專利名稱：崩解片劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及崩解片劑及制備其的方法。特別地，本發(fā)明涉及崩解片劑及制備其的方法，所述崩解片劑展現(xiàn)出優(yōu)良崩解性能、強度和穩(wěn)定性同時包含吸濕性藥物。
背景技術(shù)：
已有許多常規(guī)藥物可用于制劑。其中，已知吸濕性藥物由于其吸濕性在夏季高溫下偶爾會引起潮解，引發(fā)處理難題。已知一些崩解片劑給藥后在體內(nèi)很容易崩解(如在口腔)。盡管尚未有對“崩解片劑”的一致的定義，但其通常是指具有給藥后在體內(nèi)迅速崩解的功能的片劑。如果口腔崩解片劑是口服給藥，則通常期望未經(jīng)咀嚼在口腔的崩解時限在5-60秒內(nèi)。崩解片劑，特別地是那些口服的崩解片劑，是對服用者非常有價值的片劑，特別是對那些吞咽能力較差的人， 如嬰兒和長者，因為這些片劑可不用水而服用。已發(fā)明了孔率增大和/或包含崩解劑的崩解藥劑，當其給藥后與體液(如當吞咽時的唾液)接觸時可迅速吸收體液中的水分以發(fā)揮其崩解能力(參見Japanese Laid-open Patent Application (Kokai) No. 2004—2326、WO 95/20380 (booklet)> Japanese Patent No. 2919771 禾口 Exgimined Japanese Patent Application(Kokoku)No. 7—39340)。發(fā)明公開通過增大片劑的孔率，所述片劑的強度降低，導致所述片劑在運輸過程中或當從其儲存容器中取出時可能破碎的操作問題。在另一方面，向片劑中加入崩解劑時，可能需要特定的操作方式，以必須盡可能避免所述片劑在給藥前與水接觸以免由于所述崩解劑的高吸濕性造成水分吸收而降低所述片劑的強度。當片劑含有通過吸收大氣中存在的濕氣而變軟和變質(zhì)的吸濕性藥物時這些問題
會變得更嚴重?？紤]到這種情況，本發(fā)明試圖解決的問題是提供可展現(xiàn)優(yōu)良崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性而同時含有吸濕性藥物的崩解片劑。本發(fā)明已深入地研究了含有吸濕性藥物的崩解片劑，發(fā)現(xiàn)通過向吸濕性藥物中混入赤蘚糖醇、甘露醇和特定類型的羥丙基纖維素可得到具有優(yōu)良崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性的崩解片劑。根據(jù)此觀察已完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及(1)包含在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為10-20%的藥物、赤蘚糖醇、甘露醇和在25 °C在75%相對濕度下平衡濕量為5-20%且在37 °C為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為100-2000cps的羥丙基纖維素的崩解片劑，其中所述崩解片劑包含量為所述崩解片劑總量的15-50%質(zhì)量的所述藥物并具有10-40%的孔率；(2) (1)的崩解片劑，其中所述藥物在75%相對濕度下的平衡濕量為10-18% ；(3)⑴或⑵的崩解片劑，其中所述藥物為阿卡波糖；
(4) (1)-(3)中任一項的崩解片劑，為口服崩解片劑；(5) (1)-(4)中任一項的崩解片劑，不包含水不溶性崩解劑；(6) (5)的崩解片劑，其中所述水不溶性崩解劑選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素、淀粉、部分預膠化的淀粉、玉米淀粉、羥丙基淀粉、結(jié)晶纖維素和明膠；(7)制備崩解片劑的方法，所述方法包括以下步驟(i)將在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為10-20%的藥物與赤蘚糖醇和甘露醇混合，(ii)用在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為5-20%且在37 V為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為100-2000cps的羥丙基纖維素的非水溶液潤濕(i)中得到的混合物，然后干燥所得物，和(iii)將(ii)中得到的混合物制成崩解片劑，其中所述崩解片劑包含量為所述崩解片劑總量的15-50%質(zhì)量的所述藥物并具有 10-40%的孔率；(8)按照(7)中所述的方法制備的崩解片劑。本發(fā)明的崩解片劑展現(xiàn)出優(yōu)良的崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性，甚至當其中混入吸濕性藥物時也是如此，這在后面描述的實施例中將會證明。本發(fā)明的崩解片劑解決了與傳統(tǒng)崩解片劑有關的操作問題，因此，可提供更多種用途的崩解片劑。