專利名稱：含有葡萄糖重吸收抑制劑和維生素a類-x受體調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防糖尿病和X綜合征(Syndrome X)的新方法和組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病是動(dòng)物中一種影響碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的慢性疾病。
I型糖尿病，它占總糖尿病病例的約10％，早先被稱作胰島素依賴性糖尿病(“IDDM”)或幼年發(fā)作糖尿病。這種糖尿病的特征在于胰腺的β細(xì)胞的胰島素分泌功能的進(jìn)行性喪失。這種特征也表現(xiàn)在非自發(fā)性，或“繼發(fā)性”具有胰腺疾病來(lái)源的糖尿病。I型糖尿病與下列臨床癥候或癥狀有關(guān)血漿葡萄糖濃度持續(xù)升高或高血糖癥；多尿；煩渴和/或食欲過(guò)盛；和大血管并發(fā)癥，例如高脂血癥和高血壓，其可導(dǎo)致失明、晚期腎病、斷肢和心肌梗塞。
II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)是一種涉及葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)異常和受損胰島素敏感性的代謝性疾病。II型糖尿病通常在成年階段惡化并與機(jī)體無(wú)能力利用或制造足夠的胰島素有關(guān)。除了在靶向組織中觀察到胰島素耐受性以外，患有II型糖尿病的患者具有相對(duì)的胰島素缺失-也就是說(shuō)，患者對(duì)于指定血漿葡萄糖濃度具有低于預(yù)定的胰島素水平。II型糖尿病的特征在于下列臨床癥候或癥狀持續(xù)血漿葡萄糖濃度升高或高血糖；多尿；煩渴和/或食欲過(guò)盛；慢性微血管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)?。缓痛笱懿l(fā)癥例如高脂血癥和高血壓，其可導(dǎo)致失明、晚期腎病、斷肢和心肌梗塞。
X綜合征，也稱作抗胰島素綜合征(IRS)、代謝性綜合征，或代謝性綜合征X，在診斷性冠狀插管術(shù)中被發(fā)現(xiàn)約有2％，經(jīng)常不幸的，它存在使II型糖尿病和心血管疾病的惡化的癥狀或危險(xiǎn)因素，包括損壞的葡萄糖耐受性(IGT)、損壞的禁食葡萄糖(IFG)、高胰島素血癥、胰島素耐受性、異常脂血癥(例如高甘油三酯、低HDL)、高血壓和肥胖。
對(duì)于IDDM患者的治療始終著重于施用外源性胰島素，其可以衍生自多種來(lái)源(例如人、牛、豬胰島素)。異種物質(zhì)的使用導(dǎo)致抗胰島素抗體的形成，其具有活性有限的在于并導(dǎo)致逐步需要大劑量以獲得預(yù)期的降血糖效果。
II型糖尿病的典型治療著重于通過(guò)涉及飲食和鍛練的生活方式改變盡可能地使血糖水平維持在接近于正常水平，并且在需要時(shí)，用糖尿病治療藥、胰島素或其聯(lián)合形式治療。無(wú)法通過(guò)飲食管理控制住的NIDDM是用口服糖尿病治療藥治療。
盡管在所有X綜合征患者中不總是治療胰島素耐受性，但表現(xiàn)出糖尿病前期狀態(tài)(例如IGT、IFG)的患者，其禁食的葡萄糖水平可以高于正常水平但不屬于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)范疇內(nèi)，在一些國(guó)家(例如德國(guó))是用二甲雙胍處理以預(yù)防糖尿病。糖尿病治療藥可以與治療并發(fā)病的藥物(例如治療高血壓的高血壓藥物，治療脂血癥的降血癥藥物)聯(lián)合使用。
一線治療劑通常包括二甲雙胍和磺酰脲類以及噻唑烷二酮類。二甲雙胍單獨(dú)療法是一線首選，特別是治療還肥胖和/或異常脂血癥的II型糖尿病患者。對(duì)于二甲雙胍缺乏適當(dāng)反應(yīng)常常隨后用二甲雙胍與磺酰脲列、噻唑烷二酮類或胰島素聯(lián)合治療。磺酰脲單獨(dú)療法(包括所有代的藥物)常常也是一線首選。另一一線首選治療劑可以是噻唑烷二酮類。α葡糖苷酶抑制劑也用作一線和二線的治療劑。對(duì)口服抗糖尿病單獨(dú)療法沒(méi)有適當(dāng)反應(yīng)的患者，給予上述藥物的聯(lián)合形式。當(dāng)用單獨(dú)口服抗糖尿病藥物無(wú)法維持血糖控制時(shí)，或者單獨(dú)采用胰島素療法，或者與口服糖尿病治療劑聯(lián)合。
高血糖治療中一種最新研發(fā)著重于將過(guò)量葡萄糖直接排泄到尿內(nèi)。在IDDM和NIDDM的嚙齒動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)SGLT類的特定抑制劑增強(qiáng)葡萄糖排泄到尿中并降低葡萄糖水平。然而，包括維生素A類-X受體(RXR)調(diào)節(jié)劑和葡萄糖重吸收抑制劑的聯(lián)合治療迄今不曾在發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征，或有關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法和組合物。更具體地，本發(fā)明涉及在患有所述病癥的對(duì)象中治療糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥的新方法，該方法包括施用一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑并施用一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑從而治療糖尿病或X綜合征，或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥。
