專利名稱：作為沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑的異吲哚啉酮和相關(guān)的類似物的制作方法
作為沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑的異吲哚啉酮和相關(guān)的類似物相關(guān)申請的參考本申請要求2008年12月8日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/201，263的權(quán)益，其內(nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
基因的沉默信息調(diào)節(jié)劑(Silent Information Regulator, SIR)家族代表存在于范圍從古細(xì)菌(archaekicteria)至更高級(jí)的真核生物的生物體的基因組中的高度保守性一組基因。編碼的WR蛋白質(zhì)涉及從基因沉默的調(diào)節(jié)至DNA修復(fù)的各種不同程序。由WR 基因家族成員編碼的蛋白質(zhì)顯示在250氨基酸核心結(jié)構(gòu)域中有高度序列保守。此家族中已相當(dāng)特征化的基因?yàn)獒劸平湍窼IR2(S. cerevisiae SIR2)，其涉及含有確定酵母交配型、 端粒位置效應(yīng)及細(xì)胞老化的信息的沉默HM基因座。酵母Sir2蛋白質(zhì)屬于組蛋白脫乙?；傅募易?。于鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)中的Sir2同系物(CobB)，起到 NAD (煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依賴性ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的作用。Sir2蛋白質(zhì)為使用NAD作為協(xié)同底物的第III類脫乙?；浮２煌谄渌撘阴；?，這些中的許多涉及基因沉默，Sir2對第I類及第II類組蛋白脫乙?；敢种苿?，例如曲古抑菌素A(trichostatin A, TSA)不具敏感性。通過Sir2進(jìn)行的乙?；?賴氨酸的脫乙?；?，與NAD水解作用緊密結(jié)合，產(chǎn)生煙酰胺與新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依賴性脫乙?；富钚詫τ趯⑵渖飳W(xué)作用與酵母中的細(xì)胞代謝作用結(jié)合這一功能而言是必需的。哺乳動(dòng)物Sir2同系物具有 NAD-依賴性組蛋白脫乙?；富钚?。生物化學(xué)的研究已顯示，Sir2可容易地將組蛋白H3與H4的氨基末端尾部脫乙?；?，導(dǎo)致形成1-0-乙酰基-ADP-核糖與煙酰胺。具有另外SIR2拷貝的菌株顯示其rDNA沉默增加且壽命增長30%。最近已顯示，秀麗隱桿線蟲(C. elegans)SIR2同系物sir-2. 1及果蠅(D.melanogasteiOdSirf基因的另外拷貝會(huì)大大延長這些生物體的壽命。這暗示了，針對老化的依賴性調(diào)節(jié)途徑，其在演化早期已出現(xiàn)且已經(jīng)是相當(dāng)保守的(conserve)。 現(xiàn)今，Sir2基因據(jù)相信已經(jīng)演化以增強(qiáng)生物體的健康與抗應(yīng)激反應(yīng)，來增加其逆境存活 (surviving adversity)的機(jī)會(huì)。在人中有7種Sir2-類基因(SIRT1-SRT7)，它們共享Sir2保守催化結(jié)構(gòu)域。SIRTl 為具有與Sir2最高程度序列相似性的核蛋白。SIRTl通過脫乙?；饔谜{(diào)節(jié)許多細(xì)胞靶物，包括腫瘤抑制基因P53、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)因子NF-K B和F0X0轉(zhuǎn)錄因子。SIRT3為SIRTl的同系物，其在原核生物與真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通過位于N-末端的獨(dú)特結(jié)構(gòu)域靶向至線粒體嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依賴性蛋白質(zhì)脫乙?；富钚裕冶黄毡榈?upbiquitously)表達(dá)在，特別是在代謝活性的組織中。在轉(zhuǎn)移至線粒體時(shí)，認(rèn)為被線粒體基質(zhì)加工肽酶(MPP)裂解成更小的活性形式。已知攝熱量限制(caloric restriction)有70年以上，以增進(jìn)健康并延長哺乳動(dòng)物的壽命。酵母(如后生動(dòng)物)的壽命也通過類似攝熱量限制(例如低葡萄糖)的介入來增長。發(fā)現(xiàn)缺乏SIR2基因的酵母與蠅類在經(jīng)攝熱量限制時(shí)都不再存活，這為SIR2基因介導(dǎo)此類限制熱量的飲食有益健康功效提供了證據(jù)。而且，降低酵母葡萄糖-響應(yīng)性cAMP(腺苷3' 5'-單磷酸)_依賴性(PKA)途徑活性的突變，會(huì)延長野生型細(xì)胞的壽命，但在突變型sir2菌株中則不會(huì)延長，這證明SIR2可能是攝熱量限制途徑的關(guān)鍵下游組分。發(fā)明概述本發(fā)明提供新的沉默調(diào)節(jié)蛋白(Sirtuin)-調(diào)節(jié)性化合物及其使用方法。