公開(kāi)涉及式(I)化合物它們是p38促分裂原活化蛋白激酶、特別是其α和γ激酶亞型的抑制劑，及其在治療中的用途，包括在藥物組合中的用途，尤其是在治療炎癥性疾病包括肺部的炎癥性疾病(例如COPD)中的用途。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102341384SQ200980156757
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者C·E·沙朗, D·M·A·塔代, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, P·J·默里, P·斯特隆, S·C·赫斯特, S·T·奧尼安斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申請(qǐng)人:瑞斯比維特有限公司