本發(fā)明的一個(gè)方面特征在于一種含有葡萄糖重吸收抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供一種配制該藥物組合物的方法，包括將葡萄糖重吸收抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)可接受載體一起配制。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是一種治療對(duì)象中的糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法，該方法包括給該對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑并給該對(duì)象施用合用有效量的RXR調(diào)節(jié)劑，該聯(lián)合給藥產(chǎn)生預(yù)期的治療效果。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種抑制糖尿病或X綜合征，或其癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作的方法，該方法包括給該對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑并給該對(duì)象施用合用有效量的RXR調(diào)節(jié)劑，該聯(lián)合給藥產(chǎn)生預(yù)期的預(yù)防效果。
在所公開(kāi)的方法中，糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥，選自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、多囊性卵巢綜合征或多囊性卵巢性綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、心臟病、刺激性腸病、炎癥和白內(nèi)障。
本發(fā)明還涉及一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑與一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑在制備用于治療選自下列病癥的藥物中的用途IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、多囊性卵巢綜合征或多囊性卵巢性綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、心臟病、刺激性腸病、炎癥和白內(nèi)障。
發(fā)明詳述所有糖尿病患者，無(wú)論其遺傳和環(huán)境背景，普遍明顯缺乏胰島素或胰島素功能不足。由于葡萄糖從血液向肌肉和脂肪組織內(nèi)的轉(zhuǎn)移是胰島素依賴性的，所以糖尿病患者沒(méi)有能力充分利用葡萄糖，這導(dǎo)致所不期望的葡萄糖在血液中的蓄積(高血糖癥)。慢性高血糖癥使胰島素分泌減少并造成胰島素耐受性增高，由此，血糖濃度升高，糖尿病是自身惡化(Diabetologia，1985，“高血糖是損傷胰島細(xì)胞功能和胰島素抗性的誘導(dǎo)因素及后果糖尿病控制的啟示”，Vol.28，p.119)；DiabetesCares，1990，Vol.13，No.6，“葡萄糖毒性”，pp.610-630)。所以，通過(guò)治療高血糖，上述自身惡化循環(huán)被打斷，從而可能預(yù)防或治療糖尿病。
R.Rieveley的美國(guó)專利No.6,153,632公開(kāi)了一種據(jù)稱用于治療糖尿病(I型，受損的葡萄糖耐受性|“IGT”|和II型)的方法和組合物，其結(jié)合治療量的一種或多種胰島素致敏物與一種或多種口服胰島素、注射胰島素、磺酰脲、雙胍或α-葡糖苷酶抑制劑來(lái)治療糖尿病。
根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明特征在于PPAR調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選PPARδ激動(dòng)劑和SGLT抑制劑，優(yōu)選SGLT2抑制劑或選擇性SGLT2抑制劑的聯(lián)合形式。
A.術(shù)語(yǔ)一些術(shù)語(yǔ)定義如下且在本內(nèi)容中通用。
除非另外說(shuō)明，在此使用的“烷基”和“烷氧基”，無(wú)論是單獨(dú)使用或是作為取代基的組成部分，包括直鏈、環(huán)狀和支鏈的具有1-8個(gè)碳原子、或此范圍內(nèi)任意數(shù)目碳原子的烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由上述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚類。烷基和烷氧基可獨(dú)立地被1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自鹵素(F、Cl、Br、I)、氧代、OH、胺、羧基和烷氧基的基團(tuán)取代。烷基和烷氧基還可以獨(dú)立地與一個(gè)或多個(gè)PEG基團(tuán)(聚乙二醇)相連。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“?；保瑹o(wú)論單獨(dú)使用或作為取代基的組成部分，是指具有2-6個(gè)碳原子(支鏈或直鏈)的由有機(jī)酸通過(guò)脫去羥基衍生的有機(jī)基團(tuán)。?；牵?，選擇性取代的C2-C20烷?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷?；⑦x擇性取代的低級(jí)烷氧基羰基、選擇性取代的苯甲酰基、選擇性取代的苯氧基羰基，或由相應(yīng)氨基酸(其中氨基和/或羧基在該殘基中可以用常規(guī)保護(hù)基保護(hù))的羧基通過(guò)脫羥基得到的氨基酸殘基。在此使用的術(shù)語(yǔ)“Ac”，無(wú)論單獨(dú)使用或作為取代基的組成部分，是指乙?；?。
