專利名稱：可分散在口中的泡騰片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可分散在口中的泡騰片劑。
出于本發(fā)明的目的，可分散在口中的片劑是指在沒(méi)有任何咀嚼作用下與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是40秒之內(nèi)在口中崩解的片劑，從而形成易于咽下的懸液。
一些患者，尤其老人和兒童患者吞咽困難，因此他們不愿咽下片劑或膠囊，即使是與液體一起攝入。這些困難使得所開處方藥未被服用，因此治療效果受到了嚴(yán)重的影響(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
估計(jì)有50％的人吞咽片劑或膠囊有困難。
因此，制藥實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在尋找令患者更加樂(lè)意接收的藥物劑型。
申請(qǐng)公司在專利FR 99 02516、FR 97 09233、FR 98 14034、FR 92 08642和FR 91 09245中已經(jīng)描述了迅速崩解的多顆粒片劑。這些含有活性物質(zhì)的片劑呈涂布的微晶體或涂布的微顆粒形式，涂布具有掩蓋味道、增強(qiáng)耐胃液抗的穩(wěn)定性或修飾釋放有效組分的特性。
然而，從對(duì)這種可分散在口中的片劑的日益增長(zhǎng)的要求來(lái)看，能夠提供適用于任何類型的有效組分，且非常容易并使患者非常樂(lè)意攝取的新劑型是重要的。
申請(qǐng)公司的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將通過(guò)熱擠出獲得的泡騰顆粒摻入可分散在口中的片劑中時(shí)可實(shí)現(xiàn)這些特性，所述片劑含有至少一種有效組分和賦形劑的混合物，所述賦形劑含有至少一種崩解劑、溶解劑、潤(rùn)滑劑以及任選的一種溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調(diào)味劑。
申請(qǐng)公司在專利US 6,071,539中描述的工作實(shí)際上顯示，泡騰顆粒一方面可促進(jìn)片劑的崩解，另一方面有利于感官效果，尤其是從掩蓋有效組分的味道而言，必要時(shí)，可在口腔中獲得愉快感覺，兒童特別喜歡這種感覺。
因此，本發(fā)明提供了可分散在口中的泡騰片劑，它含有—至少一種有效組分，—賦形劑的混合物，它含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤(rùn)滑劑和任選的內(nèi)部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調(diào)味劑和著色劑，
—以及基于混合物的泡騰顆粒，所述混合物主要由酸性劑、堿性劑和熱擠出粘合劑，以及任選的潤(rùn)滑劑和內(nèi)部脫水劑構(gòu)成，所述泡騰顆粒是在沒(méi)有水和溶劑時(shí)通過(guò)熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內(nèi)在口腔中崩解。
在本發(fā)明的片劑中，所述有效組分可存在于泡騰顆粒內(nèi)或泡騰顆粒外，與所述片劑的各種賦形劑混合。
根據(jù)第一個(gè)實(shí)施方案，其中，有效組分存在于泡騰顆粒內(nèi)，本發(fā)明的片劑包括—賦形劑的混合物，它至少含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤(rùn)滑劑和任選的內(nèi)部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑，—和基于至少一種有效組分和由酸性劑、堿性劑以及熱擠出粘合劑和任選的潤(rùn)滑劑和內(nèi)部脫水劑構(gòu)成的混合物的泡騰顆粒，所述泡騰顆粒是在沒(méi)有水和溶劑時(shí)通過(guò)熱擠出制備的。
根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案，其中，有效組分不存在于泡騰顆粒內(nèi)，本發(fā)明的片劑包括—賦形劑的混合物，它至少含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤(rùn)滑劑和任選的內(nèi)部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調(diào)味劑，—基于由酸性劑、堿性劑以及熱擠出粘合劑和任選的潤(rùn)滑劑和內(nèi)部脫水劑構(gòu)成的混合物的泡騰顆粒，—和至少一種有效組分，所述泡騰顆粒是在沒(méi)有水和溶劑時(shí)通過(guò)熱擠出制備的，該方法如專利US 6,071,539所述。
根據(jù)另一個(gè)有利的實(shí)施方案，其中，所述有效成分或者摻入或者不摻入在泡騰顆粒內(nèi)，它含有掩飾味道的涂層。
根據(jù)另一個(gè)有利的實(shí)施方案，當(dāng)所述有效組分不摻入在泡騰顆粒中時(shí)，它含有一涂層。
該實(shí)施方案特別適用于當(dāng)所述有效成分有令人不愉快的味道時(shí)。
此時(shí)所用的涂層是常規(guī)的掩飾味道的涂層，它可由聚合物或聚合物的混合物構(gòu)成。該涂層還具有穩(wěn)定、耐胃液和修飾有效成分的釋放的惰性。