實現(xiàn)本發(fā)明的最好方式現(xiàn)在將詳細解釋本發(fā)明。本發(fā)明的崩解片劑所用的藥物為在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為10-20% 的藥物。所述藥物在25°C在75%相對濕度下的平衡濕量為10-20%，優(yōu)選為10-18 %。通常，在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為10-20%的藥物被認為是吸濕性的。本發(fā)明可提供一種崩解片劑，甚至在其中混入這樣的吸濕性藥物時所述崩解片劑也能展現(xiàn)出優(yōu)良的崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性。本文所用“在25°C在75%相對濕度下的平衡濕量”是指根據(jù)下面的方法測定的值將實驗藥物在105°C下干燥2小時，撥出約5g，測定其質(zhì)量(Wl)。然后將測定質(zhì)量后的實驗藥物在用飽和鹽水預先調(diào)至25°C下相對濕度為75%的干燥器中靜置72小時，然后測定實驗藥物的質(zhì)量(M)。按照下式根據(jù)Wl和W2計算平衡濕量。平衡濕量(％) = (W2-ffl)/fflx 100本發(fā)明所用的藥物不受限制，只要其能達到上述相對濕度的條件并能以片劑形式給藥。所述藥物可具有全身或局部效果。本發(fā)明所用的藥物可為任何形式，所述形式包括固體、晶體、油狀物和溶液。本發(fā)明所用藥物的實例包括選自下列的成分回蘇劑、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、影響精神劑、抗焦慮藥、 抗抑郁藥、催眠鎮(zhèn)靜藥(hypnosedatives)、解痙藥、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、腦部代謝刺激劑(brain metabolic stimulants)、腦循環(huán)激活劑、抗癲癇藥、擬交感神經(jīng)藥、胃腸藥、 制酸劑、抗?jié)兯帯㈡?zhèn)咳祛痰藥、止吐藥、呼吸興奮藥、支氣管擴張藥、治療過敏的藥物、牙齒和口腔用藥、抗組胺藥、強心藥、抗心律不齊藥、利尿劑、抗高血壓藥、血管收縮劑、冠脈擴張藥、毛細血管擴張藥、治療高脂血癥的藥物、利膽劑、抗生素、化療藥物、抗糖尿病藥、治療骨質(zhì)疏松的藥物、抗風濕藥、骨骼肌松弛劑、解痙藥、激素、生物堿麻醉藥、磺胺類藥物、抗痛風藥、抗凝血藥、抗腫瘤藥等等。在這些藥物中，優(yōu)選抗糖尿病藥物?？固悄虿∷幬锏膶嵗é?葡萄糖苷酶抑制劑。α -葡萄糖苷酶抑制劑的實例包括阿卡波糖、伏格列波糖等，其中，特別優(yōu)選阿卡波糖。本發(fā)明所用的藥物為已知化合物并很容易從市場獲得或通過合成生產(chǎn)。所述藥物可單獨使用或與一種以上藥物聯(lián)用。盡管根據(jù)所用藥物的類型，本發(fā)明崩解片劑中的藥物含量可有所不同，但是，所述含量通常為崩解片劑總質(zhì)量的15-50%質(zhì)量，優(yōu)選為15-30%質(zhì)量。15-50%質(zhì)量的含量可使崩解片劑同時具有崩解能力、強度和穩(wěn)定性。本發(fā)明崩解片劑所用的赤蘚糖醇不受限制，只要其能與所述崩解片劑混合。赤蘚糖醇為已知化合物，很容易從市場獲得。盡管根據(jù)所用藥物的性質(zhì)如緊實性，本發(fā)明崩解片劑中的赤蘚糖醇的含量可有所不同，但所述含量通常為崩解片劑總質(zhì)量的40-84%質(zhì)量，優(yōu)選為60-84%質(zhì)量。40-84%質(zhì)量的含量可使崩解片劑同時具有崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明崩解片劑所用的甘露醇不受限制，只要其可與所述崩解片劑混合。甘露醇為已知化合物，很容易從市場獲得。盡管根據(jù)所用藥物的性質(zhì)如緊實性，本發(fā)明崩解片劑中的甘露醇的含量可有所不同，但是，所述含量通常為崩解片劑總質(zhì)量的0. 5-44. 5%質(zhì)量，優(yōu)選為1-20%質(zhì)量。 0. 5-44. 5%質(zhì)量的含量可使崩解片劑同時具有崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明崩解片劑所用的羥丙基纖維素在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為 5-20%，當在37°C下為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為100-2000cps。所述羥丙基纖維素在25 °C在75%相對濕度下的平衡濕量為5_20%，優(yōu)選為 5-15%。5-20%的平衡濕量可使崩解片劑同時具有崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性，甚至在吸濕性藥物與其混合時也是如此。