“芳基”是指碳環(huán)芳基，包括不限于，苯基、1-或2-萘基等。碳環(huán)芳基其上的1-3氫原子可以獨(dú)立地被鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、氰基、選擇性取代的C1-C8-烷基、選擇性取代的烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低級(jí)烷基氨基甲?；趸?、苯氧基羰氧基、亞烷基二氧基、苯甲酰氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-。示例芳基包括，例如，苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚 二氫茚 氟苯基、二氟苯基、芐基、苯甲酰氧基苯基、羧乙氧基苯基、乙?；交⒁已趸交?、苯氧基苯基、氰基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲?；交??！癙h”或“PH”代表苯基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”代表穩(wěn)定的5或6員單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)體系，其由碳原子和1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子組成。該雜芳基可以在任何雜原子或碳原子上連接，得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜芳基的實(shí)例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。當(dāng)雜芳基被取代時(shí)，該雜芳基可以具有1-3個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、氰基、選擇性取代的C1-C8-烷基、選擇性取代的烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲?；Ⅳ然⑼檠趸驶?、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲?；?、甲酰胺基、二-低級(jí)烷基氨基甲?；趸?、苯氧基羰氧基、亞烷基二氧基、苯甲酰氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”是指選擇性取代的、完全或部分飽和的環(huán)狀基團(tuán)，它例如是4-至7-員單環(huán)，7-至11-員雙環(huán)，或10-至15-員三環(huán)環(huán)系，其在至少一個(gè)含于環(huán)內(nèi)的碳原子上具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的各個(gè)環(huán)可以具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子業(yè)可以被選擇性地氧化。氮原子可以選擇性地季銨化。雜環(huán)基可以在任何雜原子或碳原子上連接。
示例單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基；氧雜環(huán)丁烷基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；噁唑基；噁唑烷基；異噁唑啉基；噻唑烷基；異噻唑烷基；四氫呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氫吡喃基；四氫硫代吡喃基；四氫硫代吡喃基砜；嗎啉基；硫代嗎啉基；硫代嗎啉基亞砜；硫代嗎啉基砜；1，3-二氧雜環(huán)戊烷；二噁烷基；硫雜環(huán)丁烷基；硫雜環(huán)丙烷基；等等。示例雙環(huán)雜環(huán)基包括奎寧啶基；四氫異喹啉基；二氫異吲哚基；二氫喹啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)；二氫苯并呋喃基；二氫苯并噻吩基；二氫苯并硫代吡喃基；二氫苯并硫代吡喃基砜；二氫苯并吡喃基；吲哚啉基；異色滿基；異吲哚啉基；胡椒基；四氫喹啉基；等等。當(dāng)該雜芳基被取代時(shí)，雜環(huán)基可以獨(dú)立地被1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、氰基、選擇性取代的C1-C8-烷基、選擇性取代的烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低級(jí)烷基氨基甲?；趸?、苯氧基羰氧基、亞烷基二氧基、苯甲酰氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含有所述量的所述組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由所述量的所述組分的聯(lián)合得到的產(chǎn)品。
術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合給藥”包括合并給藥，其中1)兩種或多種藥物基本上在同一時(shí)間施用給對(duì)象；和2)兩種或多種藥物在不同的時(shí)間、以獨(dú)立的時(shí)間間隔施用給對(duì)象，所述時(shí)間間隔可以或可以不重疊或一致。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，首選人，其是治療、觀察或試驗(yàn)的主體。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“RXR調(diào)節(jié)劑”是指維生素A類-X受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑。優(yōu)選該調(diào)節(jié)劑提高胰島素敏感性。按照一個(gè)方面，該調(diào)節(jié)劑是RXR激動(dòng)劑。