在本發(fā)明的片劑中使用的有效組分是治療化合物，維生素、礦物質(zhì)鹽或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑。因此，本發(fā)明的應(yīng)用領(lǐng)域可以是人類或曾醫(yī)藥物和營(yíng)養(yǎng)食品方面。
因此，可以使用以下治療化合物合成的吡啶酮-羧酸類型的低水溶性的抗微生物劑，如苯并氟沙星(benzofloxacin)，萘定酸，依諾沙星，氧氟沙星，氨氟沙星，氟甲喹，托斯氟沙星，吡咯米酸，吡哌酸，米洛沙星，奧喹酸，西諾沙星，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、帕爾沙星、洛美沙星、恩洛沙星、達(dá)諾沙星、賓氟沙星、沙拉沙星、依巴沙星、二氟沙星和它們的鹽。根據(jù)本發(fā)明可配制的其它治療化合物包括青霉素、四環(huán)素、紅霉素，頭孢菌素和其它抗生素。
根據(jù)本發(fā)明，可配制在片劑劑型中的其它有效組分包括抗細(xì)菌物質(zhì)、抗組胺劑和減輕充血藥、消炎藥、抗寄生蟲藥、抗病毒劑、抗焦慮藥、嗎啡衍生物、血清素拮抗劑、甲狀腺素的左旋異構(gòu)體、降低膽固醇水平的藥物、α-腎上腺素能阻斷劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺阿米巴藥或殺毛滴蟲藥、鎮(zhèn)痛藥、抗風(fēng)濕藥、平喘藥、抗凝藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、菲衍生物、止瀉藥、利尿藥和肌肉松弛藥。
所述抗細(xì)菌物質(zhì)包括β-內(nèi)酰胺型抗生素、四環(huán)素、氯霉素、新霉素、短桿菌肽、桿菌肽、磺胺類藥、氨基糖苷型抗生素、托普霉素、呋喃西林、萘定酸及其類似物以及抗微生物組合物氟氘丙氨酸/戊齊酮。所述菲衍生物包括硫酸嗎啡。所述止瀉藥包括鹽酸洛哌丁胺。所述抗焦慮藥包括丁螺環(huán)酮。所述利尿藥包括氫氯噻嗪。所述嗎啡衍生物包括鹽酸氫化嗎啡酮。所述抗組胺藥和減輕充血藥包括perilamine、氯那敏、四氫唑啉和安他唑啉。所述消炎藥包括可的松、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可托龍、波尼松龍、曲安西龍、吲哚美辛、舒林酸及其鹽，以及相應(yīng)的硫化物。所述抗寄生蟲藥包括雙氫除蟲菌素。所述抗病毒化合物包括阿昔洛韋和干擾素。所述鎮(zhèn)痛藥包括二氟尼柳、阿斯匹林或醋氨酚。所述抗風(fēng)濕藥包括苯丁唑酮、吲哚美辛、舒林酸、它的鹽和相應(yīng)的硫化物、地塞米松、布洛芬、別嘌呤醇、羥布宗或丙磺舒。所述抗哮喘藥包括茶堿、麻黃堿、倍氯米松二丙酸鹽和腎上腺素。所述抗凝血藥包括肝素、雙羥基香豆素和華法林。所述抗驚厥藥包括二苯乙內(nèi)酰脲和安定。所述抗抑郁藥包括阿米替林、氯氮、奮乃靜、鹽酸氟西汀、普羅替林、丙咪嗪和多慮平。所述降低膽固醇水平的藥劑包括昔伐司汀。所述α-腎上腺素能阻斷劑包括酒石酸麥角胺。所述血清素拮抗劑包括琥珀酸舒馬曲品。所述甲狀腺素的左旋異構(gòu)體包括左旋甲狀腺素鈉。所述抗糖尿病藥包括胰島素、促生長(zhǎng)素抑制素及其類似物、甲苯磺丁脲、妥拉磺、acetchexamide和氯磺丙脲。所述抗腫瘤藥包括阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲喋呤和天冬酰胺酶。所述抗精神病藥包括甲哌氯丙嗪、碳酸鋰、檸檬酸鋰、甲硫噠嗪、嗎茚酮、氟非那嗪、三氟拉嗪、奮乃靜、阿米替林和二氟丙嗪。所述抗高血壓藥包括螺內(nèi)酯、甲基多巴、肼苯噠嗪、可樂(lè)定、氯噻嗪、脫甲氧利血平、噻嗎洛爾、心得安、美托洛爾、鹽酸哌唑嗪和利血平。所述肌肉松弛藥包括鹽酸琥珀酰膽堿、danbrolene、環(huán)苯扎林、美索巴莫和安定。
存在于本發(fā)明片劑中的藥物化合物可以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式或以任何多形的形式(外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體等)存在?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指所述化合物的衍生物，其中具有藥物活性的親本化合物被轉(zhuǎn)化成其堿性或酸性的鹽；藥學(xué)上的鹽的例子特別包括有機(jī)或無(wú)機(jī)酸與堿性殘基如胺形成的鹽；酸性殘基如羧酸的堿性衍生物或有機(jī)鹽，等等。藥學(xué)上可接受的鹽包括親本化合物的常規(guī)的無(wú)毒鹽或季銨鹽，例如由無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成。例如，這種常規(guī)的無(wú)毒鹽包括由以下無(wú)機(jī)酸獲得的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等；以及用有機(jī)酸如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕姆酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和異硫羰酸等制備的鹽。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可用常規(guī)的方法，由含有酸性或堿性成分的親本治療化合物合成。通常所述的這些鹽可將游離的酸性或堿性形式與預(yù)定量的合適的堿或酸在水或在有機(jī)溶劑或在水和有機(jī)溶劑的混合物中反應(yīng)制得。一般優(yōu)選非水介質(zhì)。合適的鹽可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁(yè)中找到。