一方面，本發(fā)明提供如下所詳述的結(jié)構(gòu)式(I)至(X)的沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)性化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了使用沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物的方法、或包含沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，提高沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物可以用于各種治療應(yīng)用，包括，例如，提高細(xì)胞壽命，治療和/或預(yù)防多種疾病和病癥，包括，例如，與衰老或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥，糖尿病， 肥胖癥，神經(jīng)變性疾病，化學(xué)療法引起的神經(jīng)病，與缺血狀況有關(guān)的神經(jīng)病，眼睛疾病和/ 或病癥，心血管疾病，血液凝固病癥，炎癥，和/或潮紅，等等。提高沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和 /或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)化合物也可以用于治療患者的受益于線粒體活性提高的疾病或病癥，用于增強(qiáng)肌肉性能，用于提高肌肉ATP水平，或用于治療或預(yù)防與缺氧或局部缺血有關(guān)的肌肉組織傷害。在其它實(shí)施方案中，降低沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物可以用于各種治療應(yīng)用，包括，例如，提高細(xì)胞對應(yīng)激反應(yīng)的敏感性， 提高細(xì)胞程序死亡，治療癌癥，刺激食欲，和/或刺激體重增加，等等。如下面進(jìn)一步所描述，該方法包括給藥需要的患者藥物有效量的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物。在一些方面，沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物可單獨(dú)給藥，或與其他化合物包括其他沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物，或其他治療劑組合進(jìn)行給藥。發(fā)明詳述1.定義用于本文的下列術(shù)語及短語應(yīng)具有于下文所敘述的含義。除非另行定義，所有于本文中所使用的技術(shù)與科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本文中術(shù)語“藥物(agent) ”用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如核酸、抗體、蛋白質(zhì)或其部分例如肽)、或從生物材料例如細(xì)菌、植物、真菌或動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物)細(xì)胞或組織制得的提取物。此類藥物的活性可使其適宜用作在受治療者體內(nèi)局部地或全身性地起作用的在生物學(xué)上、生理學(xué)上或藥理學(xué)上是活性物質(zhì)的“治療劑”。術(shù)語“生物可利用的”當(dāng)涉及化合物時(shí)為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且所考慮到的涉及化合物形式或所給藥化合物的一部分的量，能夠被所給藥的受治療者或患者吸收、引入或以其他方式在生理學(xué)上被利用?！俺聊{(diào)節(jié)蛋白的生物學(xué)上具活性的部分”是指具有生物活性，例如脫乙酰基化能力的沉默調(diào)節(jié)蛋白的一部分。沉默調(diào)節(jié)蛋白的生物學(xué)上具活性的部分可包含沉默調(diào)節(jié)蛋白的核心結(jié)構(gòu)域。具有GenBank登錄編號(hào)NP_036370的SIRTl的生物學(xué)上具活性部分，包括 NAD+結(jié)合結(jié)構(gòu)域與底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域，例如，可包括但不限于GenBank登錄編號(hào)NP_036370的氨基酸62-293，其由GenBank登錄編號(hào)NM_012238的核苷酸237至932所編碼。因此，此區(qū)域有時(shí)被稱作核心結(jié)構(gòu)域。SIRTl的其他生物學(xué)上具活性部分(也有時(shí)也被稱作核心結(jié)構(gòu)域)包括大致為GenBank登錄編號(hào)NP_036370的氨基酸261至447，其由GenBank登錄編號(hào)NM_012238的核苷酸834至1394所編碼；大致為GenBank登錄編號(hào)NP_036370的氨基酸242至493，其由GenBank登錄編號(hào)NM_012238的核苷酸777至1532所編碼；或大致為 GenBank登錄編號(hào)NP_036370的氨基酸2 至495，其由GenBank登錄編號(hào)NM_012238的核苷酸813至1538所編碼。術(shù)語“陪伴動(dòng)物”是指貓與狗。用于本文的術(shù)語“狗”是指犬科家族(Canis familiaris)的任一成員，其中有許多不同品種。術(shù)語“貓”是指貓科動(dòng)物，包括馴養(yǎng)貓及貓科貓屬(family Felidae，genus Felis)的其他成員。