本文所用“在25°C在75%相對濕度下的平衡濕量”是指按照上面對所述藥物的平衡濕量所描述的同樣的方法測定的值。所述羥丙基纖維素在37V為20%質(zhì)量的水溶液形式時的黏度為100-2000cps，優(yōu)選為100-500cps。在37V為20%質(zhì)量的水溶液形式時100-2000cps的黏度可使崩解片劑同時具有崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性，甚至在吸濕性藥物與其混合時也是如此。本文所用“在37V為20%質(zhì)量的水溶液形式時所述羥丙基纖維素的黏度”是指按照 General Tests，Processes and Apparatus (通用試驗，方法禾口儀器)，The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的“黏度測定，方法II，用旋轉(zhuǎn)黏度劑測定黏度”測定的值。本發(fā)明所用的羥丙基纖維素不受限制，只要其能達到上述平衡濕量和黏度的條件并能以片劑形式給藥。具有上述性質(zhì)的羥丙基纖維素的特定實例包括市售產(chǎn)品如Nippon Soda Co.,Ltd.的HPC-SSL(在25°C在75%相對濕度下的平衡濕量為10%，在37°C為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為200cps)。上述羥丙基纖維素為已知化合物，很容易從市場獲得或通過合成來生產(chǎn)。所述羥丙基纖維素可單獨使用或與一種以上藥物聯(lián)用。盡管根據(jù)所用藥物的性質(zhì)如緊實性，本發(fā)明的崩解片劑的羥丙基纖維素的含量可有所不同，但通常的含量為崩解片劑總質(zhì)量的0. 5-5%質(zhì)量，優(yōu)選為0. 8-2%質(zhì)量。0. 5-5% 質(zhì)量的含量可提供同時具有崩解能力、強度和藥物穩(wěn)定性的崩解片劑。本發(fā)明的崩解片劑優(yōu)選不包含水不溶性崩解劑。水不溶性崩解劑的水不溶性被定義為根據(jù)General Notes, The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的測量法在20°C下劇烈攪拌30分鐘在純水中溶解Ig 所述水不溶性崩解劑所需的純水的量不少于1000mL。水不溶性崩解劑的崩解能力被定義為制備好的制劑根據(jù)General Tests, Processes and Apparatus (iEMii§^，zH )，The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的“崩解試驗”在預定條件下試驗時崩解。水不溶性崩解劑的特定實例包括交聚維酮(1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素(如羥丙基含量為5-16%重量的那些)、淀粉、部分預膠化的淀粉、玉米淀粉、羥丙基淀粉、結(jié)晶纖維素和明膠。通過在崩解片劑中排除上述水不溶性崩解劑，可減少吸濕性藥物的變性且能大大增強所述片劑的強度，因為這些崩解劑(integrators)通過吸收水來展現(xiàn)崩解效果。本發(fā)明的崩解片劑孔率為10-40%，優(yōu)選為20-40%。當給藥后與體液(如吞咽時的唾液)接觸時，10-40%的孔率使崩解片劑通過快速吸收體液中包含的水而展現(xiàn)出優(yōu)良的崩解能力?？茁士蓮囊韵鹿接嬎??？茁?%) = (V-W/M)/V χ 100其中V表示崩解片劑的體積(cm3)，W表示崩解片劑的質(zhì)量(g)，M表示崩解片劑的密度(g/cm3)。按照以下程序測定崩解片劑的密度(M)將崩解片劑轉(zhuǎn)移至研缽并研磨，直至其成為可制備樣品的粉末。撥出約5g粉末樣品，測定其質(zhì)量(W2)。然后在測定質(zhì)量后采用比重計(得自SHIMADZU CORPORATION的 Helium Pycnometer 1302)測定粉末樣品的體積(V2)。根據(jù)下面的公式以上面測定的W2 和V2為基礎計算密度(M)。崩解片劑的密度(g/cm3) = W2/V2如果需要，可向本發(fā)明的崩解片劑中加入添加劑如潤滑劑和著色劑。所述添加劑的實例包括以下物質(zhì)潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、蔗糖和脂肪酸的酯。盡管根據(jù)所用藥物的性質(zhì)如緊實性，本發(fā)明崩解片劑的潤滑劑含量可有所不同， 但是通常的含量為崩解片劑總質(zhì)量的0.001-10%質(zhì)量。著餼劑