表述“藥學(xué)上可接受的”用在這里是指那些化合物、材料、組合物和/或植物制劑形式，根據(jù)醫(yī)療判斷，它們適合與人類或動(dòng)物組織接觸，且沒(méi)有過(guò)度的毒性、剌激、過(guò)敏反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥與合理的好處/風(fēng)險(xiǎn)比率有關(guān)。
用于本發(fā)明片劑的有效組分還可以是維生素。當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語(yǔ)維生素是指在飲食中有用的任何痕量的有機(jī)物。術(shù)語(yǔ)維生素特別包括硫胺、核黃素、煙酸、pentotenic acid，吡哆醇、生物素、葉酸、維生素B12、硫辛酸、抗壞血酸、維生素a、維生素d、維生素E和維生素K。術(shù)語(yǔ)維生素還包括它們的輔酶。輔酶是維生素特殊的化學(xué)形式。輔酶包括硫胺素焦磷酸(TPP)、黃素單核苷酸(FMM)、磺酸腺嘌呤二核苷酸(FAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(AND)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、輔酶A(CoA)、吡哆醛磷酸、生物胞素、四氫葉酸、輔酶B12、硫辛?；嚢彼?lipoyllysine)、11-順-視黃醛和1，25-二羥膽鈣化醇。術(shù)語(yǔ)維生素還包括膽堿、肉堿和α-、β-以及γ-胡蘿卜素。
當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語(yǔ)“礦物質(zhì)”是指人類飲食所需的無(wú)機(jī)物、金屬等。因此，術(shù)語(yǔ)“礦物質(zhì)”特別包括鈣、鐵、鋅、硒、銅、碘、鎂、磷、鉻等，以及它們的混合物。
術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑”用在這里是指當(dāng)以小量施用時(shí)有可評(píng)估營(yíng)養(yǎng)功效的物質(zhì)。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑特別包括蜜花粉蜂、糠、麥胚、海藻、鱈魚肝油、人參、以及魚油、氨基酸、蛋白質(zhì)和它們的混合物之類的物質(zhì)。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑可摻入維生素和礦物質(zhì)鹽。
摻入每片片劑中的有效組分的量可按照制藥領(lǐng)域已知的原則進(jìn)行選擇。通常摻入了有效量的有效組分。
所述堿性劑和酸性劑選自那些藥學(xué)上可接受的、在水存在時(shí)可釋放氣體的物質(zhì)。泡騰混合物的目標(biāo)有多個(gè)—釋放藥學(xué)上可接受的氣體以使片劑與唾液接觸后迅速崩解并賦予所需的感官特性(掩蓋味道、愉快的感覺等)。
—誘導(dǎo)口的服微-pH，這可通過(guò)影響例如有效組分的溶解度以減輕它在口腔中的知覺或誘導(dǎo)愉快的微酸味道而促進(jìn)所需的感官特性。
釋放出氣體的體積在2-60cm3之間，最好在5-40cm3之間。
產(chǎn)生的氣體體積超過(guò)60cm3則太多了，會(huì)使口腔內(nèi)不舒服。這一特征使本發(fā)明不同于常規(guī)的溶解在水中的泡騰片劑，后者產(chǎn)生的氣體體積通常較大，根據(jù)形式和片劑的組成在100-300cm3之間。
所述酸性劑是質(zhì)子供體化合物，它能夠與堿性劑反應(yīng)以生成氣體，這使得液體中的氣體釋放到泡騰中。
所述酸性劑可由任何無(wú)機(jī)或有機(jī)酸構(gòu)成，所述酸為游離酸、酸酐或酸式鹽的形式。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，在室溫為固體形式的酸的pH小于或等于4.5。
所述酸特別選自酒石酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、蘋果酸、脂肪酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羥酸、抗壞血酸和氨基酸，還包括這些酸的鹽和衍生物。
所述堿性劑包括和質(zhì)子供體化合物反應(yīng)能夠產(chǎn)生氣體的化合物。所形成的氣體是二氧化碳、氧氣或二氧化氯，或任何類型的生物相容的氣體。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，所述堿性劑選自硫酸鉀、硫酸鋰、硫酸鈉、硫酸鈣或硫酸銨或L-賴氨酸碳酸鹽、精氨酸碳酸鹽、甘氨酸碳酸鈉、氨基酸碳酸鈉、無(wú)水過(guò)硼酸鈉、泡騰過(guò)硼酸鹽、過(guò)硼酸鈉—水合物、過(guò)碳酸鈉、二氯異氰尿酸鈉、次氯酸鈉、次氯酸鈣以及它們的混合物。
在本發(fā)明文中，術(shù)語(yǔ)“碳酸鹽”等同于碳酸鹽、倍半碳酸鹽和碳酸氫鹽。
