專利名稱：：磺酰胺衍生物的制作方法磺酰胺衍生物本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2005年7月6日、優(yōu)先權(quán)日為2004年7月13日的中國專利申請(qǐng)第200580023701.6號(hào)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域：
和發(fā)明簡述本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)混合物，其中R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的-0-低級(jí)烷基』02或CN;R2-R4和R2'-R4'是氫、低級(jí)烷基、苯基或被鹵素取代的低級(jí)烷基；R5是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、CN、硝基、氨基、羥基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被卣素取代的低級(jí)烷基，或者被如下基團(tuán)取代-C(O)-NR"2，_(CR2)m-C(0)-R'，-(CH丄-雜環(huán)烷基，-(CH丄-雜芳基，未被取代或被-(CH2)m-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、-(CH2)m-0-節(jié)基或CH2OH取代，-O-C(O)-低級(jí)烷基，-0-C(0)-NR2，-0-(CH2)m_C(0)OH，-O-低級(jí)炔基，被鹵素取代的-0-低級(jí)烷基，-0-(CH2)m-雜環(huán)基，-0-(CH2)m_苯基，未被取代或被羥基取代，-0-(CH2)m-雜芳基，未被取代或被低級(jí)烷基取代，_(CH2)m-NH-C(0)R'，_(CH2)m-NH-S(0)2-R'，_3(0)2-低級(jí)烷基，-S(0)2-雜環(huán)基，-5(0)2朋-環(huán)烷基，9或者是環(huán)烷基；R'是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)炔氧基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自C00H、-C(0)0-低級(jí)烷基_CH2C(0)0-低級(jí)烷基、鹵素或低級(jí)烷基，或者是苯基、芐基、雜芳基、_(CH2)m-低級(jí)烷氧基或_(CHR)m-C(0)0-低級(jí)烷基；R〃是氫、未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素的取代基取代的環(huán)烷基，或者是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、-((^2)1-雜環(huán)烷基、-NI^、雜芳基、芐基或_(CHR)m-C(0)0-低級(jí)烷基；R是氫或低級(jí)烷基；R6是氫或低級(jí)烷基；X是-CHR-;m是0、l、2或3;條件是從通式I化合物中排除以下化合物N-(3，4-二甲氧基-芐基)-4-甲基-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-3-基)-苯磺酰胺。如本文所用的術(shù)語"低級(jí)烷基"指含有1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是含有l(wèi)至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"低級(jí)炔基"指含有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中至少一條鍵是三鍵，例如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基等。術(shù)語"低級(jí)烷氧基"或"低級(jí)炔氧基"指其中烷基或炔基殘基如上定義且通過氧原子連接的基團(tuán)。術(shù)語"鹵素"指氯、碘、氟和溴。術(shù)語"芳基"指由一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳香性烴基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，并且其中稠合環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子，例如苯基、芐基、萘基、聯(lián)苯基、二氫茚基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基或苯并呋喃基。優(yōu)選的芳基是苯基。術(shù)語"雜芳基"指單價(jià)芳香性碳環(huán)基團(tuán)，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、卩比唑基、異噻唑基、四唑基、[1，2，4]三唑基、噁二唑基、噁唑基或異噁唑基。優(yōu)選的雜芳基是妣啶基、噻吩基、三嗪基、呋喃基或噻唑基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"指非芳香性烴基，例如氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基是嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基。術(shù)語"環(huán)烷基"指含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)。術(shù)語"可藥用酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的酸例如是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是y-分泌酶(secretase)抑制劑，并且相關(guān)化合物可用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥，包括但不限于宮頸癌(cervicalcarcinomas)和乳癌以及造血系統(tǒng)的惡性疾病。10
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默氏病(AD)是老年人癡呆的最常見的病因。在病理學(xué)上，阿爾茨海默氏病的特征在于淀粉樣物質(zhì)在腦內(nèi)以細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形式沉積。淀粉樣斑塊主要由淀粉樣肽(A-e肽)組成，所述淀粉樣肽由P-淀粉樣前體蛋白(APP)通過一系列蛋白水解步驟生成。已經(jīng)鑒定出了多種形式的APP，其中含量最多的是695、751和770個(gè)氨基酸長度的蛋白質(zhì)。它們均由單一的基因通過不同的剪接而產(chǎn)生。各種A-P肽均來自于APP的同一結(jié)構(gòu)域，但它們的N和C末端有所不同，主要的類型是40和42個(gè)氨基酸長度的肽。A-13肽通過被稱為13_和Y_分泌酶的2種蛋白水解酶的連續(xù)的作用由APP產(chǎn)生。P-分泌酶首先剛好在跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)的外側(cè)將APP的胞外結(jié)構(gòu)域裂解而產(chǎn)生含有TM結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的APP的C末端片斷(CTFP)。CTFI3是Y-分泌酶的底物，該酶裂解TM內(nèi)的多個(gè)相鄰的位置而產(chǎn)生A-P肽和胞質(zhì)片段。A-13肽的主要部分具有40個(gè)氨基酸長度(AP40)，最小的類型在其C-末端載有兩個(gè)額外的氨基酸。推測(cè)后者是致病性更強(qiáng)的淀粉樣肽。e-分泌酶是一種典型的天冬氨酰蛋白酶。Y-分泌酶具有由幾種蛋白質(zhì)組成的蛋白水解活性，其確切組成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是這種活性的必要成分且可以代表一組新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它們?cè)谄涞孜锏腡M內(nèi)切割且自身為多來源膜蛋白。Y-分泌酶的其它必要成分可以為早老素、nicastrin以及即hl和pen-2基因的產(chǎn)物。經(jīng)證實(shí)的Y_分泌酶底物為APP和Notch受體家族蛋白，然而，Y_分泌酶具有不嚴(yán)格的底物特異性且可以切割與APP和Notch無關(guān)的其它膜蛋白。通過遺傳方式(即早老素1和2基因或nicastrin基因切除)已經(jīng)證實(shí)，Y_分泌酶對(duì)于Notch信號(hào)傳導(dǎo)是絕對(duì)需要的。這基本上可通過用特異性Y-分泌酶抑制劑進(jìn)行的治療來證實(shí)。Notch受體不僅在胚胎發(fā)育中是必要的，而且在繼續(xù)經(jīng)歷增殖和分化的成年生物的多種組織中起關(guān)鍵作用，造血細(xì)胞以及消化道和皮膚的上皮。Notch受體的信號(hào)傳導(dǎo)通過一系列有序的事件發(fā)生與Delta或Jagged組的配體結(jié)合，通過ADAM蛋白酶(TACE)的胞外結(jié)構(gòu)域的裂解，以及Notch跨膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)通過Y-分泌酶的隨后裂解。后一裂解導(dǎo)致胞漿結(jié)構(gòu)域釋放，其然后易位至細(xì)胞核，在那里它作為特定組基因的調(diào)節(jié)劑與其它蛋白質(zhì)一起作用。Notch在人腫瘤形成中的作用在急性T細(xì)胞型淋巴母細(xì)胞白血病(T-ALL)中已經(jīng)清楚。T-ALL的一些少數(shù)病例顯示(7:9)染色體易位，其導(dǎo)致Notchl的組成型激活。近來已經(jīng)報(bào)道，所有T-ALL病例中約有50%在Notch1受體中具有點(diǎn)突變，它也引起過激活。已經(jīng)表面，一些來自這種白血病的細(xì)胞系的生長對(duì)用Y_分泌酶抑制劑進(jìn)行的治療敏感，這證明了Notchl信號(hào)傳導(dǎo)的重要作用。Notch在腫瘤形成中的較寬的作用在多篇最新的文章中有討論，這些文章述及，Notch信號(hào)傳導(dǎo)是維持ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞中腫瘤表型所需要的。Ras_信號(hào)傳導(dǎo)途徑的失調(diào)在多種常見癌癥、包括宮頸癌和乳癌中均有發(fā)現(xiàn)。Y-分泌酶活性對(duì)于產(chǎn)生AP肽類而言是絕對(duì)需要的。通過遺傳方式即早老素基因切除和低分子量抑制性化合物均已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。因?yàn)榘凑誂D的淀粉狀蛋白假說，的產(chǎn)生和沉積是該病的最終原因，所以認(rèn)為Y-分泌酶的選擇性和強(qiáng)效抑制劑可用于預(yù)防和治療AD。因此，本發(fā)明的化合物可通過阻斷Y_分泌酶活性和減少或阻止多種致淀粉樣變性的A13肽的形成以及進(jìn)一步通過阻斷可與癌癥致病學(xué)相互干擾的Notch信號(hào)途徑來用于治療AD或常見的癌癥。大量文獻(xiàn)描述了Y_分泌酶抑制的現(xiàn)有知識(shí)，例如下述出版物TheEMBOJournal(2204)，23，483-488，Biochemistry(2004)，43(30)，9774-9789，NatureReviews/Neuroscience，第3巻，2002年4月/281，BiochemicalSocietyTransactions(2002)，第30巻，第4部分，CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2002，2，371-383，CurrentMedicinalChemistry,2002，第9巻，第11期，1087-1106，DrugDevelopmentResearch,56，211-227，2002，DrugDiscoveryToday,第6巻，第9期，2001年5月，459-462，F(xiàn)EBSLetters,483，(2000)，6-10，Science,第297巻，353-356，2002年7月，Journ.ofMedicinalChemistry,第44巻，第13期，2001，2039-2060，NatureCellBiology2，461-462，2000，Nature398，518—522，1999，NatureCellBiology3，1129-1132，2001，PNAS98，7487-7491，2001，CancerCell1，75-87，2002，Science306，269-271，2004，MolCellBiol23，655-664，2003，NatureMedicine8，979—986，2002，禾口Oncogene22，6598-6608，2003。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與Y-分泌酶抑制有關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物及它們的生產(chǎn)，以及式I化合物在控制或預(yù)防阿爾茨海默氏疾病和常見癌癥、包括但不限于宮頸癌和乳癌中的用途。本發(fā)明的另一目的是式I化合物的所有形式的旋光純的對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)混合物。本發(fā)明還涉及通式1-1化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)混合物，R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、CF3、0CF3、N02或CN;R2-R4和R2'-R4'是氫、低級(jí)烷基或CF3;R5是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、CHO、CN、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)炔氧基、-0CF3、0CHF2、0CH2F、-OC(0)-低級(jí)烷基、-OC(0)-NR'R〃、-0-(CH2)n-雜環(huán)烷基、-0-(CH2)n-雜芳基，其可被低級(jí)烷基取代，或者是-0-(CH》n-芳基、-(CH丄-C(0)NR'R〃、_(CH2)n-C(0)0-低級(jí)烷基、-(CH2)n-C(0)0H、-(CH2)n_C(0)0-低級(jí)炔基、_C(0)-雜環(huán)烷基，任選被COOH取代，或者是-C(0)-環(huán)烷基、-C(0)-芳基、-NR'R"、硝基、_S(0)2-低級(jí)烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S(0)2_雜環(huán)烷基、-S(0)2_芳基、-S(0)2-NR'R"，或者是R'/R〃相互獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、二低級(jí)烷基氨基、-CH2CF3、-CH2CHF2、_CH2CH2F、_C(0)-低級(jí)烷基、_C(0)0-低級(jí)烷基或_C(0)-環(huán)烷基；X為價(jià)鍵、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；n是0、l、2或3。最優(yōu)選的式I化合物是如下定義的那些其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被-C(0)-NR"2取代的苯基，例如下述化合物4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-苯基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，5-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}_吡啶_2-甲酸環(huán)丙基酰胺，13N-環(huán)丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-(4_溴-苯磺酰基)_氨基]_甲基卜苯甲酰胺，4-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_(4_氯-苯磺酰基)_氨基]_甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基基]-甲基卜N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基基]-甲基卜N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基基]-甲基卜N-((lR，2S)-2-氟-環(huán)丙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基基]-甲基卜N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基基]-甲基卜N-環(huán)戊基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基基]-甲基卜N-甲基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基基]-甲基卜苯甲酰胺，外消旋-N-芐基-4-([(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯甲酰胺，外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基基]-甲基卜苯甲?；被?-乙酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基基]-甲基卜N-(2-嗎啉_4-基-乙基)-苯甲酰胺，4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-氯-N-[4-(N'，N'-二甲基-肼基羰基)-2-氟-芐基]-^((1)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[4-(N'，N'-二甲基-肼基羰基)-芐基]_^(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是苯基，被鹵素或被鹵素取代的低級(jí)烷基所取代，且R5是苯基，被以下取代基取代鹵素或被鹵素取代的低級(jí)烷基或鹵素和低級(jí)烷基或CH20H取代，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(4-氯_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基_芐基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(5-異丙基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，N-(2，3-二氟-4-甲氧基_芐基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_4_三氟甲基-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(2_氟_4_甲氧基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(2_氟_4_羥基甲基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯_N-(2-氟_4-甲氧基-芐基)-N_(2-氧代_5_三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是被鹵素取代的苯基，且RS是苯基，被-(CR》m-C(0)-R'取代，或者被-(CR》m-C(0)-R'及鹵素取代，例如下述化合物4-{[(4_氯_苯磺?；?-((R)_2-氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯，4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸乙酯，4-{1-[(4-氯-苯磺?；?_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯，夕卜消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酸，4-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)_((R)_5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸，3-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丙酸，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯，3-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-3-甲基-丁酸，或3-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-2，2-二甲基-丙酸。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被羥基取代的苯基，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)如式I中所述的取代基取代，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-^[4_(211-四唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(4_異噁唑_5_基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-異噁唑-5-基-節(jié)基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，或164-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑_3_基)-芐基]_N_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中W是被鹵素取代的苯基，且RS是被NH2取代的苯基，例如下述化合物N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中W是被鹵素取代的苯基，且RS是被-(CH》m-NH-C(0)R'取代的苯基，例如下述化合物外消旋-N-(4_{[(4-氯_苯磺?；?_(5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯基)-乙酰胺，或外消旋-^(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯。優(yōu)選的還是如下定義的化合物其中X是-CH廠。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是芳基且R5是芳基。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過下述方法來制備，該方法包括a)使式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>與式R5X_hal化合物在堿存在下反應(yīng)，或者與式RSXOH化合物在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反應(yīng)，得到式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W-R5和X具有上文所述的含義，或者b)使式III化合物與W-s(o)2-ci在堿存在下反應(yīng)，得到式IA化合物，其中W-RS和X具有上文所述的含義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。制備式I化合物的詳細(xì)方法在流程1和2以及實(shí)施例1-223中有描述。式II、VI、R^S(0)2C1、R5Xhal、R5X-0H或H0S03NH2的原料是已知的化合物，或者可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。流禾罕1r。choIIIR'-S02CIR'-S02CIR5Xhal堿或R5-X-OH，DIAD,膦?？?w、R、y-Nftr3i\4'r1其中W-R5和X具有上文所述的含義，DIAS是偶氮二甲酸二乙酯，且Ph3P是三苯將式II的氨基-氮雜環(huán)庚烷_2-酮用醛和適宜的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉18、NHIAOqls、1\llRo或氰基硼氫化鈉處理，得到式III的胺化合物。將該胺在二氯甲烷中的溶液與一當(dāng)量的芳香性磺酰氯在堿(如Htoig's堿或三乙胺)和催化性DMAP的存在下反應(yīng)，經(jīng)柱色譜法后得到純的式IA化合物?；蛘?，式II化合物可首先與磺酰氯反應(yīng)生成式IV磺酰胺化合物，式IV磺酰胺化合物可采用例如Mitsunobu方案進(jìn)一步衍生化，通過Mitsunobu方案醇R5X0H、三苯膦和偶氮二甲酸二異丙酯或二乙酯在降低溫度下在惰性氛圍中于無水溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岵⑦M(jìn)一步于室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，經(jīng)柱色譜法后得到式I化合物。式IV中間體還可用于與鹵化物R5Xhal在過量碳酸鉀、催化性碘化鉀存在下在無水DMF溶劑中和在升高溫度下反應(yīng)。然后過濾混合物，酸化，采用柱色譜法純化，得到式I化合物。