氧化鐵黃、氧化鐵紅、食用色素和食用色淀(food lake dyes) 0本發(fā)明的崩解片劑可通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟(1)-(3)(1)將在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為10-20%的藥物、赤蘚糖醇和甘露醇混合；(2)用在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為5_20%，在37°C為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為100-2000cps的羥丙基纖維素的非水溶液潤濕(1)中得到的混合物，然后干燥所得物；和(3)將⑵中得到的混合物壓成崩解片劑。上述步驟⑴和⑵可用藥學領域通常使用的制粒機如流化床制粒機 (fluidized-bed granulator)禾口高剪切t昆合器(high sheer mixer)來進對于。步驟O)中所用的羥丙基纖維素的非水溶液可通過將羥丙基纖維素溶解在非水溶劑中而得到。這樣的非水溶劑的實例包括甲醇、乙醇等。盡管羥丙基纖維素在水性溶劑中為可溶的，本發(fā)明使用非水溶劑是為了避免由吸濕性藥物吸收水性溶劑中所含的水而引起的崩解片劑的變性和強度降低。優(yōu)選地，羥丙基纖維素在非水溶液中的濃度為5-20%。 對非水溶劑的干燥可在30-90°C下，優(yōu)選60°C下進行。在步驟O)中，可用羥丙基纖維素的非水溶液潤濕在(1)中得到的混合物中包含的每個組分(藥物、赤蘚糖醇和甘露醇)的表面，然后干燥得到被羥丙基纖維素包衣的各個組分(藥物、赤蘚糖醇和甘露醇)的混合物。在進行步驟C3)之前，可采用粒徑選擇器對這樣得到的混合物進行粒徑調(diào)整，如將粒徑調(diào)至0.5-5mm，優(yōu)選0.8-2mm。此外，可在進行步驟(；3)之前向所述混合物中加入潤滑劑。步驟( 可用藥學領域常用壓片機如單沖頭壓片機和旋轉(zhuǎn)壓片機來進行。為了達到崩解片劑的上述孔率(10-40%)，將⑵中得到的混合物壓成崩解片劑在最小壓力下如 0. 1-lOkN/cm2，優(yōu)選0. 3-5kN/cm2下進行。此外，可通過普通壓片法或外部潤滑壓片法進行所述加工。用于外部潤滑壓片法的實例包括得自Kikusui Seisakusho Ltd.的ELSP1。任選地，可對步驟(3)中得到的片劑進行增濕和干燥處理以誘導包衣每個組分 (藥物、赤蘚糖醇和甘露醇)的羥丙基纖維素熔化和固化，進一步增大所述崩解片劑的強度。但是，增濕處理應在通過水分吸收不使吸濕性藥物變性和/或通過水分吸收不降低所述崩解片劑的強度的條件下進行，如，將所述片劑在50°C相對濕度為90%的增濕管中保溫 2分鐘的條件下。干燥可通過藥學領域常用的干燥方法如真空干燥和流化床干燥法來進行。根據(jù)所給藥受試者的類型，本發(fā)明的崩解片劑的厚度可有所不同，但是，口服給藥的厚度通常為l-8mm，優(yōu)選3-6mm。用厚度為l_8mm的片劑能降低給藥時的異物感。根據(jù)所給藥受試者的類型，本發(fā)明的崩解片劑的形狀可有所不同，但是，通常為矩形、圓形、橢圓形等。圓形和橢圓形為優(yōu)選的形狀，因為用這些形狀能降低給藥時的異物感。本發(fā)明的崩解片劑通常應用于口腔，但是其也可應用于口腔以外的其它部位如腸粘膜、結(jié)膜囊、鼻子、咽喉、陰道等。此外，可用本發(fā)明的崩解片劑以達到全身或局部效果，這取決于其中所含藥物的性質(zhì)?，F(xiàn)在通過實施例和比較實施例的方式更詳細地解釋本發(fā)明。但是，這些實施例不是為了限制本發(fā)明的范圍。 實施例在高剪切混合器(得自Powrex Corporation的VG-1)中混合75g阿卡波糖(經(jīng)上述測定方法測定在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為17% (與比較實施例中相同)) (得自 Bayer Health Care) ,283. 5g 赤蘚糖醇(得自 Nikkenkasei Corporation)和 9g 甘露醇(得自Towa-Kasei Co.，Ltd.)。然后將所得混合物中包含的每個成分的表面用包含 3. 75g在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為10% (經(jīng)上述方法測定(與比較實施例中相同))且在37°C為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為200cps(經(jīng)上述方法測定(與比較實施例中相同))的羥丙基纖維素的溶液(產(chǎn)品名稱:HPC-SSL，得自Nippon Soda Co.，Ltd.)(溶劑；乙醇羥丙基纖維素濃度；10% )濕潤。所得混合物在60°C下風干，用16目篩將粒徑調(diào)至1mm，然后向其中加入作為潤滑劑的3. 75g硬脂酰富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate) (得自Kimura Sangyo Co.，Ltd.)，并一起混合。