調(diào)節(jié)酸性劑和堿性劑的量以使堿性劑和酸釋放的質(zhì)子之間的反應(yīng)可產(chǎn)生足量的氣體以得到滿意的泡騰效果。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，尤其是當(dāng)有效組分有令人不愉快的味道時(shí)，使用了過(guò)量的堿性劑或酸性劑以在有效組分周圍保持特定的pH環(huán)境，該環(huán)境可削弱此有效組分的味道。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，酸性劑和堿性劑以粉末或顆粒形式用于泡騰顆粒。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，可在所述泡騰混合物中添加內(nèi)部脫水劑，其作用是使產(chǎn)品穩(wěn)定，尤其是當(dāng)片劑中存在一定量的水時(shí)，以避免在產(chǎn)品的貯存期過(guò)程中引起泡騰反應(yīng)。常規(guī)使用的內(nèi)部脫水劑是碳酸-鈉、無(wú)水二檸檬酸三鎂或任何其它藥學(xué)上可接受的鹽是水凈化劑。
所述脫水劑可直接用在泡騰顆粒中，或通過(guò)粉末混合將其加在片劑的其它賦形劑的外相，或部分加在泡騰顆粒和片劑的賦形劑混合物之間。
熱擠出粘合劑是在室溫室和壓力下足夠堅(jiān)固的粘合劑，但它在高溫或高壓下可變形或形成半液體物質(zhì)。
根據(jù)一個(gè)特殊的實(shí)施方案，這種粘合劑的熔點(diǎn)或軟化溫度小于150℃。
不過(guò)，也可以使用熔點(diǎn)或軟化溫度超過(guò)150℃的粘合劑，只要同時(shí)使用增塑劑。用于本發(fā)明的增塑劑可特別選自低分子量的聚合物、低聚物、共聚物、油類、小的有機(jī)分子、含有脂肪族羥基的低分子量多羥基化合物、酯類增塑劑、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物(multiblock polymer)、單嵌段聚合物(monoblockpolymer)、低分子量聚(乙二醇)、檸檬酸酯類型增塑劑、三醋精、丙二醇和甘油。
這些增塑劑還可以是乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇以及聚(乙二醇)類型的其它化合物、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、山梨糖醇乳酸鹽、丁基乳酸鹽、乙基羥乙酸鹽、二丁基癸二酸鹽、乙酰基三丁基檸檬酸鹽、三乙基檸檬酸鹽、乙?；一鶛幟仕猁}、三丁基檸檬酸鹽和烯丙基羥乙酸鹽，以及它們的混合物。
當(dāng)需要時(shí)還可以加入藥物相容的抗氧化劑，所述抗氧化劑選自抗氧劑、還原劑或抗氧增效劑。特別地，對(duì)于第一類這種化合物包括生育酚衍生物，在還原劑抗壞血酸的情況下，和在第三類檸檬酸、酒石酸和卵磷脂范圍內(nèi)。
所述可擠出的粘合劑可特別選自黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚維酮衍生物、甲基丙烯酸衍生物、海藻酸及其鹽、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖、蔗糖硬脂酸鹽(sucrostearate)、波洛沙姆(普盧蘭尼克F68，普盧蘭尼克F127)、膠原、白蛋白、明膠以及它們的混合物。
其它粘合劑可特別選自丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯山梨聚糖酯、聚乙烯氧化物等。
根據(jù)一個(gè)特別有利的實(shí)施方案，所述粘合劑是聚乙二醇，優(yōu)選分子量在1000和8000Da之間。
所述粘合劑可以任何形式使用，尤其是以粉末、顆粒、薄片形式或以融化狀態(tài)使用。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，用于泡騰顆粒的粘合劑的量相對(duì)于泡騰顆粒的重量為小于60％，優(yōu)選在3-8％之間。
當(dāng)有效組分被摻入泡騰顆粒中，且只要所述有效組分為酸的形式，該有效組分本身即可作為質(zhì)子供體的一部分以在堿性劑存在時(shí)產(chǎn)生氣泡。
所述有效組分為微粒、微顆?；蛉魏晤w粒形式，顆粒中由沉積在有效組分晶體上的中性芯(neutral core)構(gòu)成。
在有效組分被涂布，涂布聚集物有利地選自纖維素聚合物、丙烯酸聚合物、乙烯基聚合物、蠟以及它們的衍生物和混合物。
在纖維素聚合物中，選擇乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)是有利的，它們可單獨(dú)使用或混合使用，或鄰苯二甲酸纖維素。
在丙烯酸聚合物中，選擇氨-甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio-methacrylatecopolymer)(EudragitRL和RS)、聚丙烯酸(EudragitNE)和聚甲基丙烯酸酯(尤其是名稱為EudragitE)是有利的，Eudragit是Rhm & Haas的注冊(cè)商標(biāo)。
相對(duì)于有效組分的涂布顆粒的重量，所述涂布聚合物的比例范圍達(dá)50％(按重量計(jì))，優(yōu)選為10-35％(按重量計(jì))。
根據(jù)另一個(gè)有利的實(shí)施方案。所述掩飾味道的涂層是腸溶衣。
本發(fā)明的片劑含有賦形劑的混合物，它含有—崩解劑，—具有粘合特性的稀釋溶解劑，—潤(rùn)滑劑，和—任選的內(nèi)部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，所述賦形劑/涂布或未涂布的有效組分的比例為0.4-6，優(yōu)選為1-4。
