專(zhuān)利名稱(chēng)：作為trpm8調(diào)節(jié)劑的磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作TRPM8受體調(diào)節(jié)劑的磺酰胺類(lèi)。本發(fā)明還涉及用于制備磺酰胺類(lèi)的方法并且涉及其在治療多種疾病、綜合征和障礙中的用途，所述疾病、綜合征和障礙包括造成炎性痛或神經(jīng)性疼痛、寒冷耐受不良或冷性異常性疼痛、外周血管疼痛、搔癢、尿失禁、 慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺動(dòng)脈高壓和焦慮癥(包括其它應(yīng)激相關(guān)的障礙)以及它們的組合的那些。
背景技術(shù)：
瞬時(shí)受體電位(TRP)通道是由多種刺激激活的非選擇性陽(yáng)離子通道。今已鑒定出了該離子通道家族的許多成員，包括冷-薄荷醇受體，也稱(chēng)為T(mén)RPM8 (McKemy D. D.等人， Nature 2002,416 (6876)，52-58)?？傮w上，TRP通道及相關(guān)的TRP樣受體意味著對(duì)完整連續(xù)性熱暴露的感覺(jué)響應(yīng)，選擇性地響應(yīng)介于有害熱至有害冷之間的閾值溫度以及響應(yīng)模擬這些感覺(jué)的某些化學(xué)物質(zhì)。具體地講，TRPM8可受到?jīng)鲋晾涞臏囟纫约笆苤T如薄荷醇和伊西林素(icilin)之類(lèi)的化學(xué)劑的刺激，這可能是這些試劑引起的治療性冰涼感覺(jué)的原因。TRPM8位于初級(jí)傷害感受神經(jīng)元(Α- δ纖維和C-纖維)上，并且也受到炎癥介導(dǎo)的第二信使信號(hào)的調(diào)控(Abe, J.等人，Neurosci Lett2006, 397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci, 2005, 25 (49)，11322-11329)。RPM8 位于 A- δ 纖維和C-纖維兩者上可能為病理學(xué)狀況中的異常冷敏感提供基礎(chǔ)，在病理學(xué)狀況中這些神經(jīng)元被改變，從而導(dǎo)致疼痛，常為燒灼性質(zhì)的疼痛(KcAayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005，493 (4)，596-606 ；Roza, C.等人，Pain, 2006，120 (1-2)，24-35 ；以及 Xing, H.，等人，J Neurophysiol, 2006,95 (2)，1221-30)。由化學(xué)致冷或熱致冷誘導(dǎo)的寒冷耐受不良和反常燒灼感與廣泛范圍的臨床病癥中所見(jiàn)的癥狀極度相似，因而提供了用于開(kāi)發(fā)TRPM8調(diào)節(jié)劑作為新型抗痛覺(jué)過(guò)敏劑或抗異常性疼痛劑的有力理論根據(jù)。TRPM8也已知是在腦、肺、膀胱、腸胃道、血管、前列腺和免疫細(xì)胞中表達(dá)，從而提供了治療性調(diào)節(jié)廣泛范圍的疾病的可能性。來(lái)自Bayer Healthcare AG的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2006/040136A1中據(jù)稱(chēng)描述了用于治療泌尿疾病的作為冷薄荷醇受體-1 (CMR-I)拮抗劑的取代的4-芐氧基-苯基甲基酰胺衍生物。來(lái)自Bayer Healthcare AG的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2006/040103A1據(jù)稱(chēng)描述了用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病或障礙的方法和藥物組合物。來(lái)自Bayer HealthCare AG 的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2007/017092AUW0 2007/017093A1 和W02007/017094A1 據(jù)稱(chēng)描述了用于治療與冷薄荷醇受體(CM (又名TRPM8)相關(guān)的疾病的芐氧基苯基甲基氨基甲酸酯、取代的2-芐氧基苯甲酰胺和取代的4-芐氧基苯甲酰胺衍生物。本領(lǐng)域中仍存在對(duì)可用于治療哺乳動(dòng)物中的疾病、綜合征或病癥的TRPM8拮抗劑的需求，其中所述疾病、綜合征或病癥是受TRPM8受體調(diào)節(jié)的影響，例如疼痛、造成這類(lèi)疼痛的疾病以及肺或血管功能障礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式⑴化合物，
權(quán)利要求
1. 一種式⑴化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是氫、溴、氯、氟、碘、C3_6環(huán)烷基或Cy烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y是氫、甲基、異丙基、氯、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Y是氫、甲基、異丙基、氯或溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是(i)C3_6環(huán)烷基；( ) C1^ 6烷基，其被一個(gè)C6_1(l芳基取代，其中所述C6,芳基任選被1至3個(gè)取代基取代， 所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、烷基、烷氧基、羥基、CV4烷氧羰基、Cp3烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、任選被1至3個(gè)氟取代基取代的CV3烷基磺?；⑾趸虲V3 烷基羰基；前提條件是所述取代基中不超過(guò)兩個(gè)選自Cy烷氧基、C1^4烷氧羰基、CV3烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、C1^3烷基磺?