“糖尿病”是指高血糖或酮酸中毒，以及因長期高血糖狀態(tài)或葡萄糖耐受性減低所引起的慢性、一般性代謝異常?！疤悄虿　卑摷膊〉腎與II型(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)兩種形式。糖尿病的危險(xiǎn)因素包括下列因素男子腰圍超過40英寸或女子腰圍超過35英寸，血壓為130/85mmHg或以上，甘油三酸酯高于150mg/dl，空腹血糖大于IOOmg/ dl，或高密度脂蛋白男子中少于40mg/dl或女子中少于50mg/dl。術(shù)語"ED5tl”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的有效劑量的量度。在一些實(shí)施方案中，ED50是指藥物產(chǎn)生其最大響應(yīng)或功效的50%時(shí)的劑量，或者在50%的測試的受試者或制劑中產(chǎn)生預(yù)定響應(yīng)的劑量。術(shù)語"LD5tl”是指本領(lǐng)域所認(rèn)知的致死劑量的量度。在一些實(shí)施方案中，LD5tl 是指藥物使50%的測試受試者致死的劑量。術(shù)語“治療指數(shù)”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的術(shù)語，指藥物的治療指數(shù)，定義為LD5(i/ED5Q。術(shù)語“高胰島素血癥”是指個(gè)體血液中胰島素水平高于正常值的狀況。術(shù)語“胰島素抗性”是指這樣的一種狀態(tài)，其中相對于在不具有胰島素抗性的受治療者中的生物響應(yīng)而言，正常量胰島素產(chǎn)生低于正常(subnormal)生物響應(yīng)的狀態(tài)。本文所討論的“胰島素抗性病癥”是指由胰島素抗性所造成或引起的任何疾病或病癥。實(shí)例包括糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、胰島素抗性綜合征、綜合征X、胰島素抗性、 高血壓、血壓過高、高血膽固醇、血脂異常、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化疾病包括中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈疾病或心肌梗塞、高血糖癥、高胰島素血癥和/或高胰島素原血癥、葡萄糖耐受性不良、 延遲胰島素釋放、糖尿病并發(fā)癥包括冠心病、心絞痛、充血性心臟衰竭、中風(fēng)、癡呆的識(shí)別功能、視網(wǎng)膜病、周圍神經(jīng)病、腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病變綜合征、高血壓性腎硬化、一些類型癌癥(例如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌與結(jié)腸癌)、妊娠并發(fā)癥、雌性生殖健康變差(例如月經(jīng)不規(guī)則、不孕、不規(guī)則排卵、多囊卵巢性綜合征(PCOS))、脂肪代謝障礙、膽固醇相關(guān)病癥(例如膽結(jié)石、膽囊炎與膽石病)、痛風(fēng)、障礙性睡眠呼吸暫停與呼吸問題、骨關(guān)節(jié)炎，及骨丟失(bone loss)特別是例如骨質(zhì)疏松癥。術(shù)語“家畜動(dòng)物”是指經(jīng)馴化的四足動(dòng)物，其包括那些為肉類與各類副產(chǎn)品而飼養(yǎng)的動(dòng)物，例如牛類動(dòng)物包括牛與其他牛屬(genus Bos)的成員，豬類動(dòng)物包括馴養(yǎng)豬與其他豬屬(genus Sus)的成員，羊類動(dòng)物包括綿羊與其他羊?qū)?genus Ovis)的成員、馴養(yǎng)山羊與其他山羊?qū)?genus Capra)的成員；為特定任務(wù)例如用做為負(fù)重的獸而飼養(yǎng)的經(jīng)馴化的四足動(dòng)物，例如馬類動(dòng)物包括馴養(yǎng)馬與其他馬科馬屬(family Equidae, genus Equus)的成員O術(shù)語“哺乳動(dòng)物”為本領(lǐng)域已知的，且例舉性哺乳動(dòng)物包括人類、靈長類、家畜動(dòng)物 (包括牛類、豬類等)、陪伴動(dòng)物(例如犬類、貓類等)及嚙齒類(例如小鼠與大鼠)。
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“肥胖的”個(gè)體或遭受肥胖之苦的個(gè)體，一般指具有的體重指數(shù)(BMI)為至少25或以上的個(gè)體。肥胖可能或不可能與胰島素抗性相關(guān)。術(shù)語“經(jīng)腸胃外給藥”及“經(jīng)腸胃外進(jìn)行給藥”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且指除了腸內(nèi)與局部給藥以外的給藥型式，一般經(jīng)由注射，且包括但不限定于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、 鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼眶內(nèi)、心內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、 脊柱內(nèi)與胸骨內(nèi)注射及輸注(infusion)給藥?！盎颊摺?、“受治療者”、“個(gè)體”或“宿主”是指人類或非人類動(dòng)物。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且是指攜帶或運(yùn)送任何主體組合物或其組分的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封物料。