所述崩解劑選自交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，它在此領(lǐng)域中被稱為交聯(lián)羧甲纖維素、交聚維酮、淀粉和衍生物，如預(yù)膠化改良淀粉和羧甲基淀粉、具有低取代度的羥丙基淀粉衍生物。
具有粘合特性的稀釋溶解劑包括小于13個(gè)碳原子的多元醇，它以直接可片劑的產(chǎn)品形式出現(xiàn)，其平均粒徑為100-500μm，或以粉末形式出現(xiàn)，其平均粒徑小于100μm，所述多元醇優(yōu)選選自甘露醇、乳糖醇、赤蘚醇和衍生物、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇，條件是，山梨糖醇不能單獨(dú)使用，且所述具有粘合特性的稀釋溶解劑單獨(dú)使用，以直接可片劑的產(chǎn)品形式使用，反之，至少兩種稀釋溶解劑具有粘合特性，一種為直接可片劑形式，另一種為粉末形式，所述多元醇可以是相同是，直接可片劑的多元醇與粉末狀多元醇的比例為99/1-20/80，優(yōu)選為80/20-20/80。
相對(duì)于片劑的質(zhì)量，崩解劑和用于構(gòu)建所述賦形劑的溶解劑的比例分別是，前者為1-15％，優(yōu)選為2-7％，后者為30-85％，優(yōu)選為40-70％(按重量計(jì))。
所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸鈉、微?；木垩跻叶?微粒化的聚乙二醇6000)、亮氨酸、苯甲酸鈉以及它們的混合物。
潤(rùn)滑劑的量為每1000份中有0.2-20份(潤(rùn)滑劑的重量/片劑的總重)，優(yōu)選每1000份中有5-10份。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，所述潤(rùn)滑劑可分散在賦形劑內(nèi)，或者所有的潤(rùn)滑劑都分布在片劑表面(專利申請(qǐng)WO 00/51568)。
泡騰顆粒中可任選的含有潤(rùn)滑劑。
所用滲透劑是使用選自對(duì)含水溶劑具有強(qiáng)親和性的二氧化硅，如熟知的商標(biāo)名為Syloid的沉淀二氧化硅、麥芽糊精、β-環(huán)糊精以及它們的混合物。
滲透劑可促使親水網(wǎng)絡(luò)的形成，這有利于唾液的滲透，因此有助于片劑更好地崩解。
滲透劑相對(duì)于片劑質(zhì)量的比例為0％-10％(按重量計(jì))。
所述甜味劑可選自阿斯巴坦、乙酰舒泛鉀、糖精鈉、新桔皮苷二氫查耳酮、三氯半乳蔗糖、單銨甘草酸鹽以及它們的混合物。
所述調(diào)味劑和著色劑是制藥業(yè)中制備片劑常用的那些。
有利地是，尤其是當(dāng)有效組分有可接受的味道或其味道與pH環(huán)境有關(guān)時(shí)，所述片劑含有—2％-85％，優(yōu)選3％-40％的泡騰顆粒含有未涂布的有效組分，
—1％-15％，優(yōu)選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優(yōu)選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優(yōu)選0.25％-1％的潤(rùn)滑劑，—0-10％，優(yōu)選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優(yōu)選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優(yōu)選0.5％-2.5％的調(diào)味劑，—稀釋溶解劑加起來(lái)等于100％，該比例是以相對(duì)于片劑總重量的重量計(jì)算的。
當(dāng)有效組分有令人非常不愉快的味道時(shí)必需用掩飾味道的涂層將其涂布。滿足這一要求的一種片劑含有—2％-90％，優(yōu)選3％-40％的泡騰顆粒，—15％-70％，優(yōu)選20％-50％的涂布的有效組分，—1％-15％，優(yōu)選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優(yōu)選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優(yōu)選0.25％-1％的潤(rùn)滑劑，—0-10％，優(yōu)選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優(yōu)選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優(yōu)選0.5％-2.5％的調(diào)味劑，—稀釋溶解劑加起來(lái)等于100％，該比例是以相對(duì)于片劑總重量的重量計(jì)算的。
根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案，該實(shí)施方案特別適合味道令人非常不愉快的有效組分，所述片劑含有—15％-70％，優(yōu)選20％-50％的含有涂布的有效組分的泡騰顆粒，—1％-15％，優(yōu)選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優(yōu)選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優(yōu)選0.25％-1％的潤(rùn)滑劑，—0-10％，優(yōu)選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優(yōu)選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優(yōu)選0.5％-2.5％的調(diào)味劑，—稀釋溶解劑加起來(lái)等于100％，該比例是以相對(duì)于片劑總重量的重量計(jì)算的。