未被取代的氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(II)可例如在回流狀態(tài)下的甲苯中、在堿如六甲基二硅胺烷存在下由相應(yīng)的賴氨酸鹽酸鹽來制備。環(huán)上被取代的3-氨基-氮雜環(huán)庚烷_2-酮可通過文獻(xiàn)中所述的眾多種方法來制備，具體通過流程2所概括的一種方法來制備。流程2RsXhal或R5X-OH,DIAD,PhsP其中R^RS和X具有上文所述的含義，DIAD是偶氮二甲酸二乙酯，且Ph3P是三苯膦。被取代的式VI環(huán)己酮可以與羥胺O-磺酸在甲酸溶劑中在回流狀態(tài)下反應(yīng)數(shù)小時(shí)，得到環(huán)擴(kuò)展了的式VII產(chǎn)物。該環(huán)狀酰胺采用五氯化磷在二甲苯中通過使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂?(TC來氯化，在放熱反應(yīng)中還觀察到HC1氣體放出。小心用低溫度的水淬滅后，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如氯仿中分離有機(jī)相，將其干燥，分離出式VIII化合物，其即可用于下一步驟。在控制氫化的條件下采用鈀催化劑在乙酸溶劑中完成式VIII化合物的單脫氯化，得到式IX化合物，其可用疊氮化鈉作為親核試劑優(yōu)選在無水二甲亞砜溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜法純化后，分離出純形式的式X疊氮化合物。疊氮化物X氫化為胺易于定量進(jìn)行，然而由于胺在儲(chǔ)備過程中的不穩(wěn)定性，我們優(yōu)選用適宜的芳基磺酰氯原位衍生化以得到穩(wěn)定的式IV磺酰胺化合物。這些化合物可進(jìn)一步接受如前所述的Mits皿obu方案，得到目標(biāo)式I化合物。詳細(xì)描述可參見實(shí)施例1-223。如果式I化合物為堿性，則它們可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)乃崽幚韥硗瓿?，所述的酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。通常，游離堿溶于惰性溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且所加入的酸也溶于類似的溶劑中。溫度維持在ot:至5(rc之間。所得的鹽自發(fā)形成沉淀，或者可用較低極性的溶劑從溶液中析出。式I化合物的酸加成鹽可通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的適宜堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，所述的堿例如有氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可抑制y-分泌酶。具體實(shí)施例方式化合物按照下文給出的試驗(yàn)進(jìn)行研究。y-分泌酶試驗(yàn)的描述在測(cè)量y-分泌酶活性對(duì)合適底物進(jìn)行蛋白酶剪切的試驗(yàn)中可以評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的活性。這些試驗(yàn)可以為細(xì)胞試驗(yàn)，其中例如將y-分泌酶的底物在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中融合至轉(zhuǎn)錄因子。用這種融合基因和報(bào)道基因例如熒火蟲熒光素酶轉(zhuǎn)染細(xì)胞，所述熒火蟲熒光素酶的表達(dá)被所述轉(zhuǎn)錄因子增強(qiáng)。y-分泌酶裂解融合的底物使得報(bào)道基因得到表達(dá)，這種表達(dá)可以在合適的試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)。y-分泌酶的活性還可以在無細(xì)胞的體外試驗(yàn)中測(cè)定，其中例如將含有y-分泌酶復(fù)合物的細(xì)胞裂解物與適合的APP-衍生的底物一起孵育，所述APP-衍生的底物被裂解為AP肽。所產(chǎn)生的肽量可以使用特異性ELISA試驗(yàn)測(cè)定。神經(jīng)元來源的細(xì)胞系分泌AP肽，其可以用特異性ELISA試驗(yàn)測(cè)定。用抑制y-分泌酶的化合物處理導(dǎo)致所分泌的AP減少，由此提供了抑制的量度。y-分泌酶活性的體外試驗(yàn)使用作為y_分泌酶來源的HEK293膜部分和重組APP底物。后者由人APP的C-末端的IOO個(gè)氨基酸組成，所述人APP與在大腸桿菌中的可調(diào)節(jié)表達(dá)載體例如pEt15中表達(dá)的純化用6xHistidin尾融合。該重組蛋白相當(dāng)于y-分泌酶切割胞外結(jié)構(gòu)域后產(chǎn)生的構(gòu)成了y-分泌酶底物的截短APP片段。該試驗(yàn)原理描述在LiYM等，PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。將Hek293細(xì)胞以機(jī)械方式破碎并通過差速離心分離微粒體部分。將膜溶于洗滌劑(0.25%CHAPS0)并與APP底物一起孵育。通過所述的特異性ELISA試驗(yàn)檢測(cè)底物被y-分泌酶裂解產(chǎn)生的AP肽(BrockhausM等，Neuror印ort，9(7)，1481-1486(1998)。優(yōu)選化合物的IC5。<0.3M。下述列表描述了有關(guān)Y_分泌酶抑制的某些數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>rac=外消旋式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。然而，施用也可以經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶液形式)進(jìn)行。式I化合物可以用藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工來生產(chǎn)藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等例如作為片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，當(dāng)為軟明膠膠囊時(shí)還可以不使用載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性的載體的藥劑也是本發(fā)明的目的，所述藥劑的制備方法亦如此，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及酌情的一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋侖給藥的形式。根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于Y-分泌酶抑制的疾病，例如阿爾茨海默氏病。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個(gè)具體病例中的個(gè)體需求來調(diào)節(jié)。當(dāng)口服施用時(shí)，成人日劑量為約0.Olmg至約lOOOmg通式I化合物或相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單一劑量或分開的劑量施用，此外，當(dāng)指明時(shí)也可超出該上限。片劑制劑(濕法制粒)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>制備方法1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合，用純化水制粒。2.將顆粒于5(TC干燥。3.將顆粒過適宜的研磨裝置。4.加入第5項(xiàng)，混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓制。膠囊制劑項(xiàng)目成分mg/膠嚢5mglOOmg500mg1.式I化合物5251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂122總計(jì)200200300600制備方法1.將第1、2和3項(xiàng)在適宜混合器中混合30分鐘。2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。3.填充入適宜膠囊殼中。多種中間體或試劑如醛、環(huán)狀酮、芳香性磺酰氯、烷基鹵、芐基鹵或芐基醇用于制備式I化合物。它們通?？勺陨虡I(yè)途徑獲得，或者可通過文獻(xiàn)途徑獲得。下文描述了示例性的合成。巾l司翻燃實(shí)施例A4-氯甲基-N-環(huán)丙基_苯甲酰胺使4-氯甲基-苯甲酰氯(2.82g，15mmol)和環(huán)丙胺(1.26ml，18mmol)在CH2Cl2(30ml)中和在Hiinig's堿(3.lml，18翻l)存在下反應(yīng)1小時(shí)。形成沉淀，加入乙酸乙酯使其重新溶解。反應(yīng)混合物用5%KHS04/10%K2S04溶液、NaCl飽和溶液洗滌，干燥(Na2S04)。過濾有機(jī)相，減壓濃縮，得到半固體，將其在己烷中研制固體3.lg(95%);'HNMR(CDC13)S0.60-0.64(m，2H)，0.85-0，90(m，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.60(s，2H)，6.20(br，1H)，7.44(d，2H)，7.71-7.74(m，2H);MS:m/e=210.2(MH+)實(shí)施例B(6-甲氧基_吡啶_3-基)_甲醇向混懸于無水THF(10ml)中的氫化鋁鋰(0.68g，18mmol)中滴加6_甲氧基煙酸甲酯(lg，6mmo1)在無水THF(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻(冰浴)，用水(2ml)淬滅，然后另外加入INNa0H(6ml)和水(2ml)。移去冰浴，將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾并減壓濃縮。將殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯(3X)萃取。將所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并減壓濃縮，得到油粗品，將其經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷l:1):無色油狀物0.45g(51X)。^NMR(CDC13)S1.69(t，1H)，3.94(s，3H)，4.62(d，2H)，6.75(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.13(d，1H);MS:m/e=139.0(M+)實(shí)施例C(5-甲氧基-吡啶-2-基)_甲醇1)5-甲氧基-2-甲基-吡啶將5-羥基-2-甲基卩比啶(16.4g，150.3mmo1)力Q入K0H(34.6g，616mmo1)在匿S0(250ml)中的混懸液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加甲基碘(10.3ml，165mmo1)。將反應(yīng)混合物另外攪拌16小時(shí)，倒入冰水(500ml)中，用乙醚(4X350ml)萃取。將所合并的乙醚萃取液用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌并干燥(MgS04)。過濾，將濾液減壓濃縮，得到油粗品，將其經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷1:2至1:1):淺棕色油狀物10.5g(54%);力NMR(CDC13)S2.49(s，3H)，3.82(s，3H)，7.04-7.10(m，2H)，8.20(d，2H);MS:m/e=123.O(M)，跳0(M-CH3)2)5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物將5-甲氧基-2-甲基-妣啶(10.3g，83.6mmo1)溶于CHC13(250ml)中，與甲基三氧合錸(methyltrioxorhenium)(0.2g，0.83,1)和過氧化氫(30%水溶液，14.6ml)反應(yīng)。37將所得混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后冷卻(冰_水浴)。加入小批量Mn02至不再有02放出。將反應(yīng)混合物于室溫進(jìn)一步攪拌，然后用水(140ml)稀釋。收集有機(jī)層，水相用CHC13(2X)萃取。干燥所合并的CHCl3部分(MgS0》，過濾并蒸發(fā)。將所得白色固體在正戊烷中攪拌約1小時(shí)，過濾并真空干燥固體9.31g(76X);丄HNMR(CDC13)S2.45(s，3H)，3.81(s，3H)，6.83(dd，1H)，7.12(d，1H)，8.03(d，1H);MS:m/e=139.0(M)，122.0(M—OH)3)乙酸5-甲氧某-吡啶-2-某甲某酯在氬氣氛圍下將5-甲氧基_2-甲基-吡啶1-氧化物(9.25g，66.5mmo1)混懸于乙酸酐(31ml)中。將混合物加熱至約115t:，此溫度維持另外5小時(shí)，混合物變?yōu)楹谏?。加入乙?2.5ml)，將混合物減壓濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，用10%1(20)3和水洗滌。水相用乙酸乙酯反萃取，將所合并的有機(jī)相干燥(MgSO》、過濾并減壓濃縮。油粗品采用Kugelrohr蒸餾(90°C-IO(TC/0.lmbar)純化，得到無色油狀物10.7g(80%);'HNMR(CDC13)S2.13(s，3H)，3.86(s，3H)，5.16(s，2H)，7.18—7.31(m，2H)，8.30(d，1H)MS:m/e=181.2(M)，138.0(M_C0CH3)4)(5-甲氧某二吡啶-2-某)-甲醇將乙酸5-甲氧基-妣啶-2-基甲基酯(10.5g，58mmo1)溶于HC1(25%，30ml)中，將所得反應(yīng)混合物于約105t:和氬氣氛圍中攪拌80分鐘。分批加入固體NaHC(^，然后加入K^03水溶液至達(dá)到堿性pH10。將所得混合物用乙酸乙酯(4X)萃取，所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾，然后減壓濃縮。將油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷l:l至2:1):黃色固體4.8g(56X);力NMRS(CDC13)S3.8(br，1H)，3.86(s，3H)，7.21(m，2H)，8.24(m，1H);MS:m/e=138.O(M)，110.O(M-CO).實(shí)施例D5-羥基甲基_吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺1)5-羥某甲某-吡啶-2_甲酸于0。C和氬氣氛圍中，將LiBH4(1.53g，70mmo1)在THF(30ml)中的混懸液緩慢加入吡啶_2，5-二甲酸5-甲基酯(2.5g，14mmo1)在無水THF(30ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌2小時(shí)，然后冷卻至Ot:，用2NHCl(40ml)處理。將反應(yīng)混合物過濾、減壓濃縮并從MeOH中結(jié)晶340mg;力NMR(CDC13)S4.73(s，1H)，4.91(s，2H)8.36&8.58(dd，2H)，8.72(s，1H)MS:m/e=152.O(Mff)2)5-羥基甲基-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺將5-羥甲基-妣啶-2-甲酸(0.23g，1.5mmo1)溶于DMF(3ml)中，用TPTU(0.45g，1.5mmo1)和Hiinig's堿(0.51ml，3.Ommol)活化，與環(huán)丙胺(0.12ml，1.65mmo1)于室益反應(yīng)1小時(shí)，在此期間形成沉淀。除去溶劑，殘余物溶于乙腈/水中，經(jīng)制備型RP(CjHPLC純化60mg;丄HNMR(CDC13)S0.65—0.69(m，2H)，0.85—0.90(m，2H)，2.92—2.97(m，1H)，4.81(d，2H)，7.84-7.86(m，1H)，8.05(br，1H)，8.19—8.21(m，1H)，8.50(s，1H)MS:m/e=193.2(MH+)，215.3(MNa+)實(shí)施例E[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇1)3-氟-4-(2-嗎啉-4-某-乙氧某)-苯甲酸乙酯將3-氟-4-羥基苯甲酸乙酯(0.20g，1.lmmol)和N-(2-氯乙基)嗎啉(0.22g，1.2mmol)溶于無水DMF(10ml)中。加入碳酸鉀(1.88g，5mmo1)，將渾濁的反應(yīng)混合物于4(TC和氬氣氛圍中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯，然后用NaHC03(l/2飽和，3X)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾。油粗品經(jīng)硅膠純化(CH2Cl2/MeOH39:1):無色油狀物O.16g(49%);力NMR(CDC13)S1.38(t，3H)，2.59—2.61(m，4H)，2，85(t，2H)，3.71—3.74(m，4H)，4.23(t，2H)，4.33(q，2H)，6.96—7.0(m，1H)，7.73—7.81(m，2H);MS:m/e=298.3(MH+)2)「3-氟-4-(2-嗎啉_4_某-乙氧某)-苯某V甲醇在氬氣氛圍中向冷卻至(TC的氫化鋁鋰(0.03g，0.90mmol)在無水THF(lml)中的混懸液中加入3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(0.15g，0.5mmo1)在無水THF(lml)中的溶液。移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻(0°C)，用NaHC03(1/2飽和，2ml)淬滅，于室溫另外攪拌0.5小時(shí)，過濾并減壓濃縮。將濾液溶于乙酸乙酯中，用水(2X)、鹽水洗滌，干燥(MgSO》、過濾并減壓濃縮0.12g(86%);^NMR(CDC13)S1.75(br，1H)，2.60(t，4H)，2.83(t，2H)，3.73(t，4H)，4.17(t，2H)，4.62(s，2H)，6.93—7.13(m，3H);MS:m/e=256.1(MH+)實(shí)施例F4-(2-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯1小時(shí)內(nèi)向3-丁烯酸甲酯(2.0g，20mmo1)在THF(20ml)中的溶液中加入9_硼二環(huán)(3，3，1)壬烷(49ml，0.5M四氫呋喃溶液)。另外攪拌4.5小時(shí)后，加入碳酸鉀(7.5g，54mmo1)、2-溴芐基醇(3.4g，18.2mmo1)、二甲基甲酰胺(60ml)和(d卯f)-二氯化鈀(0.665g，0.91mmol)，將混合物于6(TC攪拌過夜。冷卻后，將混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯4:1逐漸至1:1)，得到2.46g(65%)產(chǎn)物。^NMR(CDC13)S1.95(m，2H)，2.40(t，2H)，2.73(dd，2H)，3.66(s，3H)，4.72(d，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.35(dd，1H)實(shí)施例G4-(3-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例E所述的方法，采用3-溴芐基醇代替采用2-溴芐基醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。力NMR(CDC13)S1.96(dt，2H)，2.33(t，2H)，2.66(t，2H)，3.66(s，3H)，4.67(d，2H)，7.10-7.30(m，4H).實(shí)施例1外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺a)外消旋-3-(3-氟_4_甲氧某-芐某氨某)-氮雜環(huán)庚烷_2_酮將外消旋-氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(1.66g，128.2mmo1)和3-氟-對(duì)茴香醛(2.00g)溶于無水THF(26ml)中。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入乙酸(1.llml，19.5,1)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.58g，19.5mmo1)和另外20ml無水THF，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用2M1(20)3稀釋，用乙酸乙酯(3X)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgS0^2H20)、過濾并減壓濃縮。將所得固體重新溶于乙酸乙酯中，用5%KHS04/10%K2C03(3X)萃取。采用固體K2C03調(diào)節(jié)所合并的水性級(jí)分的pH至約8.5_9，水相用乙酸乙酯(3X)萃取。所合并的有機(jī)部分同前進(jìn)行洗滌，干燥、過濾和減壓濃縮白色固體2.12g(58%);4NMR(CDC13)S1.40-1.65(m，3H)，1.75-1.83(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，2.35(br，1H)，3.19—3.22(m，2H)，3.26—3.29(m，1H)，3.61&3.80(dd，1H)，3.87(s，3H)，5.95(br，1H)，6.87-6.92(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)MS:m/e=267.5(MH")b)外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-tt-4-甲氣某-芐某)_(2_氣代-氮雜環(huán)庚-3-某)-酰胺將外消旋-3-(3-氟-4-甲氧基-芐基氨基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(213mg，0.80.1)溶于CH2C12(7.7ml)中，用DMAP(30mg，0.24mmo1)、Hiinig's堿(0.30ml，1.76mmo1)處理，使1/8的冷卻(0°C)的反應(yīng)混合物與5-氯-噻吩-2-磺酰氯(48mg，0.22mmo1)反應(yīng)，在平行反應(yīng)缸(block)中振搖過夜。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙腈水溶液中，采用高流通量制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物13mg;MS:m/e=447.2(MH+)，464.2(MNH4+)。實(shí)施例24-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酰胺a)3R-氨某-氮雜環(huán)庚烷-2-酮將D-賴氨酸鹽酸鹽(48g，0.26mol)和六甲基二硅胺烷(424.4g，2.6mo1)混懸于甲苯(1.1升)中，采用水_阱冷凝器在氬氣氛圍中回流1周。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，緩慢加入冰冷卻的MeOH(2.24升)中。將所得澄清溶液攪拌30分鐘，減壓濃縮。將白色蠟狀固體在乙酸乙酯中攪拌，過濾，濾液減壓濃縮白色固體5.4g，(15%);力NMR(CDC13)S1.35—2.05(m，8H)，3.2—3.26(m，2H)，3.53(dd，1H)，6.10(br，1H)MS:m/e=129.2(MH+)b)4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_某)-苯磺酰胺將3R-氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(3.02g，23.6mmo1)溶于CH2C12(50ml)中，用Hilnig's堿(6.16ml，35.4mmo1)處理，在氬氣氛圍下冷卻(0°C)。滴加4-氯苯磺酰氯(5.5g，26mmo1)在CH2C12(15ml)中的溶液。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用CH2C1稀釋，用NaHC03(l/2飽和，3X)、5XKHS04/10%K2C03(3X)i水洗滌，干燥(MgSO》、過濾并減壓濃縮。固體從乙酸乙酯/正庚烷中重結(jié)晶6.lg(84%);4NMR(CDC13)S1.33-1.40(m，1H)，1.57-1.69(m，2H)，1.78-1.83(m，1H)，1.84-2.15(m，2H)，3.04-3.21(m，2H)，3.81-3.85(m，1H)，6.02(br，1H)6.21(d，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.78-7.80(m，2H)MS:m/e=301.3(MH—)c)4-(「(4-氯-苯磺酰某)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-某)-氨某V甲某卜苯甲酰胺將4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.18g，0.60mmol)、4_溴_甲基_苯甲酰胺(0.19g，0.90,1)、K2C03(0.83g，6,1)、KI(0.02g，0.12,1)加入無水DMF(15ml)中，將所得反應(yīng)混合物于6(TC和氬氣氛圍下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙腈中，采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物52mg;MS:m/e=436.4(MH+)。