糖尿病，X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥包括例如IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、多囊性卵巢綜合征或多囊性卵巢性綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、心臟病、刺激性腸病、炎癥和白內(nèi)障的病癥。
所屬領(lǐng)域了解出于治療和預(yù)防目的來(lái)測(cè)定所述藥物組合物或所述藥物聯(lián)合形式的有效量的方法，而無(wú)論是否配制成相同的組合物。對(duì)于治療目的，在此使用的術(shù)語(yǔ)“合用有效量”是指各活性化合物和藥物，單獨(dú)或聯(lián)合地，在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中產(chǎn)生能夠被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床工作人員尋找到的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)時(shí)的量，其包括減輕被治療疾病或障礙的癥狀。對(duì)于預(yù)防目的(即，抑制疾病的發(fā)作或發(fā)展)，術(shù)語(yǔ)“合用有效量”是指各活性化合物或藥物，單獨(dú)或聯(lián)合地，抑制對(duì)象中疾病的發(fā)作或發(fā)展的可以被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床工作人員尋找到的量，所述疾病的延遲是通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖重吸收活性或RXR活性或兩者來(lái)介導(dǎo)的。所以，本發(fā)明提供兩種或多種藥物的聯(lián)合形式，例如(a)各藥物以獨(dú)立治療或預(yù)防的有效量給藥；(b)至少一種聯(lián)合藥物是以如果單獨(dú)給藥是亞治療或亞預(yù)防性、而當(dāng)與本發(fā)明的第二附加藥物聯(lián)合給藥時(shí)卻是治療或預(yù)防性的量給藥；或(c)兩種藥物是以如果單獨(dú)給藥為亞治療或亞預(yù)防性、而當(dāng)共同給藥時(shí)卻是治療或預(yù)防性的量給藥。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”是指那些所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用來(lái)掩蔽官能團(tuán)的部分；保護(hù)基可以在后續(xù)合成轉(zhuǎn)化過(guò)程中脫除或通過(guò)代謝或其他體內(nèi)給藥條件下脫除。在本發(fā)明化合物的任何制備方法中，可能需要和/或希望保護(hù)位于任何所關(guān)心分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)。這可以利用常規(guī)保護(hù)基的方式來(lái)達(dá)到，例如，如Protective Groups in OrganicChemisry，ed.J.F.W.Mcomle，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，1999。所述的那些。保護(hù)基可以在常規(guī)后續(xù)階段利用所屬領(lǐng)域的已知方法脫除。下面提供羥基和二醇保護(hù)基的實(shí)例。
羥基保護(hù)包括甲基醚類、取代的甲基醚類、取代的乙基醚類、取代的芐基醚類，和甲硅烷基醚類。
取代的甲基醚類取代的甲基醚類的實(shí)例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲基甲基、芐氧基甲基、對(duì)甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二橋氧基(dioxido)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-甲烷苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚類取代的乙基醚類的實(shí)例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、芐基，和聚乙二醇醚。
取代的芐基醚類取代的芐基醚類的實(shí)例包括對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、對(duì)苯基芐基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧橋、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并suberyl、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對(duì)甲氧基苯基二苯基甲基、二(對(duì)-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對(duì)甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-苯基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基，和苯并異噻唑基S，S-二氧橋。