本發(fā)明所述的片劑可在與唾液接觸而無(wú)需咀嚼后60秒之內(nèi)，優(yōu)選在40秒之內(nèi)在口中崩解。所述崩解時(shí)間是指，一方面，片劑被放在口中與唾液接觸的時(shí)刻，另一方面，無(wú)需咀嚼，片劑與唾液接觸解集而形成的懸液被咽下的時(shí)刻之間的消逝時(shí)間。
這些片劑的硬度和磨損性足以抵抗包裝和儲(chǔ)存所需的各種操作。
它們有令人滿意的感官品質(zhì)。
通過(guò)以下實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明，這些實(shí)施例不是限制性的，而是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。
實(shí)施例1按第一種方法制備的不含有效組分的泡騰顆粒制備了10種泡騰顆粒，分別以字母A-J表示，其組成如下。
這些泡騰顆粒是在控制濕度的環(huán)境下制備的，在使用過(guò)于潮濕的組分之前可任選進(jìn)行干燥。以下各種成分可預(yù)先在外部混合機(jī)中混合，或直接在熱擠出機(jī)中混合。
在熱擠出機(jī)中，以一定速度使混合物的溫度升高至不超過(guò)約120℃，并保持一段時(shí)間，這段時(shí)間應(yīng)足以融化或軟化粘合劑。
被回收壓出物并切碎或研磨壓出物。
然后將由此制得的泡騰顆粒通過(guò)目徑為710微米的篩子，然后保存在低濕度環(huán)境下。
顆粒A組分量(重量％)NaHCO352檸檬酸 14酒石酸 28PEG 10006
顆粒B組分 量(重量％)NaHCO355檸檬酸13.5酒石酸24PEG 4000 7.5顆粒C組分 量(重量％)甘氨酸碳酸鈉 58檸檬酸15酒石酸21普盧蘭尼克F68 6顆粒D組分 量(重量％)NaHCO354檸檬酸16酒石酸24PEG 20000 3PEG 400 3顆粒E組分 量(重量％)NaHCO350檸檬酸14酒石酸28PEG 8000 8
顆粒F組分量(重量％)KHCO362延胡索酸5檸檬酸 8酒石酸 18PEG 60007顆粒G組分量(重量％)NaHCO355NaH2PO437.5普盧蘭尼克F127 7.5顆粒H組分量(重量％)NaHCO354延胡索酸3馬來(lái)酸 5檸檬酸 13酒石酸 18PEG 33506普盧蘭尼克F68 4顆粒I組分量(重量％)NaHCO356檸檬酸 37鯨蠟醇 4十八烷醇5
顆粒J組分 量(重量％)NaHCO351檸檬酸34木糖醇15實(shí)施例2含有泡騰顆粒和涂布的有效組分的片劑的制備制備了有效組分的涂布顆粒，其百分比組成如下Celecoxib 85％沉淀二氧化硅 1％乙基纖維素N7 12％羥丙基甲基纖維素 2％這些涂布的有效組分的顆粒被用于本發(fā)明的片劑，其celecoxib含量為100mg或200mg，并有以下百分比組成成分 百分比組成涂布的celecoxib顆粒 40％泡騰顆粒A 10％粉末狀甘露醇 15％顆粒狀甘露醇 15％交聚維酮 8％沉淀二氧化硅 3％阿斯巴坦 1.7％乙酰舒泛鉀0.9％薄荷香精 0.35％硬脂酸鎂 0.05％將上述各種成分混合并用旋轉(zhuǎn)式制片機(jī)將所得混合物壓片。
100mg劑量的片劑直徑為10mm，200mg劑量的片劑直徑為13mm。
100mg劑量的片劑重294mg，200mg劑量的片劑重588mg。
其硬度為15-50牛頓。
其在口中的崩解時(shí)間小于60秒。所述崩解時(shí)間是指，一方面，片劑被放在口中與唾液接觸的時(shí)刻，另一方面，無(wú)需咀嚼，片劑與唾液接觸解集而形成的懸液被咽下的時(shí)刻之間的消逝時(shí)間。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實(shí)施例3含有泡騰顆粒和涂布的有效組分的片劑的制備制備了有效組分的涂布顆粒，其百分比組成如下昂丹司瓊75％沉淀二氧化硅1％Eudragit E100 24％這些涂布的有效組分的顆粒被用于本發(fā)明的片劑，其昂丹司瓊含量為4mg或8mg，并有以下百分比組成成分百分比組成涂布的昂丹司瓊顆粒 3％泡騰顆粒A 28％粉末狀甘露醇29％顆粒狀甘露醇29％交聚維酮6％沉淀二氧化硅1％阿斯巴坦3.6％薄荷香精0.35％硬脂酸鎂0.05％將上述各種成分混合并用旋轉(zhuǎn)式制片機(jī)將所得混合物壓片。
4mg劑量的片劑直徑為8mm，8mg劑量的片劑直徑為10mm。
4mg劑量的片劑重183mg，8mg劑量的片劑重366mg。
其硬度為15-30牛頓。
其在口中的崩解時(shí)間小于60秒。崩解時(shí)間按實(shí)施例2的方法測(cè)量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實(shí)施例4含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的有效組分制備了泡騰顆粒，其百分比組成如下
洛羅塔丁7％碳酸氫鈉54％檸檬酸，無(wú)水27％木糖醇 6％波洛沙姆6％按實(shí)施例1的方法制備這些泡騰顆粒，只是有效組分被摻入粉末狀混合物中。