實(shí)施例34-氯-N-(6-甲氧基_吡啶-3-基甲基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺在氬氣氛圍中將4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺(0.04g，0.12mmol)、(5-甲氧基-妣啶_2_基)-甲醇(0.04g，0.30mmol)、三苯膦(0.08g，0.30mmol)溶于無水CH2C12(6ml)中，然后滴加偶氮二甲酸二異丙酯(60mg，0.30ml)在無水CH2Cl2(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫?cái)嚢柽^夜，然后減壓濃縮。將黃色油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷3:2):無色膠狀物O.23g(43%);MS:m/e=424.0(MH+)，446.0(MNa+)。實(shí)施例44-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酰胺a)5-異丙某-氮雜環(huán)庚烷-2-酮于室溫和氬氣氛圍中，向羥基胺-O-磺酸(60.5g，535mmo1)在甲酸(320ml)中的溶液中滴加4-異丙基環(huán)己酮(50.0g，357mmo1)在甲酸(110ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫，緩慢用冰-水(550ml)處理。加入10NNaOH(l.1升)以調(diào)節(jié)pH至8，將所得混合物用CHC13(4X)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并減壓濃縮。從正庚烷中結(jié)晶出淺棕色固體42.4g(75X);力NMR(CDC13)S0.87(d，6H)，1.35—1.39(m，3H)，1.601.68(m，1H)，1.76—1.80(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，3.20-3.24(m，2H)，6.25(br，1H)MS:m/e=155.1(M)b)3,3-二氯-5-異丙某-氮雜環(huán)庚烷-2-酮將5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(39.5g，254.4mmo1)溶于二甲苯(1.1升)中，加入五氯化磷(159.0g，763.3mmo1)，將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂?0°C。在五氯化磷溶解的同時(shí)伴有HC1(g)放出，30分鐘后得到澄清黃色溶液。于90°C90分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻(冰_水浴)，滴加水(500ml)。將乳狀液于室溫另外攪拌90分鐘，將水層用CHC13(3X)洗滌。減壓濃縮二甲苯部分，殘余物溶于CHCl3中。所合并的有機(jī)部分用水(3X)、鹽水洗滌，干燥(MgS0》、過濾并減壓蒸發(fā)。棕色油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷l:2):白色固體39.8g(58%);'HNMR(CDC13)S0.93(d，6H)，1.32—1.36(m，1H)，1.68—1.72(m，1H)，2.00—2.01(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，6.30(br，1H)MS:m/e=224.1(MH")c)3-氯-5-異丙某-氮雜環(huán)庚烷-2-酮將3，3-二氯-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(5.00g，22.3mmo1)溶于乙酸(125ml)中，加入乙酸鈉(無水，2.38g，29.Ommol)、10%Pchc催化劑(0.22g)。將脫氣的混合物于室溫和大氣壓下氫化90分鐘。將反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠純化(乙酸乙41酯/正庚烷l:1):3.49g歸)。NMR(CDC13)S0.88-0.90(m，6H)，1.26-1.29(m，IH)，1.63-1.67(m，2H)，1.76-1.94(m，2H)，2.16—2.21(m，1H)，3.19—3.23(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，4.64&4.67(dd，1H)，6.45(br，IH)MS:m/e=190.3(MH+)，207.2(MNH4+)d)3-疊氮某-5-異丙某-氮雜環(huán)庚烷-2-酮使3-氯-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(3.4g，18mmol)和疊氮化鈉(3.51g，53.9mmol)在無水二甲基亞砜(50ml)中于8(TC和氬氣氛圍中反應(yīng)過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(200ml)稀釋，用CH^l2(4X)萃取。將所合并的有機(jī)級(jí)分用水(3X)、鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并減壓蒸發(fā)。黃色油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷l:2):黃色油2.6g(70%);MS:m/e=197.4(MH+)。e)4-氯,-N-(5-異丙某_2_氣代-氮雜環(huán)庚_3_某)-苯磺酰胺將3-疊氮基-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(70mg，0.36mmo1)溶于乙醇/水(2:lv/v)中，經(jīng)10XPd-c(5mg)氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮。殘余物溶于無水CH2Cl2(5ml)中，加入Hiinig's堿(0.09ml，0.54mmol)，將該混合物冷卻(冰浴)，然后滴加4-氯芐基磺酰氯(90.3mg，0.43mmo1)在(^2(]12(0.5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用CH2C12稀釋，用NaHC03(1/2飽禾口，3X)、5%KHS04/10%K2S04(3X)、水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)并過濾。將濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正庚烷l:2至1:1):白色固體O.08g(75%);MS:m/e=343.0(MH—)。f)4-{「(4-氯,-苯磺酰某)-(5-異丙某-2-氣代-氮雜環(huán)庚-3-某)-氡某甲某卜苯甲ffi胺將4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.06g，0.17mmol)、4_溴_甲基_苯甲酰胺(0.06g，0.25,1)、K2C03(0.24g，1.7,1)、KI(0.Olg，O.06,1)加入無水DMF(5ml)中，將所得反應(yīng)混合物于65t:和氬氣氛圍中振搖過夜。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，用5%KHS04/10%K^0J2X)、水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，減壓濃縮，采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物23mg;MS:m/e=478.3(MH+)，495.4(MNH4+)實(shí)施例5外消旋-4-氯_N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-吡啶_3_基甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3-(羥基甲基)吡啶作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=393.9(MH+)。實(shí)施例6外消旋-4-氯-N-(4-氟_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-氟芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=411.0(MH+)，433.1(MNa+)。實(shí)施例7外消旋-4-氯-N-(4-氯_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-氯芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=427.0(MH+)，448.8(MNa+)。實(shí)施例8外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(3-氟-4-甲氧基_苯基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=441.0(MH")，463.0(MNa+)。實(shí)施例9外消旋-4-氯-N-(3，4-二氟_芐基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3，4-二氟芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=429.0(MH")，450.9(MNa+)。實(shí)施例10外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-甲氧基芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=422.9(MH+)，445.0(MNa+)。實(shí)施例114-氯-N-(2，6-二氟_4_甲氧基-芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2，6-二氟-4_甲氧基-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=459.3(MH+)，476.3(MNH4+)。實(shí)施例12外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯_芐基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3，4-二氯芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=460.8(MH")。實(shí)施例13外消旋_二甲基_氨基甲酸6-{[(4_氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}_吡啶_3-基酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用二甲基_氨基甲酸6-羥基甲基_吡啶-3-基酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=480.9(MH+)。實(shí)施例14外消旋-4-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-氯-吡啶-3-基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=428.0(MH")，449.8(MNa+)。實(shí)施例15外消旋-4-氯-N-(6-氟-吡啶-3-基甲基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-氟-吡啶-3-基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=412.0(MH")，434(MNa+)。實(shí)施例16外消旋-4-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基甲基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(5-氯-吡啶-2-基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=428.0(MH")，449.9(MNa+)。實(shí)施例17外消旋-乙酸4-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯基酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用乙酸4-羥基甲基_苯基酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=450.8(MH")，473.0(MNa+)。實(shí)施例18外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_(4-丙_2_炔基氧基_芐基)_苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(4-丙-2-炔基氧基_苯基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=447.0(MH")，469.0(MNa+)。實(shí)施例19外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲基-芐基)_N_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(3-氟-4-甲基-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=424.9(MH")，447.0(MNa+)。實(shí)施例20外消旋-4-氯-N-(4-氯-3-氟-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-氯-3-氟芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=MS:m/e=445.0(MH+)，466.9(MNa+)。實(shí)施例21外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4_(二氟甲氧基)芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=459.0(MH+)，481.1(MNa+)。實(shí)施例22外消旋-4-氯-N-[3-氟-4-(2-嗎啉_4_基-乙氧基)_芐基]_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用[3-氟-4-(2-嗎啉_4_基-乙氧基)-苯基]-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=540.3(MH+)。實(shí)施例23夕卜消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基_苯甲酰胺作為芐基化試劑，獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=436.3(MH+)，458.0(MNa+)。實(shí)施例24外消旋-4-氯-N-(4-氯-3-甲氧基_芐基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯44磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基_苯作為芐基化試齊U，獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=457.1(MH")，478.9(MNa+)。實(shí)施例254-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-氟-4-甲氧基芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=441.3(MH")，463.0(MNa+)。實(shí)施例264-氯-N-(3，4-二氯_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(3，4-二氯-苯基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=461.0(MH+)，484.9(MNa+)。實(shí)施例27乙酸4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用乙酸4-羥基甲基_苯基酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=451.0(MH")，473.1(MNa+)。實(shí)施例28外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-氟-4-甲氧基芐基溴作為芐基化試劑和類似的4-溴苯基磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=486.8(MH+)，503.7(MNH4+)。實(shí)施例29外消旋-4-氯-N-(3-甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3-甲氧基芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=423.2(MH+)。實(shí)施例30外消旋-4-氯_N-(5，6-二氯_吡啶-3-基甲基)_N_(2-氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用5，6-二氯-吡啶-3-基甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=462.2(MH+)，479.2(MNH4+)。實(shí)施例31外消旋-4-氯-N-(4-乙氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-乙氧基芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=437.3(MH+)。實(shí)施例32外消旋-4-氯-N-(2，5-二氟_芐基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用2，5-二氟芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=429.4(MH+)，446.2(MNH4+)。實(shí)施例33外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2，4，5_三氟-芐基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用2，4，5-三氟芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=447.3(MH+)，464.2(MNH4+)。實(shí)施例344_{[(4-氯_苯磺酰基)-((R)_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-3-氟_苯甲酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=469.2(MH+)，486.4(MNH4+)。實(shí)施例354-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸乙酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲酸乙酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=465.3(MH")。實(shí)施例36(3-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(3-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=465.0(MH+)。實(shí)施例374-([(4-氯-苯磺?；?-((R，S)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸用INNaOH(0.25ml)的乙醇(2ml)溶液使4_{[(4_氯-苯磺?；?-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯甲酸乙酯(0.08g，0.17mmol)皂化48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸(0.7ml)稀釋，減壓濃縮，直接采用制備型RP(CJ色譜法純化冷凍干燥物27mg;MS:m/e=435.0(MH+)。實(shí)施例383-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸丙_2-炔基酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-氯甲基-苯甲酸丙-2-炔基酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=474.9(MH+)，492.0(MNH4+)。實(shí)施例393-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丙酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-(4_氯甲基-苯基)_丙酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=478.9(MH+)。實(shí)施例404-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰46胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-氯-吡啶-3-基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=427.9(MH")。實(shí)施例414-{1-[(4-氯-苯磺?；?_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-(l-羥基乙基苯甲酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=465.0(MH+)。實(shí)施例42外消旋-4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用6-甲氧基-吡啶-3-基)_甲醇和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=466.3(MH+)。實(shí)施例43外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=518.3(MH+)，535.4(MNH4+)。實(shí)施例44外消旋-4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(6-甲基-妣啶-3-基甲基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-氯甲基-2_甲基-吡啶和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=450.1(MH+)。實(shí)施例45外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲氧基-芐基)-N-(5-異丙基_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-(二氟甲氧基)芐基溴和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=501.3(MH+)，518.3(MNH4+)。實(shí)施例46外消旋-4-氯-N-(2-甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2-甲基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=407.3(MH")，429.4(MNa+)。實(shí)施例47外消旋-4-氯-N-(3-甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-甲基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=407.3(MH+)，429.4(MNa+)。實(shí)施例48外消旋-4-氯-N-(4-甲基-芐基)-N-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-甲基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=407.4(MH")，429.4(MNa+)。實(shí)施例49外消旋-4-氯-N-(2-氯_芐基)-N-(2_氧代按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=427.3(MH")，449.2(MNa+)實(shí)施例50外消旋-4-氯-N-(3-氯_芐基)-N-(2-氧代按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=427.3(MH")。