甲硅烷基醚類甲硅烷基醚的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基(三甲基丙基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三對(duì)(二苯基)甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯除了醚以外，羥基可以保護(hù)為酯。酯的實(shí)例包括甲酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對(duì)氯苯氧基乙酸酯、對(duì)P苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲基苯甲酸酯)，和聚乙二醇酯。
碳酸酯碳酸酯的實(shí)例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基磷翁基)乙基、異丁基、乙?；?、烯丙基、對(duì)硝基苯基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-亞乙基-1-萘基、甲基二硫代調(diào)整，和聚乙二醇碳酸酯。
輔助斷裂輔助斷裂的實(shí)例包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨?、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯，和2-(甲硫基甲基甲基)苯甲酸酯。
雜酯雜酯的實(shí)例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、琥珀酸一酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、對(duì)P苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基磷二酰胺酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基，和2，4-二硝基苯基次磺?；?br> 磺酸酯磺酸酯的實(shí)例包括硫酸酯、甲磺酸酯、芐基磺酸酯，和甲苯基磺酸酯。
對(duì)1，2-和1，3-二醇的保護(hù)環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實(shí)例包括有機(jī)堿、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞苯基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、丙酮化合物(亞異丙基)、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基，和2-硝基亞芐基。
環(huán)狀原酸酯環(huán)狀原酸酯的實(shí)例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基次乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亞芐基衍生物，和2-氧雜亞環(huán)戊基。
甲硅烷基衍生物甲硅烷基衍生物的實(shí)例包括二叔丁基亞甲硅烷基，和1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物。
B.葡萄糖重吸收抑制劑治療高血糖的一種方法是將過(guò)量的葡萄糖直接排泄到尿中使血糖濃度正常化。譬如，主要在腸和腎的絨毛膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)的鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)，是一個(gè)家族的在葡萄糖吸收正常過(guò)程中具有活性的蛋白。其中，SGLT1存在于腸和腎上皮細(xì)胞內(nèi)(Lee等，1994)，其中在腎臟的上皮中發(fā)現(xiàn)SGLT2(You等，1995，MacKenzie等，1994)。腸中的葡萄糖吸收主要是通過(guò)SGLT1介導(dǎo)的，它是具有2∶1的Na+∶葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)比例的高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SGLT2，業(yè)稱作SAAT1，以1∶1的比例轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和葡萄糖且充當(dāng)?shù)陀H和力高容量轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些SGLT類特征如表1所示表1
