專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明大體上涉及抗病毒化合物且更具體地涉及對由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS3蛋白酶(在本申請中也稱為“絲氨酸蛋白酶”)的功能進行抑制的化合物、包含所述化合物的組合物和對NS3蛋白酶的功能進行抑制的方法。
背景技術：
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計一億七千萬人，這大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發(fā)展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌。目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果。最新的臨床結(jié)果證實，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的 α-干擾素。然而，即使就涉及PEG化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言， 相當多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢嗟陌被嵝蛄羞M行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已將HCV歸類為黃病毒科中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當程度的異質(zhì)性。已表征了 6種主要的基因型且已描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響進行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。 第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶為包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶且介導NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子且可能有助于NS3及其它病毒復制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復合物，這是進行高效的多蛋白加工由此在所有位點促進蛋白水解性裂解所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B是 RNA依賴性RNA聚合酶，其參與HCV的復制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供肽化合物，其可抑制NS3蛋白酶(例如與NS4A蛋白酶組合的NS3蛋白酶)的功能。另外，本發(fā)明描述了向患者給藥聯(lián)合療法，其中可有效抑制HCV NS3蛋白酶的本發(fā)明化合物可與具有抗HCV活性的其它化合物一起給藥。本發(fā)明第一個方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R4為烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R5為烷氧基羰基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中η和m各自為0。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R3為烷氧基。
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有兩個鹵素基團的烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 η禾口 m各自為0 ；R1為取代有兩個鹵素基團的烷基； R4為烷基； R5為烷氧基羰基；和 Q為C7-C8不飽和鏈。
8.一種化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自
9.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
10.權(quán)利要求9的組合物，其還包含至少一種具有抗HCV活性的其它化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述其它化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和成淋巴細胞樣干擾素τ。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中所述其它化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、可提高1型輔助T細胞應答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中所述其它化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
15.在患者中治療HCV感染的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其還包括在給藥權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽之前、之后或同時給藥至少一種具有抗HCV活性的其它化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和成淋巴細胞樣干擾素τ。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、可提高1型輔助T細胞應答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制劑。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的組合物和使用所述化合物抑制HCV的方法。
文檔編號A61P31/14GK102317306SQ200980156612
公開日2012年1月11日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月15日
發(fā)明者保羅.M.斯科拉, 王向東 申請人:百時美施貴寶公司