實(shí)施例51外消旋-4-氯-N-(2-氟_芐基)-N-(2_氧代按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=411.3(MH")，433.3(MNa+)實(shí)施例52外消旋-4-氯-N-(3-氟_芐基)-N-(2_氧代按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=411.3(MH")，433.3(MNa+)實(shí)施例53外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_(3_三氟甲氧基_芐基)_苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基_3-三氟甲氧基_苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=477.2(MH+)，499.2(MNa+)。實(shí)施例54外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_(4_三氟甲氧基_芐基)_苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基_4-三氟甲氧基_苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=477.2(MH+)，499.2(MNa+)。實(shí)施例554-氯-N-(4-氰基-2-氟_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基-3-氟_芐腈作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=436.1(MH")，453.0(MNH4+)。實(shí)施例564-氯-N-[2-氟-4-(2H_[1，2，4]-三唑_3_基)-芐基]_N_((R)_2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺4_{「(4-氯-苯磺酰某)-((R)_2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_某)-氨某V甲-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺-氯-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺-氯-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺-氟-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺-溴-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)某卜3-tt-苯亞胺酸(benzimidicacid)乙酯鹽酸鹽于(TC將干燥HC1氣體緩慢通入4-氯-N-(4-氰基_2_氟_芐基)_N_((R)_2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺(0.09g，0.20mmol)在無水乙醇(3ml)中的溶液達(dá)30分鐘。使反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌20小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物在乙醚中研制，得到HC1鹽:0.09g;MS:m/e=482.2(MH+)。4-氯-N-「2-氟-4-(2H_「1,2,41-三唑_3_某)-芐某卜N-((R)_2_氧代二氮雜環(huán)庚-3-某)-苯磺酰胺將HC1鹽(0.08g，0.15,1)和甲酰肼(O.Olg，O.17,1)溶于妣啶(1.5ml)中，另外攪拌4小時(shí)，得到^甲?；被曛虚g體。減壓除去溶劑，在二甲苯(5ml)中回流30分鐘。減壓除去溶劑，殘余物采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物0.016mg;MS:m/e=477.9(MH+)，495.1(MNH4+)。實(shí)施例57外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基_苯甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=451.3(MH+)。實(shí)施例58外消旋-^(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-乙酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用^(4-氯甲基-苯基)_乙酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=450.4(MH")，472.2(MNa+)。實(shí)施例59外消旋-4-氯-N-(4-甲磺?；鵢節(jié)基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-甲磺?；鵢苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=471.3(MH+)，493.3(MNa+)。實(shí)施例60外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-N，N-二乙基_苯甲酰胺作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=492.3(MH+)，509.3(MNH4+)實(shí)施例61外消旋-4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用丁基_氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=409.2(MH+)，426.2(MNH4+)。實(shí)施例62外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)_氨基甲酸乙酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=497.3(MNH4+)。實(shí)施例63外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_[4_(哌啶_1_羰基)_芐基]_苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基_苯基)-哌啶-1-基-甲酮作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=504.4(MH+)，526.23(MNa+)。實(shí)施例64外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸丙_2-炔基酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-氯甲基_苯甲酸丙-2-炔基酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=475.3(MH+)，497.2(MNa+)。實(shí)施例65外消旋-4-氯-N-(4-甲?；?芐基)-N-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲醛作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=421.3(MH")，443.2(MNa+)。實(shí)施例66外消旋-4-氯_N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N-[4_(吡咯烷_1_磺酰基)_芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1_(4-溴甲基-苯磺?；?_吡咯烷作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=526.2(MH+)，548.3(MNa+)。實(shí)施例67外消旋-4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基_芐基)_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基_苯基)_甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=441.4(MH+)458.4(MNH4+)。實(shí)施例684-氯-N-(2-氟-4-甲氧基_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4_甲氧基-苯基)-甲醇作為醇和相應(yīng)的手性磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=441.4(MH+)458.4(MNH4+)。實(shí)施例694-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用丁基_氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS-:m/e=409.2(MH+)，426.3(MNH4+)。標(biāo)題化合物出人意料地是主要產(chǎn)CI實(shí)施例704-氯-N-[4-(4-羥基-芐氧基)_芐基]-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺當(dāng)按照實(shí)施例2c所述的方法并采用丁基_氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯作為芐基化試劑時(shí)，獲得作為副產(chǎn)物的標(biāo)題化合物，MS:m/e=515.3(MH+)，532.3(MNH4+)。實(shí)施例71夕卜消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸將在MeOH/CH3CN(50ml，1:lv/v)混合物中的外消旋_4_{[(4-氯-苯磺酰基)-(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.95g，2.lOmmol)用INNa0H(2.5ml)處理24小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用5%KHS04/10%K2S04(2X)洗滌。將含水洗滌液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)部分，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，減壓濃縮，從水/CH3CN中冷凍干燥冷凍干燥物，O.87g;MS:m/e=435.2(MH—)。實(shí)施例72外消旋-N-芐基-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用溴甲基_苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=393.1(MH+)，410.4(MNH4+)。實(shí)施例73外消旋-4-氯-N-[4_(l-氰基-環(huán)丙基)-芐基]_N-(2-氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1_(4-溴甲基-苯基-環(huán)丙烷甲腈，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=458.4(MH+)，475.4(MNH4+)。實(shí)施例74外消旋-1-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用l-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=491.4(MH+)。實(shí)施例75外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺將外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基-苯甲酸(0.70g，1.6,1)溶于DMF中，用偶聯(lián)劑TPTU(O.48g，1.6,1)禾PHiinig's堿(0.55ml，3.2mmo1)活化2分鐘。將1/8該活化混合物轉(zhuǎn)移至平行合成器上的反應(yīng)試管中，其中含有在DMF(3ml)中的環(huán)丙胺(0.013g，0.22mmo1)和另外量的Hiinig's堿(0.04ml，0.22mmo1)。將反應(yīng)混合物振搖2小時(shí)，減壓濃縮，直接采用制備型RP(C18)色譜法進(jìn)行純化冷凍干燥物40mg;MS:m/e=476.1(MH+)，493.1(MNH4+)。實(shí)施例76外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-甲基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用甲胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=450.3(MH+)，467.1(MNH4+)。實(shí)施例7751外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用2，2，2-三氟-乙胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=518.3(MH")，535.4(MNH4+)。實(shí)施例78外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-嗎啉-4-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用嗎啉-4-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=521.4(MH")。實(shí)施例79外消旋-4-氯-N-[4-(N'，N'_二甲基_肼基羰基)_芐基]_N_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用N，N-二甲基-肼，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=479.1(MH")。實(shí)施例80外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用吡咯烷-1-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=505.4(MH")。實(shí)施例81外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-哌啶-l-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用哌啶-1-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=519.5(MH")。實(shí)施例821-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用l-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=491.3(MH")，508.5(MNH4+)。實(shí)施例83(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-溴甲基-苯基)_乙酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=465.3(MH")，482.5(MNH4+)。實(shí)施例844-氯-N-(4-硝基-芐基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-硝基-苯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=438.3(MH")，455.5(MNH4+)。實(shí)施例85外消旋-噻吩-2-磺酸(3-氟_4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-酰胺按照實(shí)施例lb所述的方法，采用噻吩_2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=413.3(MH+)，435.3(MNH4+)。實(shí)施例86外消旋-5-溴-噻吩_2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例lb所述的方法，采用5-溴-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=491.2(MH")，508.4(MNH4+)。實(shí)施例87外消旋-4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(3-氟_4_甲氧基_芐基)_(2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例lb所述的方法，采用4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=481.2(MH+)，503.2(MNH4+)。實(shí)施例88外消旋-5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(3-氟_4_甲氧基-芐基)-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-酰胺按照實(shí)施例lb所述的方法，采用5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=492.2(MH+)，509.4(MNH4+)。實(shí)施例89外消旋-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟_4-甲氧基-芐基)-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-酰胺按照實(shí)施例lb所述的方法，采用3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=525.1(MH+)，542.1(MNH4+)。實(shí)施例90外消旋-5-甲基_2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸(3-氟_4_甲氧基-芐基)-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-酰胺按照實(shí)施例lb所述的方法，采用5-甲基-2-三氟甲基_呋喃-3-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=479.4(MH+)，496.3(MNH4+)。實(shí)施例91外消旋-2，5-二氯-噻吩-3-磺酸(3-氟_4_甲氧基_芐基)_(2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例lb所述的方法，采用2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=481.3(MH")，498.1(MNH4+)。實(shí)施例92N-(4-氨基_芐基)-4-氯-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺將4-氯_N-(4-硝基-芐基)-N-((R)_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3_基)_苯磺酰胺(0.lOg，O.22,1)溶于乙醇(15ml)中，用SnCl2(0.42g，2.2.mmol)于70。C處理過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，采用制備型RP(C18)色譜法直接純化冷凍干燥物27mg;MS:m/e=408.2(MH+)，425.3(MNH4+)實(shí)施例931-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸將1-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(0)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯(0.03g，0.06mmol)溶于MeOH(lml)中，用INNaOH(0.07ml)于5(TC處理24小時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，采用制備型RP(CJ色譜法直接純化冷凍干燥物8mg;MS:m/e=475.0(MH+)。實(shí)施例94環(huán)丙烷甲酸(4-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-酰胺將N_(4-氨基-芐基)_4-氯_N-((R)-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3_基)_苯磺酰胺(0.024g，0.06,1)溶于CH2Cl2(lml)中，加入Hiinig's堿(0.Olml，0.07,1)和環(huán)丙烷碳酰氯(0.007ml，0.07mmol)。于室溫30分鐘后，減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用5%KHS04/10%1(2504、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。粗品采用制備型RP(C18)色譜法進(jìn)行純化冷凍干燥物9mg;MS:m/e=493.4(MNH4+)。實(shí)施例95外消旋-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用胡椒基醇和外消旋_4-氯_N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=436.9(MH+)，459.0(MNa+)。實(shí)施例96外消旋-4-氯-N-(6-甲氧基_吡啶-3-基甲基)_N_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-甲氧基-吡啶_3-基)-甲醇和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=423.9(MH+)，445.9(MNa+)。實(shí)施例97外消旋-4-氯_N-{3-甲氧基-4-[2-(4_甲基_噻唑_5_基)-乙氧基]-節(jié)基}-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用[3-甲氧基-4-(2-(4_甲基-噻唑-5-基)_乙氧基)-苯基]-甲醇(按照中間體[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇所述的方法，采用5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑合成)和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=565.3(MH+)。實(shí)施例98外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-[l，2，4]-三唑4-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用[1，2，4]-三唑4-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=503.3(MH+)，525.3(MNa+)。實(shí)施例99外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸a)外消旋-4-(2-{1-「(4_氯,-苯磺酰某)-(2_氣代-氮雜環(huán)庚_3-某)-氡某y乙船-錢)-T,酉旨類似于實(shí)施例3所述方法，采用外消旋-2-(l-羥基乙基)-苯丁酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得外消旋_4-(2-{1-[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-乙基卜苯基)-丁酸甲酯，MS:m/e=524.4(MNH4+)。b)外消旋-4-(2-{1-「(4-氯,-苯磺酰某)-(2-氣代-氮雜環(huán)庚_3-某)-氡某y乙某卜苯某)-丁酸,MS:m/e=491.1(M-H+)，如下獲得將外消旋_4-(2-{l_[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸甲酯(40mg)溶于甲醇(lml)中，用氫氧化鋰水溶液(lOmg，在0.5ml中)處理1小時(shí)。蒸發(fā)甲醇后，用IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，混合物用乙酸乙酯萃取，得到31mg固體。經(jīng)色譜法(己烷/乙酸乙酯=1:1)后獲得25mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例100外消旋-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_4_三氟甲氧基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例lb所述的方法，采用4-三氟甲氧基苯磺酰氯代替5-氯_噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=491.3(MH+)，508.5(MNH4+)。實(shí)施例101外消旋-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_4_氰基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例lb所述的方法，采用4-氰基苯磺酰氯代替5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=432.4(MH+)，449.3(MNH4+)。