各種載體就其可與主體組合物或其組分相容的意義而言必須為“可接受的”，且對患者是無害的?？捎米魉帉W(xué)上可接受載體的材料的一些實(shí)例包括(1)糖類， 例如乳糖、葡萄糖與蔗糖；( 淀粉，例如玉米淀粉與馬鈴薯淀粉；C3)纖維素與其衍生物， 例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)成粉末的西黃耆膠；( 麥芽；(6) 明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂與栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、蓖麻油、紅花油、 芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油；(10) 二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇類，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇與聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯與月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14) 緩沖劑，例如氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱源水；(17)等滲鹽水(isotonic saline) ； (18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；及(21)其他用于醫(yī)藥制劑的無毒性可相容物質(zhì)。術(shù)語“預(yù)防”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，并且在本領(lǐng)域中眾所周知當(dāng)涉及病癥例如局部復(fù)發(fā)(如疼痛)，疾病例如癌癥，綜合征例如心力衰竭或任何其它的醫(yī)學(xué)病癥使用時(shí)，包括給藥組合物以減少相對于沒有接受該組合物的患者醫(yī)學(xué)病癥的癥狀的頻率或延遲患者醫(yī)學(xué)病癥的癥狀的發(fā)作。因此，癌癥的預(yù)防包括例如相對于未經(jīng)治療的對照群體減少接受預(yù)防性治療的患者的群體中可檢測的癌生長的數(shù)目，和/或相對于未經(jīng)治療的對照群體延遲在治療的群體中可檢測的癌生長的出現(xiàn)，例如在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和/或臨床上顯著量的效果。感染的預(yù)防包括，例如相對于未經(jīng)治療的對照群體減少在治療的群體中診斷出感染的數(shù)目，和 /或相對于未經(jīng)治療的對照群體延遲在治療的群體中感染癥狀的出現(xiàn)(onset)。疼痛的預(yù)防包括，例如相對于未經(jīng)治療的對照群體減少在治療的群體中患者感受到的疼痛感覺的強(qiáng)度，或者相對于未經(jīng)治療的對照群體使受治療的群體中的患者延緩感受到的疼痛的感覺。術(shù)語“預(yù)防性”或“治療性”治療為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且指將藥物給藥至宿主。如果在臨床顯現(xiàn)不希望病癥(例如，宿主動(dòng)物的疾病或其他不希望狀態(tài))之前進(jìn)行給藥，則該治療為預(yù)防性，即其保護(hù)宿主不會(huì)發(fā)展成該不希望病癥，而如果在顯現(xiàn)不希望病癥之后進(jìn)行給藥，則該治療為治療性的(即意在減少、改善或維持現(xiàn)有的不希望病癥或由其產(chǎn)生的副作用)。術(shù)語“無熱源(pyrogen-free) ”在關(guān)于組合物時(shí)，是指不含有熱源的組合物，而其含量會(huì)在已給藥該組合物的受治療者中導(dǎo)致有害作用(例如，刺激、發(fā)熱、炎癥、腹瀉、呼吸窘迫、內(nèi)毒素性休克等)。例如，該術(shù)語意欲包括不含(或基本上不含)諸如脂多糖(LPS) 等內(nèi)毒素的組合物。細(xì)胞的“復(fù)制壽命”是指由單個(gè)“母細(xì)胞”所產(chǎn)生的許多子細(xì)胞。另一方面，“時(shí)序衰老(chronolo gical aging) ”或“時(shí)序壽命”是指一群不分裂的細(xì)胞當(dāng)被除去養(yǎng)分時(shí)仍保持存活的時(shí)間長度。“增加細(xì)胞壽命”或“延長細(xì)胞壽命”當(dāng)應(yīng)用于細(xì)胞或生物體時(shí)，是指增加由一個(gè)細(xì)胞所產(chǎn)生的許多子細(xì)胞；增加細(xì)胞或生物體對抗應(yīng)激及對抗損傷，例如對DNA、 蛋白質(zhì)的應(yīng)激和損傷的能力；和/或增加細(xì)胞或生物體可于特別條件例如應(yīng)激(如熱休克、 滲透壓力、高能量照射、化學(xué)誘導(dǎo)的應(yīng)激、DNA損傷、不適當(dāng)?shù)柠}水平、不適當(dāng)?shù)牡交虿怀渥愕臓I養(yǎng)物水平)下存活和生存的狀態(tài)存在較長時(shí)間的能力。使用本文中所述的方法， 壽命可增加至少約 20%、30%、40%、50%、60%，或 20%至 70%、30%至 60%、40%至 60% 或以上?！俺聊{(diào)節(jié)蛋白的活化化合物”是指增加沉默調(diào)節(jié)蛋白水平，和/或增加沉默調(diào)節(jié)蛋白的至少一種活性的化合物。