；⑾趸虲p3烷基羰基；(iii)被苯基取代的Cp6烷基，其中苯基被4或5個(gè)氟取代基取代；或苯基被甲氧基和 3至4個(gè)氟取代基取代；(iv)任選被環(huán)丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(ν)被苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基或2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基取代的亞甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是(i) C1^6烷基，其被一個(gè)C6,芳基取代，其中所述C6,芳基任選被1至3個(gè)取代基取代， 所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、烷基、Cy烷氧基、羥基、C1^3烷硫基、三氟甲基硫基、 氰基、三氟甲基和Cu烷基羰基；前提條件是所述取代基中不超過(guò)兩個(gè)選自C"烷氧基、CV3 烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基和Cu烷基羰基；( )被苯基取代的Ch烷基，其中苯基被4或5個(gè)氟取代基取代；或苯基被甲氧基和3 至4個(gè)氟取代基取代；(iii)任選被環(huán)丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(iv)被苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基或2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基取代的亞甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫或氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫或氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫、氟或甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R4是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra是任選在末端碳原子被選自三氟甲基、甲氧基、羥基、C1^3烷氧羰基和苯基的取代基取代的Cy烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rb是氫或Cy烷基；或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成含有一個(gè)選自0、S和S(O2)的雜原子的6元環(huán)，其中所述環(huán)任選被1至2個(gè)甲基取代基取代；或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成任選含有一個(gè)額外的N原子的環(huán)，以形成(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基，其任選被3，3- 二氟、3-羥基或羥甲基取代； ( )哌嗪-1-基，其中哌嗪基氮被Re取代；并且其中哌嗪-1-基任選在碳原子處被 3-氧代基取代；Re是氫、甲基、苯基或Cu烷基羰基；(iii)吡咯烷-1-基，其任選被3-氟、3，3-二氟、3-羥基或1至2個(gè)甲基取代基取代；或(iv)哌啶-1-基，其任選被3，3-二氟、4，4- 二氟、3-或4-羥基、3-或4-三氟甲基、羥甲基、1至2個(gè)甲基取代基、3-或4-Cy烷氧羰基、苯基或苯基甲基取代；并且其中所述哌啶-ι-基環(huán)任選苯并稠合以形成苯并稠合的雜環(huán)基環(huán)(b)
13. —種式(I)化合物，
14. 一種式(I)化合物，
16. 一種式(II)化合物，
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Y是氫、溴、氯、氟或CV4烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Y是氫、甲基、氯或溴。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Y是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是(i)C3_6環(huán)烷基；(ii)C1^6烷基，其被一個(gè)C6_1(l芳基取代，其中所述C6,芳基任選被1至3個(gè)取代基取代， 所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、烷基、烷氧基、羥基、CV4烷氧羰基、Cp3烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、任選被1至3個(gè)氟取代基取代的CV3烷基磺酰基、硝基和CV3 烷基羰基；前提條件是所述取代基中不超過(guò)兩個(gè)選自Cy烷氧基、C1^4烷氧羰基、CV3烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、C1^3烷基磺?；⑾趸虲u烷基羰基；(iii)被苯基取代的Cp6烷基，其中苯基被4或5個(gè)氟取代基取代；或苯基被甲氧基和 3至4個(gè)氟取代基取代；(iv)任選被環(huán)丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(ν)被苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基或2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基取代的亞甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1是(i) C1^6烷基，其被一個(gè)C6,芳基取代，其中所述C6,芳基任選被1至3個(gè)取代基取代， 所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、烷基、Cy烷氧基、羥基、C1^3烷硫基、三氟甲基硫基、 氰基、三氟甲基和Cu烷基羰基；前提條件是所述取代基中不超過(guò)兩個(gè)選自C"烷氧基、CV3 烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基和Cu烷基羰基；( )被苯基取代的Ch烷基，其中苯基被4或5個(gè)氟取代基取代；或苯基被甲氧基和3 至4個(gè)氟取代基取代；(iii)任選被環(huán)丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(iv)被苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基或2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基取代的亞甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2是氫或氟。