實(shí)施例1024-{[(4-氯-苯磺酰基)-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯_N_(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜萆-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=504.4(MH+)，521.0(MNH4+)。實(shí)施例103外消旋-4-氯-N-[l-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡烯_6_基)-烯丙基]_N_(2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺類似于實(shí)施例99所述的方法，在步驟a)中采用1_(a_羥基_鄰甲苯酰基)_脯氨酸-叔丁基酯作為醇，然后酯裂解，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=532.1(M_H+)。實(shí)施例1044-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-苯基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基_苯甲酰胺和4-氯-N-(5-苯基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a中的4-苯基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=552.2(MH+)，569.4(MNH4+)。實(shí)施例1055-{[(4-氯-苯磺酰基)_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2_甲酸環(huán)丙基酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用5-羥基甲基-吡啶-2_甲酸環(huán)丙基酰胺和4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=519.0(MH+)，541.1(MNa+)。實(shí)施例106N-環(huán)丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-(4-三氟甲基_苯磺?；?_氨基]-甲基卜苯甲酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4_三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=510.1(MH+)，531.9(MNa+)。實(shí)施例107N-環(huán)丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-(4-溴-苯磺?；?_氨基]_甲基卜苯甲酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基_苯甲酰胺和4-溴-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=520.0(MH+)，541.9(MNa+)。實(shí)施例1084-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]_甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a的4-叔丁基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=532.0(MH+)，554.0(MNa+)。實(shí)施例1094-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4_氯_N_(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a中的4，4-二甲基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=504.0(MH+)，526.0(MNa+)。實(shí)施例1104-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_吡啶_4_基甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用吡啶-4-基-甲醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=394.2(MH+)。實(shí)施例1114-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(4_甲氧基_芐基)_苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-甲氧基芐基氯和實(shí)施例4e的4_氯_N_(5_異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=465(MH+)，488.1(MNa+)。實(shí)施例1124-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(3_甲氧基_芐基)_苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-甲氧基芐基氯和實(shí)施例4e的4_氯_N_(5_異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=465(MH+)。實(shí)施例1134-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-(溴甲基)_苯甲酸甲酯和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=493(MH")。實(shí)施例1144-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)_N_(5_異丙基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-氟-4_甲氧基芐基溴和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=483.0(MH+)，505.1(MNa+)。實(shí)施例1154-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a中的4-三氟甲基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=543.9(MH+)。實(shí)施例1164-氯-N-(2-氟-4-甲氧基_芐基)_N_(5_異丙基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基_苯基)_甲醇和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=483.0(MH+)。實(shí)施例1174-(2-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基}_苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4_(2-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=493.4(MH+)，510.5(MNH4+)。實(shí)施例1184-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基}_苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4_(3-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=493.4(MH+)，510.5(MNH4+)。實(shí)施例1194-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基}_苯基)-丁酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由4-(2-{[(4-氯-苯磺?；?_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丁酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=477.1(M-H+)。實(shí)施例1204-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基}_苯基)-丁酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由4-(3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丁酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=477.1(M-H+)，537.1(M+CH3C00—)。實(shí)施例121外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3_(溴甲基)苯甲酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=450.4(MH+)。實(shí)施例122外消旋-1-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；?-哌啶-4-甲酸乙酯按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_苯甲酸作為酸并采用哌啶_4-甲酸乙酯作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=576.2(MH")，593.4(M+NH4+)。實(shí)施例123外消旋_[1-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；?-哌啶-4-基]-乙酸乙酯按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺酰基)_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用哌啶-4-基-乙酸乙酯作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=590.5(MH+)，607.3(M+NH4+)。實(shí)施例124(3S)-2-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)_((3RS)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-3-甲基-丁酸叔丁基酯按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺酰基)_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_苯甲酸作為酸并采用L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=609.4(M+NH4+)。實(shí)施例125外消旋-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-乙酸叔丁基酯按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_苯甲酸作為酸并采用甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=567.4(M+NH4+)實(shí)施例126外消旋-3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁基酯按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸作為酸并采用e-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=581.3(M+NH4+)實(shí)施例127外消旋-(3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-溴甲基苯氧基乙酸乙酯作為芐基化試劑，然后按照實(shí)施例99b所述的方法將酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=467.4(MH+)，484.5(M+NH4+)實(shí)施例128外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(4-三氟甲基-芐基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-(三氟甲基)芐基溴作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3_疊氮基六氫_6，6-二甲基-2H-氮雜萆-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=489.1(MH+)，506.1(M+NH4+)實(shí)施例129外消旋-4-氯_N-(4-氰基_芐基)_N-(5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-(溴甲基)芐腈作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3_疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜萆-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=446.0(MH+)，463.0(M+NH4+)實(shí)施例130外消旋-4-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-(5，5-二甲基_2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用2-氯-5-氯甲基吡啶作為烷基化劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3_疊氮基六氫_6，6-二甲基-2H-氮雜革,-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=456.2(MH+)實(shí)施例131外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)戊基-苯甲酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2-氧代_氮雜環(huán)庚-3_基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}_苯甲酸作為酸并采用環(huán)戊基胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=504.2(MH+)，521.3(M+NH4+)實(shí)施例132外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_[3_(哌啶_1_羰基)_芐基]_苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3_基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸作為酸并采用哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=504.2(MH+)。實(shí)施例133外消旋-4-氯_N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-N-[3_(4，4-二氟-哌啶_1_羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3_基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸作為酸并采用4，4-二氟哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=540.3(MH+)。實(shí)施例134外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_[3_(2，6_二甲基-哌啶_1_羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3_基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸作為酸并采用2，6-二甲基哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=532.3(MH+)。實(shí)施例135外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3-(4_氟_哌啶_1_羰基)_芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺酰基)_(2-氧代_氮雜環(huán)庚-3_基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}_苯甲酸作為酸并采用4-氟哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=522.3(MH+)。實(shí)施例136外消旋-4-氯_N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-N-[3_(3，3-二氟-哌啶_1_羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2-氧代_氮雜環(huán)庚-3_基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用3，3-二氟哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=540.3(MH+)。實(shí)施例137外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3_(3，3_二氟-吡咯烷_1_羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋_3-{[(4-氯_苯磺?；?_(2-氧代_氮雜環(huán)庚-3_基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋_3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}_苯甲酸作為酸并采用3，3-二氟吡咯烷作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=526.1(MH+)。實(shí)施例138外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-(氯甲基)苯甲酸甲酯作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3_疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜萆-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=479.1(MH+)，496.1(M+NH4+)。實(shí)施例1394-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由4_{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5_二甲基_2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=463.4(M-H")。實(shí)施例140外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用2-氟乙胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=510.4(MH+)，527.2(M+NH4+)實(shí)施例141外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用2，2，2-三氟乙胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=546.3(MH+)，563.3(M+NH4+)。實(shí)施例142外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-((lR，2S)-2-氟-環(huán)丙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用2-氟環(huán)丙胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=522.3(MH+)，539.4(M+NH4+)。實(shí)施例143外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用2-氨基乙醇作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=508.3(MH+)。實(shí)施例144外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)戊基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用環(huán)戊胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=532.2(MH+)，549.4(M+NH4+)。實(shí)施例145外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-甲基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用甲胺鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=478.2(MH+)，495.3(M+NH4+)。實(shí)施例146外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用氨的甲醇溶液(7M溶液)作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=464.2(MH+)，481.2(M+NH4+)。實(shí)施例147外消旋-N-芐基-4-([(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5_二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用芐胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=554.3(MH+)，571.3(M+NH4+)。實(shí)施例148外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯甲酰基氨基)-乙酸甲酯按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5，5-二甲基_2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酸并采用甘氨酸甲酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=536.3(MH+)，553.3(M+NH4+)。實(shí)施例149外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-(2-嗎啉_4-基-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)_(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯甲酸作為酸并采用2-(嗎啉-4-基)-乙胺鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=577.4(MH+)。實(shí)施例150外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_[4_(2H_四唑-5-基)-節(jié)基]-苯磺酰胺將外消旋-4-氯_N-(4-氰基_芐基)_N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(SOmg，O.18mmo1)溶于二甲基甲酰胺(lml)中。然后加入氯化銨(llmg，O.2mmo1)和疊氮化鈉(13mg，0.2mmo1)，將混合物于120。C攪拌過夜。待冷卻后，將混合物在乙酸乙酯(10ml)和鹽酸(10ml1N)之間分配三次。合并有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯)純化，得到79mg(89%)。MS:m/e=506.1(M+NH4+)實(shí)施例151外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯基)-氨基甲酸乙酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)_氨基甲酸乙酯作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜罩,-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=446.0(MH+)，463.0(M+NH4+)。