在例舉性的實(shí)施方案中，沉默調(diào)節(jié)蛋白的活化化合物可使沉默調(diào)節(jié)蛋白的至少一種生物活性增加至少約10%、25%、50%、75%、100%或以上。沉默調(diào)節(jié)蛋白的例舉性生物活性包括例如組蛋白與P53的脫乙?；?；延長壽命；增加基因組的穩(wěn)定性；沉默轉(zhuǎn)錄作用；及調(diào)控母細(xì)胞與子細(xì)胞間的經(jīng)氧化蛋白質(zhì)的分離?！俺聊{(diào)節(jié)蛋白”是指沉默調(diào)節(jié)蛋白的脫乙?；傅鞍准易?或優(yōu)選指sir2家族) 的成員，其包括酵母Sir2 (GenBank登錄編號(hào)P53685)、秀麗隱桿線蟲Sir_2. 1 (GenBank登錄編號(hào) NP_501912)及人類 SIRTl (GenBank 登錄編號(hào) NM_012238 與 NP_036370 (或 AF083106)) 與 SIRT2 (GenBank 登錄編號(hào) NM_012237、NM_030593、NP_036369、NP_085096 與 AF083107) 蛋白質(zhì)。其他家族成員包括四種稱作“HST基因”(Sir2的同系物)的另外酵母Sir2類基因 HSTl、HST2、HST3 與 HST4，及五種其他人類同系物 hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6 與 hSIRT7 (Brachmann 等人(1995) Genes Dev. 9 J888 及 Frye 等人(1999) BBRC 260 :273)。優(yōu)選的沉默調(diào)節(jié)蛋白是那些和SIRT2相比，與SIRTl，即hSIRTl和/或Sir2共有更多相似性的沉默調(diào)節(jié)蛋白，例如那些具有至少一部分存在于SIRTl中而不存在于SIRT2中的，例如 SIRT3所具有的N-末端序列的成員。"SIRT1蛋白”是指沉默調(diào)節(jié)蛋白的脫乙?；傅腟ir2家族的成員。在一個(gè)實(shí)施方案中，SIRTl蛋白質(zhì)包括酵母Sir2 (GenBank登錄編號(hào)P536^)、秀麗隱桿線蟲 Sir-2. 1 (GenBank 登錄編號(hào) NP_501912)、人類 SIRTl (GenBank 登錄編號(hào) NM_012238 或 NP_036370(或AF083106))蛋白質(zhì)，及其等同物與片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SIRTl蛋白質(zhì)包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登錄編號(hào)NP_036370、NP_501912、 NP_085096、NP_036369或P53685中的氨基酸序列所組成的序列。SIRTl蛋白質(zhì)包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank登錄編號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登錄編號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的具有 1 至約 2、 3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；與GenBank登錄編號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、 95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。本發(fā)明的多肽也包括GenBank登錄編號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同源物(直向同源物 (orthologs)與側(cè)向同源物(paralogs))、變體或片段。這里使用的‘‘SIRT2 蛋白”、‘‘SIRT3 蛋白”、‘‘SIRT4 蛋白”、‘‘SIRT5 蛋白”、‘‘SIRT6 蛋白”，和‘‘SIRT7蛋白”是指其它哺乳動(dòng)物例如人類的與SIRTl蛋白同源的沉默調(diào)節(jié)蛋白的脫乙?；傅鞍?，特別在大約275氨基酸保守的催化功能區(qū)(catalytic domain) 0例如， "SIRT3蛋白”是指與SIRTl蛋白同源的沉默調(diào)節(jié)蛋白的脫乙?；傅鞍准易宓某蓡T。在一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋白質(zhì)包括人類SIRT3 (GenBank登錄編號(hào)AAHO1042、NP_036371或 NP_001017524)與小鼠SIRT3 (GenBank登錄編號(hào)NP_071878)蛋白質(zhì)，及其等同物與片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋白質(zhì)包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登錄編號(hào) AAHO1042, NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中的氨基酸序列所組成的序列。