專利名稱：抗病毒化合物、治療方法和分析法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療感染病毒的人類和/或動(dòng)物的方法，所述病毒包括各種呼吸道病毒，包括正粘病毒科(Orthomyxoviridae)成員(A型和B型流感病毒(都為HN血清型))、副粘病毒科(Paramyxoviridae)成員(呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)、人間質(zhì)月市炎病毒(human metapneumovirus, HMPV)、人畐丨」流感病毒(human parainfluenza virus, HPIV)、麻疹病毒和腮腺炎病毒)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae) 成員(漢坦病毒(hantavirus)、辛諾柏病毒(sin nombre virus, SNV)、裂谷熱病毒 (Rift Valley Fever virus，RVFV))、冠狀病毒科(Coronaviridae)成員、SARS 冠狀病毒 (SARS-CoV)、腺病毒科(Adenoviridae)成員、腺病毒相關(guān)呼吸道病毒和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成員(柯薩奇病毒 A (coxsackie A virus，CA)、柯薩奇病毒 B (CB)、 ?？刹《?echovirus)和鼻病毒)。本發(fā)明的應(yīng)用還包括防止病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病變作用 (cytopathic effect,CPE)可引起針對(duì)感染的防護(hù)的情形。本發(fā)明也涉及新穎的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及一種基于CPE的分析法，其將評(píng)估病毒誘導(dǎo)的CPE以便篩選供治療病毒性疾病或抑制病毒的化合物。
背景技術(shù)：
流感病毒(正粘病毒科)是引起顯著發(fā)病率和死亡率的重要人類病原體，在美國(guó)， 每年有約36，000例流感相關(guān)性死亡案例[1]。就流行和大規(guī)模流行的可能性來(lái)說(shuō)，A型流感病毒會(huì)造成相當(dāng)大的威脅，其還感染多種禽類和哺乳動(dòng)物物種，包括豬、馬和人類。在二十世紀(jì)，發(fā)生了三次流感大流行。在1918年的災(zāi)難性流感大流行期間，全世界約20%到40% 的人患病，這次大流行殺死了美國(guó)675，000人，并且預(yù)計(jì)全世界2000萬(wàn)到5000萬(wàn)人因此死亡。1957年的“亞洲”流感大流行導(dǎo)致美國(guó)約69，800人死亡，且引起全世界200萬(wàn)到740 萬(wàn)人死亡[2]。在20世紀(jì)的第三次且最不嚴(yán)重的大流行(即，1968年的“香港”流感大流行)期間，美國(guó)有約38，000人死亡。1957年和1968年的大流行因針對(duì)流感爆發(fā)的監(jiān)測(cè)增加以及流感生物學(xué)的技術(shù)發(fā)展而迅速得到鑒別。由于醫(yī)療保健得到改進(jìn)，并且開發(fā)出防止繼發(fā)細(xì)菌感染的抗微生物劑，使得1968年大流行的存活率明顯增加。1997年，當(dāng)高致病性禽流感(H5N1)病毒的流行從家禽傳播到人，引起18例人感染病例，其中6例致死時(shí)，中國(guó)香港特別行政區(qū)引起了全世界關(guān)注[3]。禽流感(H5N1)可變異成極易傳染人類的病毒株。 因此，全球公共衛(wèi)生與研究委員會(huì)已經(jīng)將注意力特別集中在這些新出現(xiàn)的流感H5W病毒株的流行病學(xué)、生態(tài)學(xué)和微生物學(xué)方面。2009年6月11日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization)對(duì)新穎Hmi病毒株的人“豬流感”爆發(fā)作出反應(yīng)，而提出了全世界第6階段大流行的警告。當(dāng)前流行性流感以及“豬流感”Hmi大流行引起的健康問(wèn)題使得人們?cè)絹?lái)越多地嘗試發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于治療流感疾病的抗病毒劑和疫苗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及由以下各式表示的化合物
權(quán)利要求
1.一種由以下各式中的一者表示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示
8.一種選自表I中提供的化合物的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或混合物。
9.一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
10.一種治療或預(yù)防病毒感染的方法，其包含對(duì)有需要的患者投予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病毒是來(lái)自正粘病毒科 (Orthomyxoviridae) 0
12.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病毒是A型流感病毒。
13.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述病毒是Hmi或H5m病毒。
14.一種治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治療或預(yù)防病毒感染的藥劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述病毒是來(lái)自正粘病毒科。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述病毒是A型流感病毒。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述病毒是Hmi或H5m病毒。
18.—種針對(duì)對(duì)流感病毒的活性來(lái)篩選化合物的方法，其包含使感染流感的細(xì)胞與所述化合物接觸；使用細(xì)胞活力百分比作為終點(diǎn)，測(cè)量所述化合物對(duì)感染流感的細(xì)胞的致細(xì)胞病變作用 (CPE)；和計(jì)算所述化合物的活性。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述細(xì)胞活力是由細(xì)胞內(nèi)ATP濃度來(lái)測(cè)定。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)ATP濃度是使用螢火蟲熒光素酶作為報(bào)告基因來(lái)測(cè)定。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述細(xì)胞活力百分比是通過(guò)用所述感染流感病毒的細(xì)胞的發(fā)光除以未感染的對(duì)照細(xì)胞的發(fā)光并乘以100計(jì)算得到。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述感染流感病毒的細(xì)胞是馬-達(dá)二氏犬腎(Madin Darby canine kidney, MDCK)細(xì)胞。
23.根據(jù)權(quán)利要求18至22中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述流感病毒是H5W或 HlNl病毒。
24.根據(jù)權(quán)利要求18至23中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述計(jì)算的活性是以針對(duì) CPE抑制％的EC5tl或針對(duì)細(xì)胞活力的IC5tl報(bào)告。
全文摘要
本文中提供的化合物適于抑制患者體內(nèi)的病毒和治療感染例如流感病毒等病毒的患者。還提供一種篩選用于治療和預(yù)防病毒感染的化合物的方法。所述分析法使用細(xì)胞活力百分比作為終點(diǎn)，通過(guò)測(cè)量化合物對(duì)感染流感的細(xì)胞的致細(xì)胞病變作用(CPE)，針對(duì)所述化合物對(duì)流感病毒的活性來(lái)進(jìn)行篩選。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102307580SQ200980156385
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2009年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者威廉·西弗森, 科琳·B·瓊森, 約瑟夫·A·馬德里, 詹姆斯·W·諾厄, 陳希, 黛安娜·L·諾厄 申請(qǐng)人:南方研究所