實(shí)施例152外消旋-N-(4_{[(4-氯_苯磺酰基)_(5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯基)-乙酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-乙酰氨基芐基氯作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3_疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜革-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=495.2(M+NH4+)。實(shí)施例153外消旋-環(huán)丙烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基_苯磺?；?-氨基]-甲基卜苯基)-酰胺a)外消旋-4-三氟甲某-苯磺酸(4_硝某-芐某)-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_某)-酰胺按照實(shí)施例1所述的方法，采用4-硝基苯甲醛代替步驟la)中的3_氟_對(duì)茴香醛并采用三氟甲基_苯磺酰氯代替步驟lb)中的5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得外消旋-4-三氟甲基_苯磺酸(4-硝基_芐基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺。b)外消旋-4-三氟甲某-苯磺酸(4-氨某-芐某)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-某)-酰胺將外消旋-4-三氟甲基_苯磺酸(4-硝基_芐基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺(2.08g，4.4mmo1)溶于甲醇(50ml)中，加入披鈀炭(200mg，10%)，將混合物于室溫氫化2小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘余物由庚烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體(1.2g，61%)。c)外消旋-環(huán)丙烷甲酸(4-{「(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-某)-(4-三氟甲某_苯磺ffi某)-氨某y甲某卜苯某)-ffi胺將外消旋-4-三氟甲基_苯磺酸(4-氨基_芐基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺(75mg，0.17mmo1)溶于二氯甲烷(2ml)中，然后加入吡啶(80mg，lmmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(21mg，0.2mmo1)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入鹽酸(5ml，0.1M)。將有機(jī)層分離并蒸發(fā)，殘余物重新溶于lml二甲基甲酰胺中進(jìn)行制備型HPLC分離(RP-Cw，洗脫劑為乙腈/水)，得到12mg(終產(chǎn)物的14%)。MS:m/e=510.4(MH+)，527.2(M+NH4+)實(shí)施例154外消旋_環(huán)己烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基_苯磺?；?-氨基]-甲基卜苯基)-酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用環(huán)己烷碳酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=552.3(MH+)，569.5(M+NH4+)。實(shí)施例155外消旋-2-甲氧基-N-(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-(4-三氟甲基_苯磺?；?-氨基]-甲基卜苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用甲氧基乙酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=514.3(MH+)，531.2(M+NH4+)。實(shí)施例156外消旋-N-(4-([(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基卜苯基)-丙酰胺酸乙酯類似于實(shí)施例153所述的方法，采用乙基丙二酸單酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=556.2(MH+)，573.3(M+NH4+)。實(shí)施例157外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-2-苯基-乙酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用苯基乙酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=560.2(MH+)，577.4(M+NH4+)。實(shí)施例158外消旋-異噁唑-5-甲酸(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基卜苯基)-酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用異噁唑-5-碳酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=537.2(MH+)，554.4(M+NH4+)。實(shí)施例159外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用苯甲酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=546.3(MH+)，563.3(M+NH4+)。實(shí)施例160外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例1所述的方法，采用N-環(huán)丙基-4-甲?；鵢苯磺酰胺代替步驟la)中的3-氟-對(duì)茴香醛，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=512.1(MlT)，529.1(M+NH4+)。實(shí)施例161外消旋-N-(3-氨基_芐基)-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例92所述的方法，采用4-氯-N-(3-硝基-芐基)_N_((R)_2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺代替4-氯-N-(4-硝基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=408.0(MlT)，425.1(M+NH4+)。實(shí)施例162外消旋-4-氯-N-(4-甲磺酰氨基_節(jié)基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例94所述的方法，采用甲磺酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=484.2(M—H")。實(shí)施例163外消旋-環(huán)丙烷甲酸(3-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-酰胺類似于實(shí)施例94所述的方法，采用N-(3-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺代替N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=476.0(MlT)，493.1(M+NH4+)。實(shí)施例164外消旋-4-氯-N-(3-甲磺酰氨基_節(jié)基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例94所述的方法，采用N-(3-氨基-芐基)-4-氯_N_((R)_2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺代替N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺并采用甲磺酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=484.10(M-H+)。實(shí)施例165外消旋-N-(4_{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯類似于實(shí)施例94所述的方法，采用乙基丙二酸單酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=522.1(MH")，539.3(M+NH4+)。實(shí)施例166N-(2，3-二氟-4-甲氧基_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_4_三氟甲基_苯磺酰胺類似于實(shí)施例2所述的方法，在步驟2c中采用4-三氟甲基-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺并采用1-溴甲基_2，3-二氟-4-甲氧基-苯(先前由2，3-二氟-4-甲基茴香醚類似于實(shí)施例185中所述的溴化方案來制備)作為芐基溴，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=493.l(MH+)，510.3(MNH4+)。實(shí)施例1673-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-(4-三氟甲基_苯磺?；?_氨基]-甲基卜苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例2所述的方法，在步驟2c中采用4-三氟甲基-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺并采用3-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基_丁酸甲酯(先前由3-甲基-3-苯基-丁酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4，032，533)中所述的溴甲基化和酯化序列來制備)作為芐基溴，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=558.2(MNH4+)。實(shí)施例168N-(2-氟-4-甲氧基_芐基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_4_三氟甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4_三氟甲基_N_((R)_2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺并采用(2-氟_4-甲氧基-苯基)-甲醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=475.0(MH+)，492.0(MNH4+)。實(shí)施例1693-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-(4_三氟甲基_苯磺?；?_氨基]-甲基卜苯基)-丁酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由3-甲基-3-(4-([((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基卜苯基)-丁酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=525.1(M—H+)，585.1(M+CH3C00—)。實(shí)施例170外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-吡唑-1-基-芐基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.16g，0.52mmo1)、1_[4_(溴甲基)苯基]-lH-妣唑(0.26g，1.03mmol)、碳酸鉀(0.72g，5.17,1)和碘化鉀(0.02g，0.lOmmol)在5ml二甲基甲酰胺中于65。C攪拌5小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯/庚烷(90/10至1/0)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.20g(87%)4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-妣唑-l-基-節(jié)基)-苯磺酰胺，為淺黃色固體，MS:m/e(%)=459.1(MH+，100)。實(shí)施例171外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_N_(4-[1，2，4]-三唑_1_基-芐基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.16g，0.52mmo1)、1_[4_(溴甲基)苯基]-lH-l，2，4-三唑(0.25g，1.03mmol)、碳酸鉀(0.72g，5.17,1)和碘化鉀(0.02g，0.lOmmol)在5ml二甲基甲酰胺中于65。C攪拌5小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.15g(64%)4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-[1，2，4]-三唑-l-基-節(jié)基)-苯磺酰胺，為白色固體，MS:m/e(%)=460.1(MH+，100)。實(shí)施例172外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺a)1-溴甲基-4-二氟甲基_苯將a-溴-對(duì)甲苯甲醛(1.00g，5.02mmo1)混懸于60ml二氯甲烷中。加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(5.9ml，30.5mmo1)和58iU(1.Olmmol)乙醇。將混合物于4(TC攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物滴加至冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，得到0.81g(73%)1-溴甲基-4-二氟甲基-苯，MS:m/e(%)=141.0(M—Br，100)，220/222(M，6)b)4-氯-N-(4-二氟甲某-芐某)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_某)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.45g，1.50mmol)l-溴甲基-4-二氟甲基_苯(0.66g，3.00,1)、碳酸鉀(2.09g，15.0,1)和碘化鉀(0.05g，0.20mmo1)在15ml二甲基甲酰胺中于65。C攪拌5小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯/庚烷(90/10至1/0)進(jìn)行硅膠色譜法，得到O.63g(94%)4-氯-N-(4-二氟甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MS:m/e(%)=443.0(MH+，100)。實(shí)施例173外消旋-4-氯-N-(4-氰基_芐基)-N-(2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(1.21g，4.OOmmol)、4_(溴甲基)-芐腈(0.79g，4.OOmmol)、碳酸鉀(5.58g，40.Ommol)和碘化鉀(0.13g，0.80,1)在200ml二甲基甲酰胺中于65t:攪拌16小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜法，得到1.05g(63%)4-氯-N-(4-氰基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，為白色固體，MS:m/e(%)=418.1(MH+，100)。實(shí)施例174外消旋-4-氯-N-[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-節(jié)基]-N-(2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺3)4-{「4-氯,-苯磺酰某)-(2_氣代-氮雜環(huán)庚-3-某)-氡某y甲某卜N-羥某_芐脒將4-氯-N-(4-氰基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺(2.09g，5.OOmmol)、碳酸氫鈉(0.52g，6.15,1)和羥胺鹽酸鹽(0.43g，6.15,1)在20ml乙醇與4ml水的混合物中回流11小時(shí)。蒸餾除去溶劑，殘余物由水重結(jié)晶。然后將固體混懸于二氯甲烷中，回流，冷卻至室溫并過濾，得到1.74g(77%)4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜N-羥基-節(jié)脒，為白色固體，MS:m/e(%)=451.0(MH+，100)b)4-氯-N-「4-(5-甲氧某甲某-「1,2,41噁二唑_3_某)-芐某]_N_(2_氧代二氮雜環(huán)庚-3-某)-苯Hffi胺向甲氧基乙酸(86iU，1.lOmmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入l，l'-羰基-二咪唑(0.18g，1.lOmmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于4(TC加熱數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-芐脒(0.45g，1.OOmmol)，將混合物于IO(TC攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到O.46g(90%)4-氯-^[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MS:m/e(%)=505.0(MH+，100)。實(shí)施例175外消旋-4-氯-N-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-節(jié)基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺向乙酸(63iU，1.lOmmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入l，l'-羰基-二咪唑(0.18g，1.lOmmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于4(TC加熱數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-羥基-芐脒(0.45g，l.OOmmol)，將混合物于IO(TC攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到O.438(91%)4-氯-^[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MS:m/e(%)=474.9(MH"，100)。實(shí)施例176外消旋-N-[4-(5-節(jié)氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-節(jié)基]-4-氯-N-(2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺向芐氧基乙酸(162iU，1.lOmmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1'_羰基_二咪唑(0.18g，1.lOmmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于4(TC加入數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-節(jié)脒(0.45g，1.OOmmol)，將混合物于IO(TC攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.51g(87X)N-[4-(5-芐氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MS:m/e(%)=581.1(MH+，100)。實(shí)施例1774-氯-N-[4-(5-羥基甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)-節(jié)基]_N_(2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺a)乙酸3-(4-(「(4-氯,-苯磺酰某)-(2-氣代-氮雜環(huán)庚-3-某)-氡某y甲某卜苯某)-「1,2,4]噁二啤-5-某甲酯向乙酰氧基乙酸(0.13g，l.lOmmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1'_羰基_二咪唑(0.18g，1.lOmmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于4(TC攪拌數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-節(jié)脒(0.45g，1.OOmmol)，將混合物于IO(TC攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(3/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到O.15g(29%)乙酸3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲酉旨，為白色固體，MS:m/e(%)=533.0(MH+，100)。b)4-氯-N-「4-(5-羥基甲基-「1，2，41噁二唑_3_基)-芐基1_N_(2_氧代二氮雜環(huán)庚-3-某)-苯Hffi胺將0.03g(0.05mmol)乙酸3_(4_{[(4-氯_苯磺?；?_(2_氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基}-苯基)_[1，2，4]噁二唑-5-基甲酯在1ml四氫呋喃中的溶液與0.2m1(0.2mmo1)1摩爾濃度的氫氧化鈉一起于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水和鹽酸水溶液至PH達(dá)到1。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾除去溶劑，得到0.02g(98%)4-氯-N-[4-(5-羥基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MS:m/e(%)=491.0(MH+，100)。實(shí)施例1784-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_吡啶_4_基甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-(羥基甲基)吡啶和來自實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=436.0(MH+)。實(shí)施例1794-氯_N-[4-(3-氟-丙氧基)-芐基]_N_(5-異丙基_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲醇和來自實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=511.0(MH+)。實(shí)施例1804-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(5-甲基_[1，3，4]噁二唑-2-基)-節(jié)基]-苯磺酰胺將4-{[(4-氯-苯磺酰基)_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸甲酯(0.30g，0.60,1)用在甲醇(20ml)中的肼一水合物(1.lg，22.4,1)于室溫處理48小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用水稀釋，用CH^l2(3X)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并減壓濃縮，得到泡沫粗品(0.29g)。將O.10g該酰肼粗品溶于吡啶(1.4ml)中，在回流狀態(tài)下用乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.OSg，O.66mmo1)處理1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯萃取，用1NHCl(lX)、飽和NaHC03溶液(1X)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)并過濾。將濃縮的粗品采用制備型RP(CJ色譜法純化冷凍干燥物25mg;MS:m/e=517.4(MH+)。