*(mM)是指D-葡萄糖**最大轉(zhuǎn)運(yùn)速率pmol/分鐘/mm葡萄糖的腎臟吸收是通過(guò)SGLT1和SGLT2介導(dǎo)的(Silverman等，1992；Deejen等，1995)。血漿葡萄糖在腎小球內(nèi)過(guò)濾并在近端小管內(nèi)跨上皮重吸收。SGLT1和SGLT2位于上皮的頂血漿膜且其能力源自位于基底外側(cè)模上的Na+/K ATP酶泵提供的內(nèi)流鈉梯度。一旦被重吸收，升高的胞質(zhì)葡萄糖隨后被易化的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(GLUT1和GLUT)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞間隙內(nèi)。所以，SGLT類的抑制通過(guò)抑制腎臟的葡萄糖重吸收減少了血漿葡萄糖。利用所屬領(lǐng)域已有的方法可以很容易地測(cè)定出SGLT抑制劑的治療或預(yù)防有效量，例如足以提供尿葡萄糖排泄，或減少對(duì)象中每天的血漿葡萄糖的所需量。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根皮甙(phlorizin)，一種存在于Rosaceae(例如蘋(píng)果、桃等)的樹(shù)皮和干中的天然糖甙，抑制位于腸和腎的絨毛膜中的Na+-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。通過(guò)抑制Na+-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，根皮甙抑制腎小管葡萄糖重吸收并促進(jìn)葡萄糖的排泄，使經(jīng)過(guò)每天皮下給藥長(zhǎng)時(shí)間將血漿中的葡萄糖水平控制在正常水平(Journal of Clinical Investigation，1987，vol.79，p1510)。
JP8-347406(提交于1996年12月26日)和美國(guó)專利Nos.5767094、5830873和6048842(全部屬于Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)公開(kāi)了通過(guò)抑制鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性具有降血糖活性的苯基·乙基(甲)酮衍生物。JP2762903、JP2795162、JP2906978和美國(guó)專利Nos.5424406和5731292(全部屬于Tanabe SeiyakuCo.，Ltd.)公開(kāi)了基于其尿葡萄糖增強(qiáng)作用的降血糖活性的二氫查耳酮衍生物。
特別是，美國(guó)專利NO 6048842公開(kāi)了有效治療和/或預(yù)防糖尿病的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有式I的結(jié)構(gòu) 其中OX是可以被選擇性保護(hù)的羥基，Y是低級(jí)烷基，和Z是其中一個(gè)或多個(gè)羥基可以被選擇性地保護(hù)的β-D-吡喃葡萄糖基，。
當(dāng)式I的OX是被保護(hù)的羥基時(shí)，保護(hù)基可以是任何保護(hù)基，其可以是用于保護(hù)酚羥基的保護(hù)基，例如，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基例如甲氧基甲基；烯丙基；和?；?，例如低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基羰基，芳基羰基(例如苯甲?；?。在這些保護(hù)基中，有效?；绲图?jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基羰基，并且尤其有效低級(jí)烷酰基，和低級(jí)烷氧基羰基。
當(dāng)式I的Z是其中一個(gè)或多個(gè)羥基被保護(hù)的β-D-吡喃葡萄糖基時(shí)，保護(hù)基可以是任何常規(guī)的羥基保護(hù)基，其通過(guò)常規(guī)方法例如酸處理、水解、還原等很容易除去。其中一個(gè)或多個(gè)羥基被上述保護(hù)基保護(hù)的β-D-吡喃葡萄糖基可以選自(i)其中一個(gè)或多個(gè)羥基被?；摩?D-吡喃葡萄糖基，(ii)其中兩個(gè)羥基結(jié)合與其保護(hù)基一起形成1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基二氧基、亞芐基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基；和(iii)其中一個(gè)或兩個(gè)羥基被?；?，并且其他兩個(gè)羥基與其保護(hù)基一起形成1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基二氧基、亞芐基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。然而，β-D-吡喃葡萄糖基的羥基保護(hù)基應(yīng)不限于上述保護(hù)基，并且可以是任何可以在施用本發(fā)明化合物到生命體內(nèi)后脫除并釋放出β-D-吡喃葡萄糖基的羥基，或者可以促進(jìn)所需化合物吸收到生命體內(nèi)的保護(hù)基，或者使本發(fā)明的化合物更容易施用到生命體內(nèi)，或者可以提供本發(fā)明在油和/或水中的溶解度的保護(hù)基。
當(dāng)β-D-吡喃葡萄糖基被酰化時(shí)，酰基優(yōu)選是低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基羰基，或芳基羰基(例如苯甲?；?，或通過(guò)除去相應(yīng)氨基酸的羧基上的羥基得到的氨基酸殘基(其中殘基中的氨基和/或羧基和/或羥基可以被常規(guī)保護(hù)基保護(hù))。氨基殘基包括通過(guò)除去天然氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、肌氨酸、脯氨酸、苯病氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、胱氨酸、組氨酸、酪氨酸、纈氨酸，或其對(duì)映體，或其外消旋化合物。
