專利名稱：作為trpm8調(diào)節(jié)劑的硫酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作TRPM8受體調(diào)節(jié)劑的硫酰胺類。本發(fā)明還涉及用于制備硫酰胺類的方法及其用于治療多種疾病、綜合征和障礙的用途，包括造成發(fā)炎或神經(jīng)性疼痛、寒冷耐受不良或冷痛敏、外周血管疼痛、搔癢、尿失禁、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺動脈高壓和焦慮癥的那些，包括其它壓力-相關(guān)障礙，以及它們的組合。
背景技術(shù)：
瞬時受體電位(TRP)通道是由多種刺激激活的非選擇性陽離子通道。至今已鑒定出離子通道家族的許多成員，包括冷-薄荷醇受體，也稱為TRPM8(McKemy D. D.等人， Nature 2002,416 (6876)，52-58)?？傮w上，TRP通道及相關(guān)的TRP樣受體意味著對完整連續(xù)性熱暴露的感覺響應(yīng)，選擇性地響應(yīng)介于有害熱至有害冷之間的閾值溫度以及響應(yīng)模擬這些感覺的某些化學(xué)物質(zhì)。特定而言，TRPM8可受到冷至熱溫度以及化學(xué)藥劑如薄荷醇與伊西林素(icilin)的刺激，其為這些藥劑引起的治療性冷卻感覺的原因。TRPM8位于初級傷害感受神經(jīng)元(Α- δ纖維和C-纖維)上，并且也受到炎癥介導(dǎo)的第二信使信號的調(diào)控(Abe，J.等人，Neurosci Lett 2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci, 2005, 25 (49), 11322-11329) TRPM8 位于 A-δ 纖維和C-纖維兩者上可能為病理學(xué)狀況中的異常冷敏感提供基礎(chǔ)，在病理學(xué)狀況中這些神經(jīng)元被改變，從而導(dǎo)致疼痛，常為燒灼性質(zhì)的疼痛(KcAayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005，493 (4)，596-606 ；Roza, C.等人，Pain, 2006，120 (1-2)，24-35 ；以及 Xing, H.，等人，J Neurophysiol, 2006,95 (2)，1221-30)。由化學(xué)致冷或熱致冷誘導(dǎo)的寒冷耐受不良和反常燒灼感與廣泛范圍的臨床病癥中所見的癥狀極度相似，因而提供了用于開發(fā)TRPM8調(diào)節(jié)劑作為新型抗痛覺過敏劑或抗異常性疼痛劑的有力理論根據(jù)。TRPM8也已知是在腦、肺、膀胱、腸胃道、血管、前列腺和免疫細(xì)胞中表達(dá)，從而提供了治療性調(diào)節(jié)廣泛范圍的疾病的可能性。來自Bayer Healthcare AG的國際專利申請WO 2006/040136 Al中據(jù)稱描述了用于治療泌尿疾病的作為冷薄荷醇受體-1 (CMR-I)拮抗劑的經(jīng)取代的4-芐氧基-苯基甲基酰胺衍生物。來自Bayer Healthcare AG的國際專利申請WO 2006/040103 Al據(jù)稱描述了用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病或障礙的方法和藥物組合物。來自Bayer HealthCare AG 的國際專利申請 WO 2007/017092AU WO 2007/017093A1 和 WO 2007/017094A1 據(jù)稱描述了用于治療與冷薄荷醇受體(CM (又名TRPM8)相關(guān)的疾病的芐氧基苯基甲基氨基甲酸酯、 經(jīng)取代的2-芐氧基苯甲酰胺和經(jīng)取代的4-芐氧基苯甲酰胺衍生物。本領(lǐng)域中仍存在對可用于治療哺乳動物中的疾病、綜合征或病癥的TRPM8拮抗劑的需求，其中所述疾病、綜合征或病癥是受TRPM8受體調(diào)節(jié)的影響，例如疼痛、造成這類疼痛的疾病以及肺或血管功能障礙。
發(fā)明內(nèi)容
Trrt.