將所得混合物用壓片機，CP-12HUK (沖頭直徑:9mm，得自Kikusui Seisakusho Ltd.)壓成(制片壓力:lkN/cm2)質(zhì)量為250mg，厚度為4. 2mm的圓形片劑。將所得片劑在增濕管中在50°C在90%相對濕度下靜置2分鐘，然后在60°C風干。所得片劑不含水不溶性崩解劑。按照上述公式(與比較實施例中的相同)計算所述片劑的孔率為23%。比較實施例1用實施例中描述的同樣的方法制備片劑，只不過，作為羥丙基纖維素，使用3. 75g 在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為9 %，在37°C為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為 9000cps的羥丙基纖維素(得自Nippon Soda Co.，Ltd.)。所得片劑的孔率為22%。比較實施例2用實施例中描述的同樣的方法制備片劑，只不過用3.75g在25°C在75%相對濕度下平衡濕量為7 %，在37°C為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為2cps的麥芽糖(得自 Hayashibara Shoji，INC.)來代替羥丙基纖維素。所得片劑的孔率為21 %。對于實施例和比較實施例中得到的每個片劑，在兩個條件下測定硬度(為崩解片劑的強度指標)和口腔崩解時限(為崩解片劑的崩解能力指標)(1)剛生產(chǎn)后的條件，和 (2)假定片劑打開后放置的條件(在25°C在75%相對濕度下放置3小時)。試驗方法如下硬度(N)采用Kiya硬度計(得自KIYA Corporation)在25°C在45-55 %的相對濕度下測定所述片劑的硬度。重復測定10片片劑，所得平均值按硬度(N)使用?？谇槐澜鈺r限(秒)將片劑置于受試者的舌頭和上顎之間，測定直至未經(jīng)咀嚼而無法辨認片劑形狀的時間。重復測定三片，所得平均值按口腔崩解時限(秒)使用。表1中顯示了上述測定的結(jié)果。表 權(quán)利要求
1.一種崩解片劑，所述崩解片劑包含在25°C，75%的相對濕度下，平衡濕量為10-20%的藥物； 赤蘚糖醇； 甘露醇；和在25°C，75%的相對濕度下，平衡濕量為5-20%，當在37°C下為20%質(zhì)量的水溶液形式時，黏度為100-2000cpS的羥丙基纖維素；其中所述崩解片劑包含量為所述崩解片劑總量15-50%質(zhì)量的所述藥物并具有 10-40%的孔率。
2.權(quán)利要求1的崩解片劑，其中所述藥物在75%的相對濕度下平衡濕量為10-18%。
3.權(quán)利要求1或2的崩解片劑，其中所述藥物為阿卡波糖。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的崩解片劑，為口服崩解片劑。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的崩解片劑，不包含水不溶性崩解劑。
6.權(quán)利要求5的崩解片劑，其中所述水不溶性崩解劑選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素、淀粉、部分預膠化的淀粉、玉米淀粉、羥丙基淀粉、結(jié)晶纖維素和明膠。
7.一種制備崩解片劑的方法，所述方法包括以下步驟(1)將在25°C，75%的相對濕度下平衡濕量為10-20%的藥物、赤蘚糖醇和甘露醇混合；(2)用羥丙基纖維素的非水溶液潤濕(1)中得到的混合物，所述羥丙基纖維素在25°C 在75%相對濕度下的平衡濕量為5-20%，在37 °C為20%質(zhì)量的水溶液形式時黏度為 100-2000cpS，然后干燥所得物；和(3)將⑵中得到的混合物制成崩解片劑，其中所述崩解片劑包含量為所述崩解片劑總量15-50%質(zhì)量的所述藥物并具有 10-40%的孔率。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中列舉的方法制備的崩解片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了崩解片劑，所述崩解片劑展現(xiàn)出優(yōu)良的崩解性能、強度和藥物穩(wěn)定性同時包含吸濕性藥物。特別地，本發(fā)明提供了包含在25℃下75％相對濕度下平衡濕量為10-20％的藥物、赤蘚糖醇、甘露醇和在25℃下75％相對濕度下平衡濕量為5-20％且在37℃下為20％質(zhì)量的水溶液形式時黏度為100-2000cps的羥丙基纖維素的崩解片劑，其中所述崩解片劑包含量為所述崩解片劑總量的15-50％質(zhì)量的所述藥物并具有10-40％的孔率。
文檔編號A61K9/20GK102316874SQ20098015729
公開日2012年1月11日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日
發(fā)明者多多良光敏, 山之內(nèi)由佳, 松井清隆, 林邦弘 申請人:佐藤制藥株式會社, 拜爾藥品株式會社