實(shí)施例1814-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(3-甲基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-節(jié)基]-苯磺酰胺采用LiOH.H20(0.04g，0.90mmol)使4_{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯甲酸甲酯(0.30g，0.60mmo1)皂化為酸。將酸(0.lOg，O.21mmo1)溶于THF(3ml)中，滴加至1，1_羰基二咪唑(CDI，0.04g，0.23mmo1)在THF(O.5ml)中的溶液中。30分鐘后，加入N-羥基-乙脒(0.04g，0.23mmo1)。在于室溫?cái)嚢?8小時(shí)的期間加入另外各自兩當(dāng)量的CDI和N-羥基-乙脒。將反應(yīng)混合物濃縮，偶聯(lián)的脒粗品經(jīng)硅膠純化(梯度為乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇15%):白色固體0.09g(73X);MS:m/e=535.5(MH+)。將經(jīng)過純化的脒(0.08g，0.15,1)在四丁基氟化銨(1M，THF5ml)存在下于室溫歷經(jīng)36小時(shí)環(huán)化。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯(3X)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并減壓濃縮。將濃縮的粗品采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物15mg;MS:m/e=517.4(MH)。實(shí)施例1823-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實(shí)施例2c的烷基化方案，采用3-(4_溴甲基_苯基)_丙酸甲酯(類似于文獻(xiàn)美國專利4，032，533來制備)，制得3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯。將甲酯(0.21g，0.40rnmo1)采用NaOH(0.2g)在THF(4ml)中皂化4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，酸化(KHS04/K2S04)至pH為2-3，用乙酸乙酯(2X)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgS0》，過濾并減壓濃縮。將粗品從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-異丙基-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯基)_丙酸0.04g;MS:m/e=505.1(MH+)實(shí)施例1834-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺外消旋4-氯-N-(5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺中間體(按照實(shí)施例4e，以4，4_二甲基環(huán)己酮為原料制得)進(jìn)行手性制備型色譜法[ChiralpakAD;等濃度20%異丙醇/庚烷]后，獲得4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_苯磺酰胺，然后如前文實(shí)施例2c所述進(jìn)行烷基化，得到4_{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，MS:m/e=504.3(MH")。實(shí)施例1844-([(4-氯-苯磺?；?-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺外消旋4-氯-N-(5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺中間體(按照實(shí)施例4e，以4，4_二甲基環(huán)己酮為原料制得)進(jìn)行手性制備型色譜法[ChiralpakAD;等濃度20X異丙醇/庚烷]后，獲得4-氯-N-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，然后如前文實(shí)施例2c所述進(jìn)行烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((5)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，MS:m/e=504.3(MH")。實(shí)施例1854-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_3-氟-苯甲酸甲酯4-媳甲某-3-tt-苯甲酸甲酯將3-氟甲基苯甲酸甲酯(4.2g，25mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(4.90g，27.50mmo1)和過氧化二苯甲酰(0.18g，0.75mmol)溶于CC14(100ml)中，將混合物用150W燈照射并在氬氣氛圍下回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過濾。將經(jīng)過濃縮的濾液經(jīng)硅膠純化(異丙醚/正庚烷l:10v/v):無色油狀物4.6g(75%);MS:m/e=248.0(M)，167.l(M-Br，100%)。4-(「(4-氯-苯磺酰某)-((R)-5,5-二甲某-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-某)-氨某y甲某卜3-g-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例2c，采用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯使4-氯-N-((R)_5，5_二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_3-氟-苯甲酸甲酯MS:m/e=497.4(MH+)。實(shí)施例1863-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯基)-丙酸甲酯類似于實(shí)施例2c，采用3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(0)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丙酸甲酯MS:m/e=507.6(MH+)。實(shí)施例1873-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸將3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丙酸甲酯(0.06g，0.11,1)溶于甲醇(4ml)中，用INNaOH(O.2ml)處理過夜。將混合物用水稀釋，減壓除去甲醇。將殘余物酸化(KHS(V^S0》，用乙酸乙酯(3X)萃取。將所合并的萃取液濃縮，殘余物粗品采用制備型RP(CJ色譜法純化冷凍干燥物15mg;MS:m/e=491.1(MH+)。實(shí)施例1884-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_3-氟-苯甲酸將4-{[(4-氯-苯磺酰基)_((R)-5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}_3-氟-苯甲酸甲酯(0.52g，l.lmmol)溶于THF(20ml)中，用INNaOH(2.1ml)處理2小時(shí)。如實(shí)施例187進(jìn)行后處理，得到粗品，將其從乙腈中結(jié)晶，得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(00_5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}_3-氟-苯甲酸0.38g;MS:m/e=481.1(MH")。實(shí)施例1894-氯-N-[4-(N'，N'-二甲基-肼基羰基)_2_氟-芐基]_N_((R)_5，5_二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]_甲基}-3_氟_苯甲酸(0.15g，0.30mmol)溶于DMF(20ml)中，用2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TPTU)(0.lg，0.33mmol)、Hilnig's堿(0.15ml，0.90mmo1)和N，N-二甲基肼(0.07ml，0.90mmo1)處理。l小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHC03、KHS(V^S(V鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并減壓濃縮。從乙酸異丙酯中結(jié)晶，得到4-氯-N-[4-(N'，N'-二甲基-肼基羰基)-2-氟_芐基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為結(jié)晶性固體0.12g;MS:m/e=525.4(MH+)。實(shí)施例1903-(2-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}_5-氟-苯基)-丙酸將HBr氣體通入3_(3_氟苯基)丙酸(5.lg，30mmo1)、低聚甲醛(1.2g)在HBr水溶液(48%，20ml)中的混懸液中。于55t:3.5小時(shí)后，將混懸液用乙酸乙酯(3X)萃取，所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na^0》，過濾并濃縮。將粗品從CC1廠正己烷中結(jié)晶，得到結(jié)晶性3-(2-溴甲基-5-氟_苯基)_丙酸2.7g;MS:m/e=260(M)，181(M-Br)。將該酸(2.6g，lOmmol)加入硫酸(0.60ml，llmmol)在甲醇(30ml)中的混合物中。于室溫1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCOy鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮，得到3-(2-溴甲基_5_氟-苯基)-丙酸甲酉旨，為無色油狀物2.6g;MS:m/e=276(M)，195(M—Br)類似于實(shí)施例2c采用3-(2-溴甲基_5_氟-苯基)-丙酸甲酯使4_氯_N_((R)_5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，然后皂化，得到3-(2-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜5-氟-苯基)-丙酸。MS:m/e=509.3(MH—)。實(shí)施例1914-氯-N-((R)-5，5_二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(4_異噁唑_5_基-芐基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c采用5-(4-溴甲基-苯基)-異噁唑使4_氯_N_((R)_5，5_二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)-N-(4-異噁唑-5-基-芐基)-苯磺酰胺MS:m/e=488.1(MH+)。實(shí)施例1924-氯-N-((R)-5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(2_氟_4_甲氧基-芐基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基_苯基)_甲醇和來自實(shí)施例4e的4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=469.4(MH+)。實(shí)施例1934-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)_N_(2_氟_4_羥基甲基-芐基)-苯磺酰胺將4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)-5，5-二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸(0.05g，0.10,1)溶于THF(2ml)中，滴加至LiAlH4(0.04g，lmmol)在THP(2ml)中的混懸液中。6小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(0.5ml)、INNaOH(O.2ml)，劇烈攪拌15分鐘后將其過濾。減壓濃縮濾液，采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物5mg;MS:m/e=469.1(MH+)。實(shí)施例1943-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代_5_三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜苯基)-丙酸類似于實(shí)施例182所述的方法，在烷基化步驟中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺和3-(4-溴甲基_苯基)_丙酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=531.1(MH—)。實(shí)施例1954-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸類似于實(shí)施例182所述的方法，在烷基化步驟中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺和4-溴甲基_苯甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=505.1(MH+)。實(shí)施例1964-氯-N-[4-(N'，N'-二甲基-肼基羰基)-芐基]-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例189所述的方法，采用4-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代_5_三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯甲酸作為酰肼形成的前體，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=547.2(MH+)。實(shí)施例1974-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例185所述的方法，在烷基化步驟中采用4-氯-N-(5-三氟甲基_2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺和4-溴甲基-3-氟_苯甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=537.5(MH")。實(shí)施例1984-氯_N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N_(2-氧代_5_三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述的方法，在Mitsunobu反應(yīng)中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_苯磺酰胺和(2-氟-4-甲氧基-苯基)_甲醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=509.2(MH+)。實(shí)施例1994-{[(4-氯-苯磺?；?_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸將4-{[(4-氯-苯磺酰基)_(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯(0.03g，0.06mmo1)溶于THF(2ml)中，加入1NNaOH(4ml)。將反應(yīng)混合物于PHIO攪拌6小時(shí)。加入KHS04/K2S04水性緩沖液以調(diào)節(jié)pH至3。將混合物用乙酸乙酯萃取，將所合并的有機(jī)萃取液干燥(Na^O》，減壓濃縮，冷凍干燥，得到固體llmg;MS:m/e=521.2(MH—)實(shí)施例2004-氯_N-(2-氟-4-羥基甲基-芐基)-N_(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺在氬氣氛圍下，將在THF(lml)中的4_{[(4_氯-苯磺?；?_(2-氧代_5_三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基}_3-氟-苯甲酸甲酯(0.05g，0.09mmol)滴加至冷卻(冰浴)的LiAlH4(0.02g，0.44mmol)在THF(1ml)中的混懸液中。移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物另外攪拌3.5小時(shí)。將乙酸乙酯和KHS04/K2S04緩沖液加入反應(yīng)混合物中。將有機(jī)部分進(jìn)一步用KHS04/K2S04(2X)、水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，減壓濃縮，采用制備型RP(C18)色譜法純化，得到4-氯-N-(2-氟-4-羥基甲基_芐基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基_氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺，為冷凍干燥物13mg;MS:m/e=509.4(MH+)實(shí)施例2013-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例187所述的方法，由其相應(yīng)的甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=465.3(MH+)。實(shí)施例2024-(4-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-(4-溴甲基_苯基)_丁酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=510.6(MNH4+)。實(shí)施例203外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基-3-氟_苯甲酸甲酯作為芐基化試劑并采用手性磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=469.4(MH+)。實(shí)施例2044-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸類似于實(shí)施例182所述的方法，由4-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_苯基)_丁酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=496.4(MNH4+)。實(shí)施例205(4-{[(4-氯-苯磺酰基)_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例182所述的方法，由(4-{[(4-氯-苯磺酰基)_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}_苯基)_乙酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=449.1(MH—)。實(shí)施例2064-氯-N-(4-噁唑-5-基-節(jié)基)((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-(4-溴甲基-苯基)-噁唑作為節(jié)基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=460.1(MH+)。實(shí)施例207N-[2-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-乙酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用N-[2_(4-氯甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺作為節(jié)基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=478.0(MH+)。實(shí)施例2084-氯-N-(4-異噁唑-5-基-節(jié)基)((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-(4-溴甲基-苯基)-異噁唑作為節(jié)基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=460.1(MH+)。實(shí)施例2094-氯-N-(4-羥基甲基_芐基)-N-((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例193所述的方法，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=423.0(MH+)，440.3(MNH4+)。實(shí)施例2104-氯-N-(2，5-二氟_4_甲氧基_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用1-溴甲基_2，5-二氟-4-甲氧基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=459.1(MH+)。實(shí)施例2114-氯-N-(2，3-二氟_4_甲氧基_芐基)_N_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用1-溴甲基_2，3-二氟-4-甲氧基_苯(先前由2，3-二氟-4-甲基茴香醚類似于實(shí)施例185所述的溴化方案制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=459.0(MH+)，479.0(MNH4+)。實(shí)施例2123-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-3-甲基-丁酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-(4_溴甲基-苯基)_3_甲基-丁酸甲酯(先前由3-甲基-3-苯基-丁酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4，032，533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=507.3(MH+)，524.2(MNH4+)。實(shí)施例2133-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-(4_溴甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(先前由2，2-二甲基-3-苯基-丙酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4，032，533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=507.2(MH+)，524.1(MNH4+)。實(shí)施例2143-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-(4-溴甲基_3_氯_苯基)_丙酸甲酯(先前由3-(3-氯-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4，032，533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=513.1(MH+)，530.1(MNH4+)。實(shí)施例2155-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯并呋喃_2-甲酸乙酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-氯甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=505.2(MH")，522.2(MNH4+)。實(shí)施例216外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2_氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=453.2(MH—)，522.2(MOAc—)。實(shí)施例2174-{[(4_氯_苯磺酰基)-((R)_2-氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)_氨基]_甲基}-3-氟_苯甲酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)_氨基]_甲基}_3-氟-苯甲酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=453.1(MH—)，513.1(MOAc—)。實(shí)施例2183-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使3-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=491.1(MIT)，551.1(MOAc—)。