當(dāng)Z是其中β-D-吡喃葡萄糖基的兩個(gè)羥基與其保護(hù)基一起構(gòu)成1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基二氧基、亞芐基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基時(shí)，該β-D-吡喃葡萄糖基可以是其中β-D-吡喃葡萄糖基的4-和6-羥基與其保護(hù)基一起構(gòu)成1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基二氧基、亞芐基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。此類β-D-吡喃葡萄糖基具有下面兩式之一。
其中R7和R8之一是氫原子或低級(jí)烷基，并且另一個(gè)是低級(jí)烷氧基，或者R7和R8之一式氫原子，并且另一個(gè)是苯基，或者R7和R8聯(lián)合構(gòu)成氧代基團(tuán)。
當(dāng)β-D-吡喃葡萄糖基的兩個(gè)羥基結(jié)合與其保護(hù)基一起形成1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基二氧基時(shí)，該1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基二氧基優(yōu)選是1-低級(jí)烷氧基亞乙基二氧基，并且更優(yōu)選1-甲氧基亞乙基二氧基或1-亞乙基亞乙基二氧基。
式I的Y優(yōu)選是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。
式I的苯基·乙基(甲)酮衍生物衍生物或其藥學(xué)可接受鹽包括其分子內(nèi)鹽，或溶劑化物或水合物。
此外，美國(guó)專利NO 5830873公開(kāi)了有效治療和/或預(yù)防糖尿病的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有式II的結(jié)構(gòu) 其中X是氧原子、硫原子或亞甲基，OY是被保護(hù)的或未保護(hù)的羥基，Z是β-D-吡喃葡萄糖基或4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基其中這些基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)羥基可以被選擇性地?；⑶姨摼€表示存在或不存在雙鍵。
此外，美國(guó)專利N0.576094公開(kāi)了有效治療和/或預(yù)防糖尿病的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有式III的結(jié)構(gòu)
其中R’是低級(jí)烷?；?，和R”是氫原子，或R’是氫原子，和R”是低級(jí)烷氧基羰基。
另外，美國(guó)專利No 424406和5731292公開(kāi)了有效治療和/或預(yù)防糖尿病的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有式IV的結(jié)構(gòu) 其中Ar是芳基，R1是氫原子或?；琑2是氫原子、酰基或α-D-吡喃葡萄糖基，或R1和R2可以結(jié)合與其保護(hù)基一起構(gòu)成被取代的亞甲基，R3和R4分別為氫原子或?；?，和OR5是被保護(hù)的或未保護(hù)的羥基或低級(jí)烷氧基。
其他SGLT抑制劑包括烷基-和苯基葡糖苷、1，5-異喹啉磺?；?-2-甲基哌嗪-HCl(間接經(jīng)蛋白激酶C保護(hù))、對(duì)-氯汞苯甲酸酯(PCMB)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCD)、銅和鈣離子，和三價(jià)鑭系。
式I、II、III、IV和V的化合物可以通過(guò)美國(guó)專利NO 5424406、5731292、5767094、5830873和6048842所公開(kāi)的方法制備。
C.RXR調(diào)節(jié)劑維生素A類-X受體(RXR)調(diào)節(jié)劑也是胰島素敏感性藥物，其包括，但不限于
(1)bexarotene(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-乙烯基)苯甲酸，稱作TARGRETIV、TARGRETYN、TARGREXIN；還稱作LGD 1069、LG 100069、LG 1069 LG 69 RO 264455)(2)9-順式-視黃酸；(3)AGN-4326(也稱作ALRT-42-4、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324，或LGD 1324)；(4)LGD 1324(ALRT 324)；(5)LG 100754；(6)LY-510929；(7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氫-萘-7-基環(huán)丙-1-基)煙酸，稱作ALRT 268或LG 100268)；(8)LG 100264；和(9)被取代的雜環(huán)例如式VI的化合物， 其中n和m獨(dú)立地是0或1；R1和R2是1)獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、酰基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺或鹵代烷氧基；或2)R1和R2與其連接的芳環(huán)一起構(gòu)成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以選擇性地含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烯基殘基；R3和R4獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、取代的烷基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷氧基；羧基，烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；A是-CR6R7-其中R6和R7獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基；或R6和R7一起構(gòu)成環(huán)烷基殘基，其可以選擇性地含1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子；Ar是式VII、VIII、IX或X 