23.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3是氫或氟。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R4是氫、氟或甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2、R3和R4是氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中Ra是任選在末端碳原子被選自三氟甲基、甲氧基、羥基、C1^3烷氧羰基和苯基的取代基取代的Cy烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rb是氫或Cy烷基；或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成含有一個(gè)選自0、S和S(O2)的雜原子的6元環(huán)，其中所述環(huán)任選被1至2個(gè)甲基取代基取代；或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成任選含有一個(gè)額外的N原子的環(huán)，以形成(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基，其任選被3，3- 二氟、3-羥基或羥甲基取代； ( )哌嗪-1-基，其中哌嗪基氮被Re取代；并且其中哌嗪-1-基任選在碳原子處被 3-氧代基取代；Re是氫、甲基、苯基或Cu烷基羰基；(iii)吡咯烷-1-基，其任選被3-氟、3，3-二氟、3-羥基或1至2個(gè)甲基取代基取代；或(iv)哌啶-1-基，其任選被3，3-二氟、4，4- 二氟、3-或4-羥基、3-或4-三氟甲基、羥甲基、1至2個(gè)甲基取代基、3-或4-Cy烷氧羰基、苯基或苯基甲基取代；并且其中所述哌啶-ι-基環(huán)任選苯并稠合以形成苯并稠合的雜環(huán)基環(huán)(b)
30. 一種式(II)化合物，
32.—種式(II)化合物，
33.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一種。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
36.一種在需要治療的受試者中治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的化合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是由于癌癥、神經(jīng)障礙、脊神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)手術(shù)、腦腫瘤、外傷性腦損傷(TBI)、脊髓創(chuàng)傷、慢性疼痛綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)痛、狼瘡、結(jié)節(jié)病、周?chē)窠?jīng)病變、雙側(cè)周?chē)窠?jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、 中樞性疼痛、與脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)病變、中風(fēng)、ALS、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)炎、下頌關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、周?chē)窠?jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口部神經(jīng)性疼痛、 夏科氏痛、I型和II型復(fù)雜性局部疼痛綜合征(CRPSI/II)、神經(jīng)根病變、格-巴二氏綜合征、感覺(jué)異常性股痛、灼□綜合征、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段性神經(jīng)炎、 貢博氏神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱部神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、外陰痛或翼管神經(jīng)痛引起。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是神經(jīng)病性冷性異常性疼痛。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述神經(jīng)病性冷性異常性疼痛是由脊神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)手術(shù)或創(chuàng)傷、外傷性腦損傷(TBI)、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、周?chē)窠?jīng)病變、 糖尿病性神經(jīng)病變、中樞性疼痛、中風(fēng)、周?chē)窠?jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、I型和II型復(fù)雜性局部疼痛綜合征(CRPS I/II)或神經(jīng)根病變引起的疼痛。
40.一種在需要治療的患者中治療神經(jīng)病性冷性異常性疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的化合物。
41.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于治療多種疾病、綜合征、病癥和障礙，包括疼痛的化合物、組合物和方法。所述化合物由如下式(I)和式(II)表示其中Y、R1、R2、R3、R4、RA和RB如說(shuō)明書(shū)所定義。
文檔編號(hào)A61K31/4535GK102325750SQ200980157308
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者J·J·麥克納利, M·J·馬切拉格 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司