SIRT3 蛋白質(zhì)包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank 登錄編號(hào)AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登錄編號(hào) AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中的具有 1 至約 2、 3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；與GenBank登錄編號(hào) AAHO1042、NP_036371、ΝΡ_001017524 或 NP_071878 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、95 %、96 %、 97 %、98 %或99 %相同的氨基酸序列。本發(fā)明的多肽也包括GenBank登錄編號(hào)AAHO1042、 NP_036371、NP_0010175M或NP_071878的同源物(直向同源物與側(cè)向同源物)、變體或片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋白質(zhì)包括以線粒體基質(zhì)加工肽酶(MPP)和/或線粒體中間體肽酶(MIP)裂解而產(chǎn)生的SIRT3蛋白質(zhì)片段。術(shù)語“全身性給藥”、“全身地給藥”、“周圍性給藥”及“周圍地給藥”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且指主體組合物、治療劑或其他物質(zhì)的除了直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的給藥方式， 以使其能進(jìn)入患者的全身，而因此進(jìn)行代謝作用及其他類似過程。文中所用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是本領(lǐng)域公知的術(shù)語，指的是氫原子即質(zhì)子的有效遷移，并伴隨單鍵和相鄰雙鍵的轉(zhuǎn)換。當(dāng)該術(shù)語在文中用于描述一個(gè)化合物或一類化合物時(shí)，互變異構(gòu)體包括化合物的任一部分或整個(gè)化合物例如化合物的單個(gè)取代基、化合物的多個(gè)取代基，或者例如整個(gè)化合物。例如，含有羥基取代的吡啶環(huán)(A)的化合物的互變異構(gòu)體是含有酮-烯醇取代的環(huán)(B)的化合物術(shù)語“治療劑”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且是指生物學(xué)上、生理學(xué)上或藥理學(xué)上具活性的、可于受治療者內(nèi)局部或全身性起作用的任何化學(xué)部分(moiety)。該術(shù)語也是指欲用于診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病的任何物質(zhì)，或用于增進(jìn)動(dòng)物或人的希望的身體或精神發(fā)育和/或狀況的物質(zhì)。術(shù)語“治療功效”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且指動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物，且更特別地為人類)中由藥理學(xué)上具活性的物質(zhì)產(chǎn)生的局部或全身性功效。短語“治療上有效量”是指， 使物質(zhì)能以可應(yīng)用至任何治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比，產(chǎn)生某種所希望的局部或全身功效的量。此類物質(zhì)的治療上有效量將隨欲受治療的受治療者與疾病狀況、受治療者的體重與年齡、疾病狀況的嚴(yán)重度、給藥方式等而有所變化，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。例如， 本文所述的一些組合物可以以可應(yīng)用至此類治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比產(chǎn)生所希望功效的足夠量來進(jìn)行給藥。
20
“治療”病癥或疾病是指治愈以及改善該病癥或疾病的至少一種癥狀。術(shù)語“視力損傷”是指視力減弱，其在進(jìn)行治療(例如手術(shù))時(shí)往往僅部分可逆或不可逆。特別嚴(yán)重的視力損傷稱為“盲”或“視力喪失”，其是指視力完全喪失、視力變差于 20/200以致無法經(jīng)由矯正鏡片改善，或視野小于20度直徑(10度半徑)。2.沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)劑在一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防種類繁多的疾病與病癥的新穎沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物，上述疾病與病癥包括，例如與老化或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥、糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)變性疾病、眼疾病與病癥、心血管疾病、血液凝固病癥、炎癥、癌癥和/或潮紅等。增加沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物也可用于治療受治療者中因增加線粒體活性而受益的疾病或病癥，用于增進(jìn)肌肉機(jī)能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治療或預(yù)防與缺氧或缺血相關(guān)的肌肉組織損傷。本文中所公開的其他化合物可適用于本文中所公開的藥物組合物，和/或一種或多種方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)性化合物由結(jié)構(gòu)式(I)或其可藥用鹽表示