這些含有有效組分的泡騰顆粒被用于本發(fā)明的片劑，其洛羅塔丁含量為10mg，并有以下百分比組成含有洛羅塔丁的泡騰顆粒 45％甘露醇顆粒 22％甘露醇粉末 22％交聯(lián)羧甲纖維素 5％沉淀二氧化硅2％阿斯巴坦3％桔子香料0.9％硬脂酸鎂0.1％用旋轉(zhuǎn)式制片機(jī)將所得混合物壓片。
片劑直徑為9mm。
片劑重318mg，其硬度為20-50牛頓。
其在口中的崩解時(shí)間小于60秒。崩解時(shí)間按實(shí)施例2的方法測(cè)量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實(shí)施例5含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的有效組分以實(shí)施例1的顆粒A作為泡騰顆粒并以西登那菲作為有效組分，制備了本發(fā)明的片劑。
制備了三種類型的片劑，其西登那菲劑量為25mg，50mg和100mg，分別有以下百分比組成
成分百分比組成西登那菲14.7％泡騰顆粒A 23.8％甘露醇粉末 24％甘露醇顆粒 24％交聚維酮7％碳酸一鈉2.4％沉淀二氧化硅1.8％阿斯巴坦1.3％乙酰舒泛鉀 0.7％薄荷香料0.23％硬脂酸鎂0.07％用旋轉(zhuǎn)式制片機(jī)將所得混合物壓片。
片劑直徑分別為，25mg劑量的片劑直徑為7mm，50mg和100mg劑量的片劑直徑為10mm。
25mg劑量的片劑重170mg，50mg劑量的片劑重340mg，100mg劑量的片劑重680mg。
其硬度為15-50牛頓。
其在口中的崩解時(shí)間小于60秒。崩解時(shí)間按實(shí)施例2的方法測(cè)量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實(shí)施例6含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的甲潑尼龍(劑量5mg)制備了含有甲潑尼龍作為有效組分的泡騰顆粒。
按實(shí)施例1的方法制備這些顆粒，只是在粉末混合物中加入甲潑尼龍。所述泡騰顆粒有以下百分比組成涂布的甲潑尼龍顆粒 9.825％碳酸氫鈉 45％檸檬酸，無(wú)水 35％微晶纖維素 8.175％蔗糖硬脂酸鹽 2％用于泡騰顆粒的涂布的甲潑尼龍顆粒有以下百分比組成
甲潑尼龍 80％沉淀二氧化硅 4％Eudragit NE30D16％含有涂布的甲潑尼龍顆粒的泡騰顆粒被用于本發(fā)明的片劑，其甲潑尼龍含量為5mg并有以下百分比組成成分 百分比組成泡騰涂布的甲潑尼龍顆粒50％甘露醇顆粒20％甘露醇粉末20％交聯(lián)羧甲纖維素4％沉淀二氧化硅 2％阿斯巴坦 3％桔子香料 0.9％硬脂酸鎂 0.1％將上述各種成分混合并用旋轉(zhuǎn)式制片機(jī)將所得混合物壓片。
片劑直徑為8mm。
片劑重200mg，其硬度為15-40牛頓。
其在口中的崩解時(shí)間小于60秒。崩解時(shí)間按實(shí)施例2的方法測(cè)量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實(shí)施例7含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的甲潑尼龍(劑量20mg)制備了含有甲潑尼龍作為有效組分的泡騰顆粒。
按實(shí)施例1的方法制備這些顆粒，只是在粉末混合物中加入甲潑尼龍。所述泡騰顆粒有以下百分比組成成分 百分比組成涂布的甲潑尼龍顆粒29.475％碳酸氫鈉 22.4％檸檬酸，無(wú)水 38.125％微晶纖維素8％蔗糖硬脂酸鹽 2％
用于泡騰顆粒的涂布的甲潑尼龍顆粒有以下百分比組成甲潑尼龍80％沉淀二氧化硅4％Eudragit NE30D 16％含有涂布的甲潑尼龍顆粒的泡騰顆粒被用于本發(fā)明的片劑，其甲潑尼龍含量為20mg并有以下百分比組成泡騰涂布的甲潑尼龍顆粒 41.67％甘露醇顆粒 24.165％甘露醇粉末 24.165％交聯(lián)羧甲纖維素 4％沉淀二氧化硅2％阿斯巴坦3％桔子香料0.9％硬脂酸鎂0.1％將上述各種成分混合并用旋轉(zhuǎn)式制片機(jī)將所得混合物壓片。
片劑直徑為10mm。
片劑重300mg，其硬度為15-40牛頓。
其在口中的崩解時(shí)間小于60秒。崩解時(shí)間按實(shí)施例2的方法測(cè)量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
權(quán)利要求
1.一種可分散在口中的泡騰片劑，其特征在于，所述片劑含有—至少一種有效組分，—賦形劑的混合物，它含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤(rùn)滑劑和任選的內(nèi)部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調(diào)味劑和著色劑，—以及基于混合物的泡騰顆粒，所述混合物主要由酸性劑、熱擠出粘合劑和堿性劑，以及任選的脫水劑和潤(rùn)滑劑構(gòu)成，所述泡騰顆粒是在沒(méi)有水和溶劑時(shí)通過(guò)熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內(nèi)在口腔中崩解。