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
2. 一種式(I)的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是氫、溴、氯、氟、碘、C3_6環(huán)烷基或Cy烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Y是氫、甲基、異丙基、氯、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Y是氫、甲基、異丙基、氯、環(huán)丙基或溴。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是(i)C3_6環(huán)烷基；( )被一個C6,芳基取代的Cp6烷基，其中所述C6,芳基任選被1至3個取代基取代， 所述取代基獨立地選自氯、氟、溴、烷基、烷氧基、羥基、CV4烷氧基羰基、Cp3烷硫基、 三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、任選被1至3個氟取代基取代的CV3烷基磺?；?、硝基和CV3 烷基羰基；前提條件是所述取代基中不超過兩個選自CV4烷氧基、CV4烷氧基羰基、C"烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、C1^3烷基磺?；?、硝基和Cu烷基羰基；(iii)被苯基取代的Cp6烷基，其中苯基被4或5個氟取代基取代；或苯基被甲氧基和 3至4個氟取代基取代；(iv)任選被環(huán)丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(ν)被苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基或2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基取代的亞甲基。6
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1是(i)被一個c6_1(l芳基取代的CV6烷基，其中所述C6,芳基任選被1至3個取代基取代， 所述取代基獨立地選自氯、氟、溴、Cy烷基、Cy烷氧基、羥基、C1^3烷硫基、三氟甲基硫基、 氰基、三氟甲基和C"烷基羰基；前提條件是所述取代基中不超過兩個選自C"烷氧基、CV3 烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基和Cp3烷基羰基；( )被苯基取代的Ch烷基，其中苯基被4或5個氟取代基取代；或苯基被甲氧基和3 至4個氟取代基取代；(iii)任選被環(huán)丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(iv)被苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基或2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基取代的亞甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫或氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫或氟。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫、甲基或氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra是在末端碳原子被取代基取代的Cy烷基， 所述取代基選自羧基、C1^3烷氧基和羥基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rb是氫或Cy烷基；或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有一個雜原子的6元環(huán)，所述雜原子選自0、S和S(O2)；或者，Ra和Rb與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成任選含有一個額外的N原子的5元或6元環(huán)，以形成(i)哌嗪-1-基，其中哌嗪基氮被Re取代；( )吡咯烷-1-基，其任選在3-位被Cy烷基或NRdRe取代；其中Rd和Re獨立地選自氫和Cy烷基；或者，Rd和Re與它們二者均連接的氮原子合在一起形成5元或6元環(huán)；或者 (iii)哌啶-1-基，其任選被羧基、C"烷氧基羰基或Cy烷基取代，所述Cy烷基在末端碳原子被選自羧基、C1^3烷氧基和羥基的取代基取代； 或著，哌啶基任選在4-位被以下基團(tuán)取代(i)C(0)NRYRz；其中Ry是氫或CV6烷基；并且Rz是氫或任選被氨基、C1^2烷基氨基或二 ((V2烷基)氨基取代的Cp6烷基；或者，Ry和Rz與它們二者均連接的氮原子合在一起形成 5元或6元環(huán)，并且所述6元環(huán)任選含有0或4-N(甲基)；或者(ii)NRHRJ；其中Rh和Rt獨立地選自氫和Cy烷基，或者，Rh和Rt與它們二者均連接的氮原子合在一起形成5元或6元環(huán)；Re是 ⑴氫；(ii)Ci_8烷基；(iii)C3_6環(huán)烷基；(iv)C3_6環(huán)烷基(C1J烷基； (V)CH2CF3 ；或者(vi)任選獨立地被1至2個選自甲基、甲氧基、氯、氟和三氟甲基的取代基取代的苯基。
13.—種式(I)的化合物
14. 一種式(I)的化合物
15. 一種式(I)的化合物
16. 一種式(I)的化合物
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物和可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一種。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
20.一種在需要治療的受試者中治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是由于癌癥、神經(jīng)障礙、脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)手術(shù)、腦腫瘤、外傷性腦損傷(TBI)、脊髓創(chuàng)傷、慢性疼痛綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)痛、狼瘡、結(jié)節(jié)病、周圍神經(jīng)病變、雙側(cè)周圍神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、 中樞性疼痛、與脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)病變、中風(fēng)、ALS、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)炎、下頌關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口部神經(jīng)性疼痛、 夏科氏痛、I型和II型復(fù)雜性局部疼痛綜合征(CRPS I/II)、神經(jīng)根病變、格-巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼□綜合征、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段性神經(jīng)炎、 貢博氏神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱部神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、外陰痛或翼管神經(jīng)痛引起。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是神經(jīng)病性冷性異常性疼痛。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述神經(jīng)病性冷性異常性疼痛是由脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)手術(shù)或創(chuàng)傷、外傷性腦損傷(TBI)、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、周圍神經(jīng)病變、 糖尿病性神經(jīng)病變、中樞性疼痛、中風(fēng)、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、I型和II型復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS I/II)或神經(jīng)根病變引起的疼痛。
24.一種在需要治療的患者中治療神經(jīng)病性冷性異常性疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
25.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療多種疾病、綜合征、病癥和障礙，包括疼痛的化合物、組合物和方法。這類化合物可由如下式I表示其中Y、R1、R2、R3、R4、RA和RB如說明書所定義。
文檔編號A61K31/381GK102325763SQ200980157316
公開日2012年1月18日 申請日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者J·M·馬修斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司