實(shí)施例2193-(4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使3-(4-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=491.0(MIT)，551.0(MOAc—)。實(shí)施例2203-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使3-(3_氯-4_{[(4_氯_苯磺酰基)-((1)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯基)-丙酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=497.0(MH—)，557.0(MOAc—)。實(shí)施例221外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺a){1-「烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵙2，2-二甲基-丁-3-烯某卜氨某甲酸叔丁酯將2-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，3-二甲基-4-戊烯酸(322mg，1.32mmo1;合成參見Bartlett，PaulA.;Barstow，JamesF.Journalof0rganicChemistry(1982)，47(20)，3933-41)溶于二甲基甲酰胺(6ml)中，用偶聯(lián)劑TATU(469mg，1.46mmol)和Hiinig's堿(376mg，2.91mmol)活化2分鐘。加入溶于二甲基甲酰胺(2ml)中的烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-胺(274mg，1.32mmol)，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHC03溶液、1MKHS04溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，濃縮有機(jī)層，經(jīng)快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯=2:1)純化，得到510mg(89X)(l-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-節(jié)基)-氨甲?；鵠-2，2-二甲基-丁-2-烯基}-氨基甲酸叔丁酯；MS:m/e=433.6(MH")，450.6(M+NH4+)。b)「1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7_四氫-lH-氮雜^-3-某y氡某甲酸叔丁酯將{1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-2，2-二甲基-丁-3_烯基卜氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.16mmo1)溶于二氯甲烷(400ml)中，加入雙(三環(huán)己基膦)亞芐基二氯化釕(145mg，0.17mmol)，將紫色溶液回流48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHC03溶液、1MKHS04溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，濃縮有機(jī)層，經(jīng)快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯=4:1)，得到295mg(63X)[l-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7_四氫-lH-氮雜萆-;3-基]-氨基甲酸叔丁酯；MS:m/e=405.5(MH+)c)「l-(2，4-二甲氣某-芐某)-4，4-二甲某-2-氣代-氮雜環(huán)庚-3-某y氡某甲磁汀酉旨將[1-(2，4-二甲氧基-節(jié)基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7_四氫-lH-氮雜革-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.64mmo1)溶于甲醇(10ml)中。加入披鈀炭(30mg，10%)，將混合物于室溫氫化90分鐘。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘余物經(jīng)快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯=1:1)，得到220mg(84X)[l-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基]_氨基甲酸叔丁酯，為無色油狀物；MS:m/e=407.4(MH+)。d)4-(K4-氯-苯磺酰某)-「l-(2，4-二甲氣某-芐某)-4，4-二甲某-2-氣代-氮雜環(huán)庚-3-某y氡某卜甲某)-N-環(huán)丙某-苯甲酰胺對(duì)于Boc-去保護(hù)而言，將[1-(2，4-二甲氧基_芐基)_4，4_二甲基_2_氧代-氮雜環(huán)庚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.52mmo1)溶于二氯甲烷(2ml)中，滴加三氟乙酸(0.5ml)。攪拌90分鐘后，蒸發(fā)溶劑和過量的三氟乙酸，在高真空下干燥殘余物。然后將其溶于四氫呋喃(3ml)中，加入4-氯苯磺酰氯(121mg，0.57,1)和Hiinig's堿(202mg，1.56mmol)，將混合物攪拌過夜。混合物用二氯甲烷稀釋，用0.1N鹽酸和水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯=2:1)，得到150mg(60X)磺酰胺，然后將其溶于二甲基甲酰胺(5ml)中以進(jìn)行烷基化步驟。向該溶液中加入4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺(157mg，0.75mmol)、碳酸鉀(862mg，6.24mmo1)和碘化鉀(10mg)，將混合物于8(TC攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到99mg(48X)標(biāo)題化合物，為泡沫;MS:m/e=654.4(MH+)，671.3(M+NH4+)。e)4-{「(4_氯-苯磺酰某)_4,4_二甲某_2_氧代-氮雜環(huán)庚_3_某)-氨某V甲某卜N-環(huán)丙某-苯甲ffi胺將4-({(4-氯-苯磺?；?-[1-(2，4-二甲氧基-節(jié)基)-4，4-二甲基-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基]_氨基}_甲基)-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺(95mg)溶于三氟乙酸/三氟甲磺酸/二氯甲烷=40:1:59(2ml)混合物中，于室溫?cái)嚢?5分鐘。蒸發(fā)后，進(jìn)行快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到65mg(90%)4-{[(4-氯-苯磺?；?-(4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，為泡沫；MS:m/e=504.2(MH+)，521.3(M+NH4+)。實(shí)施例222外消旋-4-氯-N-環(huán)丙基甲基-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺[1001]按照實(shí)施例2c所述的方法，采用溴甲基_環(huán)丙烷作為烷基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=357.2(MH+)，379.3(MNa+)。[1002]實(shí)施例223外消旋-4-氯-N-環(huán)丁基甲基-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺[1004]按照實(shí)施例2c所述的方法，采用溴甲基_環(huán)丁烷作為烷基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS:m/e=371.2(MH+)。權(quán)利要求通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)混合物，其中R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的-O-低級(jí)烷基、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氫、低級(jí)烷基、苯基或被鹵素取代的低級(jí)烷基；R5是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、CN、硝基、氨基、羥基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基，或者被如下基團(tuán)取代-C(O)-NR″2，-(CR2)m-C(O)-R′，-(CH2)m-雜環(huán)烷基，-(CH2)m-雜芳基，未被取代或被-(CH2)m-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-芐基或CH2OH取代，-O-C(O)-低級(jí)烷基，-O-C(O)-NR2，-O-(CH2)m-C(O)OH，-O-低級(jí)炔基，被鹵素取代的-O-低級(jí)烷基，-O-(CH2)m-雜環(huán)基，-O-(CH2)m-苯基，未被取代或被羥基取代，-O-(CH2)m-雜芳基，未被取代或被低級(jí)烷基取代，-(CH2)m-NH-C(O)R′，-(CH2)m-NH-S(O)2-R′，-S(O)2-低級(jí)烷基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2NH-環(huán)烷基，或者是環(huán)烷基；R′是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)炔氧基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自COOH、-C(O)O-低級(jí)烷基-CH2C(O)O-低級(jí)烷基、鹵素或低級(jí)烷基，或者是苯基、芐基、雜芳基、-(CH2)m-低級(jí)烷氧基或-(CHR)m-C(O)O-低級(jí)烷基；R″是氫、未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素的取代基取代的環(huán)烷基，或者是低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、-(CH2)m-雜環(huán)烷基、-NR2、雜芳基、芐基或-(CHR)m-C(O)O-低級(jí)烷基；R是氫或低級(jí)烷基；R6是氫或低級(jí)烷基；X是-CHR-；m是0、1、2或3；條件是從通式I化合物中排除以下化合物N-(3，4-二甲氧基-芐基)-4-甲基-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-3-基)-苯磺酰胺。F2009102531945C00011.tif2.權(quán)利要求1的具有通式I-l的化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)混合物，R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、CF3、OCF3、N02或CN;R2-R4和R2'-R4'是氫、低級(jí)烷基或CF3;R5是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、CHO、CN、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)炔氧基、-OCF3、OCHF2、OCH2F、-OC(O)-低級(jí)烷基、-OC(O)-NR'R"、-0_(CH2)n-雜環(huán)烷基、-0_(CH2)n-雜芳基，其可被低級(jí)烷基取代，或者是-0-(CH2)n-芳基、_(CH2)n-C(0)NR'R〃、-(CH2)n_C(0)0-低級(jí)烷基、_(CH2)n-C(0)OH、-(CH2)n-C(0)0-低級(jí)炔基、_C(0)-雜環(huán)烷基，任選被COOH取代，或者是-C(0)-環(huán)烷基、-C(0)-芳基、-NR'R"、硝基、-S(0)2-低級(jí)烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S(0)2-雜環(huán)烷基、-S(0)2-芳基、-S(0)2-NR'R"，R'/R〃相互獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、二低級(jí)烷基氨基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、_C(0)-低級(jí)烷基、_C(0)0-低級(jí)烷基或_C(0)-環(huán)烷基；X為價(jià)鍵、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；n是0、l、2或3。3.權(quán)利要求l的式I化合物，其中W是被鹵素取代的苯基，且RS是被-C(0)-NR"2取代的苯基。4.權(quán)利要求3的式I化合物，所述化合物為4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酰其中或者是胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_苯甲酰胺，夕卜消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，外消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-苯基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，5-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2_甲酸環(huán)丙基酰胺，^環(huán)丙基-4-{[(0)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-溴-苯磺酰基)-氨基]-甲基卜苯甲酰胺，4-([(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，-2--3-外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-基卜N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-基卜N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-基}-N-((1R，2S)-2-氟-環(huán)丙基)-苯甲酰胺，外消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-基}-N-(2-羥基_乙基)_苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-基卜N-環(huán)戊基-苯甲酰胺，外消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-基卜N-甲基-苯甲酰胺，外消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-基卜苯甲酰胺，外消旋-N-芐基-4-{[(4-氯_苯磺?；?_(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]_甲基卜苯甲酰胺，外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲?；被?-乙酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，-2--2--2--2--2--2--氧代--氧代--氧代--氧代--氧代--氧代--氧代-氮雜環(huán)庚-氮雜環(huán)庚-氮雜環(huán)庚-氮雜環(huán)庚-氮雜環(huán)庚-氮雜環(huán)庚-氮雜環(huán)庚--3--3--3--3--3--3-.基.基.基-基.基.基-基-氨基]-甲-氨基]-甲-氨基]-甲-氨基]-甲-氨基]-甲-氨基]-甲-氨基]-甲4_{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基卜N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-氯-N-[4-(N'，N'-二甲基-肼基羰基)-2-氟-芐基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺，或4-氯-N-[4-(N'，N'-二甲基-肼基羰基)-芐基]_^(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚_3-基)-苯磺酰胺。5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是苯基，被鹵素或被鹵素取代的低級(jí)烷基所取代，且R5是苯基，被以下取代基取代鹵素或被鹵素取代的低級(jí)烷基或鹵素和低級(jí)烷基或CH20H。6.權(quán)利要求5的式I化合物，所述化合物為外消旋-4-氯-N-(4-氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋_4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋_4-氯-N-(4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋_4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，N-(2，3-二氟-4-甲氧基_芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，外消旋_4-氯-N-(4-二氟甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-苯磺酰胺，4_氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-羥基甲基_芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基_芐基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基_芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。7.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是苯基，被_(CR2)m-C(0)-R'取代，或者被-(CR》m-C(0)-R'及鹵素取代。8.權(quán)利要求7的式I化合物，所述化合物為4-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯，4-(l-[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基卜苯甲酸甲酯，外消旋_4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基卜苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸，4_{[(4-氯-苯磺?；?_((R)_5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯，3-(4-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯，3-(4-([(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺?；?-((1)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸，3_(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸，3-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_苯基)-丙酸，外消旋_4-{[(4-氯_苯磺?；?_(2-氧代_氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟_苯甲酸甲酯，3-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_苯基)-3-甲基-丁酸，或3-(4-([(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}_苯基)-2，2-二甲基-丙酸。9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被羥基取代的苯基。10.權(quán)利要求9的式I化合物，所述化合物為外消旋_4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。11.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被NH2取代的苯基。12.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物為N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代_氮雜環(huán)庚_3-基)_苯磺酰胺。13.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1的式I中所述的取代基取代。14.權(quán)利要求13的化合物，所述化合物為外消旋_4-氯-N-(5，5-二甲基_2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-^(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-^[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-^(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-^[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4_氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-異噁唑_5_基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-異噁唑-5-基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚_3_基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[2-氟-4-(2H-[l，2，4]-三唑-3-基)-芐基]-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。15.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是-CH2-。16.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是芳基且R5是芳基。17.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式IV化合物與式R5X-hal化合物在堿存在下反應(yīng)，或者與式R5X0H化合物在偶氮二甲酸二乙酯和三得到式I化合物，苯膦存在下反應(yīng)，其中W-R5和X具有權(quán)利要求1所述的含義，或者b)使式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與W-s(o)2-ci在堿存在下反應(yīng)，得到式IA化合物，其中R1-!5和X具有權(quán)利要求1所述的含義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。18.通過權(quán)利要求17所要求的方法或等價(jià)方法制備的權(quán)利要求1的化合物。19.含有一種或多種權(quán)利要求1所要求的化合物以及可藥用賦形劑的藥物。20.用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥的權(quán)利要求19的藥物。21.權(quán)利要求l的化合物在制備用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥的藥物中的用途。22.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥的通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)混合物，其中R1-R5和R2’-R4’如權(quán)利要求書中定義。文檔編號(hào)C07D223/12GK101747324SQ20091025319公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2005年7月6日優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日發(fā)明者E·A·基塔斯,G·蓋雷,R·雅各布-勞特恩申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司