2.一種可分散在口中的泡騰片劑，其特征在于，所述片劑含有—賦形劑的混合物，它至少含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤(rùn)滑劑和任選的內(nèi)部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑，—和基于至少一種有效組分和由酸性劑、熱擠出粘合劑和堿性劑和任選的脫水劑和潤(rùn)滑劑構(gòu)成的混合物的泡騰顆粒，所述泡騰顆粒是在沒(méi)有水和溶劑時(shí)通過(guò)熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內(nèi)在口腔中崩解。
3.如權(quán)利要求1或2所述的片劑，其特征在于，所述有效組分有包衣涂布，該包衣具有掩蓋味道、穩(wěn)定、增強(qiáng)耐胃液或修飾釋放的特性。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于，所述賦形劑混合物/有效組分的比例為0.4-6，優(yōu)選1-4。
5.如權(quán)利要求1、3和4中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于，它含有—2％-90％，優(yōu)選3％-40％的泡騰顆粒，—15％-70％，優(yōu)選20％-50％的涂布的有效組分，—1％-15％，優(yōu)選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優(yōu)選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優(yōu)選0.25％-1％的潤(rùn)滑劑，—0-10％，優(yōu)選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優(yōu)選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優(yōu)選0.5％-2.5％的調(diào)味劑，—稀釋溶解劑加起來(lái)等于100％，該比例是以相對(duì)于片劑總重量的重量計(jì)算的。
6.如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于，它含有—2％-85％，優(yōu)選3％-40％的泡騰顆粒含有未涂布的有效組分，—1％-15％，優(yōu)選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優(yōu)選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優(yōu)選0.25％-1％的潤(rùn)滑劑，—0-10％，優(yōu)選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優(yōu)選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優(yōu)選0.5％-2.5％的調(diào)味劑，—稀釋溶解劑加起來(lái)等于100％，該比例是以相對(duì)于片劑總重量的重量計(jì)算的。
7.如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于，它含有—15％-70％，優(yōu)選20％-50％的含有涂布的有效組分的泡騰顆粒，—1％-15％，優(yōu)選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優(yōu)選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優(yōu)選0.25％-1％的潤(rùn)滑劑，—0-10％，優(yōu)選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優(yōu)選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優(yōu)選0.5％-2.5％的調(diào)味劑，—稀釋溶解劑加起來(lái)等于100％，該比例是以相對(duì)于片劑總重量的重量計(jì)算的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可分散在口中的泡騰片劑，它含有至少一種有效組分，賦形劑的混合物，它含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤(rùn)滑劑和任選的內(nèi)部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調(diào)味劑和著色劑，以及基于混合物的泡騰顆粒，所述混合物主要由酸性劑、熱擠出粘合劑和堿性劑，以及任選的脫水劑和潤(rùn)滑劑構(gòu)成，所述泡騰顆粒是在沒(méi)有水和溶劑時(shí)通過(guò)熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內(nèi)在咽中崩解。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1633282SQ02810485
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2002年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月20日
發(fā)明者P·德爾馬斯, J－M·祖卡萊利, C·馬拉德, J·W·邁克基尼蒂 申請(qǐng)人:愛的發(fā)