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物。其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式(Ia)表示
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X選自-NH-C( = 0)-卞和-NH-C ( = 0) -CR4R5-卞。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代= o.-f.-cu-ch3.-och3.-ch(ch3)2.-cf2h^nwo^
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自
10.權(quán)利要求1的化合物，由結(jié)構(gòu)式(IX)或其可藥用鹽表示
11.權(quán)利要求10的化合物，其中各R為氫。
12.權(quán)利要求10-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R1被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代-F、C1、-CH3
13.權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1選自
15.權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R2任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代=0、-F、-Cl,-CH3> -OCH3> -CH(CH3)2、-CF2H,
16.權(quán)利要求10的化合物，其中
17.權(quán)利要求1的化合物，由結(jié)構(gòu)式(X)或其可藥用鹽表示
18.權(quán)利要求16-17中任一項(xiàng)的化合物，其中各R為氫。
19.權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的化合物，其中R1被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代
20.權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1選自
22.權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R2任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代-F、-Cl、-CH3、-OCH3> -CH(CH3)2、-CF2H,
23.權(quán)利要求16-22中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R2選自
25.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自化合物編號(hào)100、111、122、125、130、132和138 中的任一個(gè)化合物。
26.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和載體。
27.權(quán)利要求沈的藥物組合物，其中所述組合物為無熱源的。
28.權(quán)利要求沈的藥物組合物，其還包含另外的活性劑。
29.治療患有或易患胰島素耐受性、代謝綜合征、糖尿病或其并發(fā)癥的受治療者或者增加受治療者中胰島素敏感性的方法，所述方法包括向有此需要的受治療者給藥權(quán)利要求26 的組合物。
30.治療癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的受治療者給藥權(quán)利要求沈的組合物。
31.治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受治療者給藥權(quán)利要求沈的組合物。
32.權(quán)利要求四-31中任一項(xiàng)的方法，其還包括向所述的受治療者給藥另外的治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)性化合物及使用它們的方法。該沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)性化合物可以用于增加細(xì)胞壽命及治療和/或預(yù)防多種疾病與病癥，包括，例如與老化或應(yīng)激有關(guān)的疾病或病癥、糖尿病、肥胖、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、血液凝結(jié)病癥、炎癥、癌癥和/或潮紅以及因線粒體活性的增加而受益的疾病或病癥。本發(fā)明還提供了含有沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物和另一治療劑的組合物。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102307871SQ200980156398
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者C·B·武, C·布盧姆, L·麥克弗森, 吳佩儀 申請人:西特里斯藥業(yè)公司