其中R8、R9和R10獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基酰胺、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基尿、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷基；羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；R5是氫、鹵素、羥基、烷基或取代的烷基；---表示一個(gè)鍵存在或不存在；和W、X、Y和Z獨(dú)立地或一起是-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-殘基。
式VI的化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是MX-6054，其是2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-、(5Z)-，也稱作3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-噻唑烷二酮，由下式表示
RXR調(diào)節(jié)劑的其他優(yōu)選實(shí)例包括式VI的化合物，其中 是2，4-噻唑烷二酮 2-硫代-4-噻唑烷二酮 異噁唑烷二酮 2，4-咪唑烷二酮 或2，4-硫代-4-咪唑烷二酮 當(dāng)n是1時(shí)，優(yōu)選R1和R2與它們相連的芳環(huán)一起構(gòu)成選擇性含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烷基，和R3是烷基或取代的烷基。另外優(yōu)選，A是-CR6R7其中R6和R7獨(dú)立地或一起是烷基；或R6和R7一起構(gòu)成含有1或2個(gè)氧原子的環(huán)烷基并且更優(yōu)選I，3-二氧雜環(huán)戊烷。還優(yōu)選，基團(tuán) 是2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-4-噻唑烷二酮、異噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮或2，4-咪唑烷二酮。
優(yōu)選地，式VI的化合物選自
3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基[亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2，4-咪唑烷二酮；和
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-咪唑烷二酮。
這些和其他RXR調(diào)節(jié)劑公開(kāi)在WO 0116122和WO 0116123中，屬于Maxia Pharmaceuticals，Inc.。這些出版物也描述了制備和使用RXR調(diào)節(jié)劑的材料且在此引入作為參考。
D.其他抗糖尿病藥物可以用作本發(fā)明第三抗糖尿病藥物的抗糖尿病藥物包括，但不限于(A)噻唑烷二酮類和非噻唑烷二酮胰島素致敏物，它通過(guò)提高胰島素在靶器官和組織的效應(yīng)降低外周胰島素抗性。
已知這些藥物中的一些結(jié)合并激活核受體過(guò)氧化物酶體增殖子火化受體γ(PPAγ)，其增強(qiáng)了特應(yīng)性胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。RRAR-γ激動(dòng)劑的實(shí)例是噻唑烷二酮類例如(1)羅格列酮(rosiglitazone)(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱作AVANDIA；也稱作BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232，或羅格列酮馬來(lái)酸鹽)；(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氯化氫，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-隨我在二酮，稱作ACTOS、ZACTOS，或GLUSTIN；也稱作AD 4833，U 72107，U 72107A，U 72107E，吡格列酮鹽酸鹽(USAN))；(3)曲格列酮(5-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)2，4-噻唑烷二酮，稱作NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN，或PRELAY；也稱作CI 991，CS 045，GR92132，GR 92132X)；(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基[甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟芐氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4--二酮，也稱作MCC-555或neoglitezone)；和(5)5-BTZD。
此外，用作胰島素致敏劑的非噻唑烷二酮類包括，但不限于(1)JT-501(JTT 501，PNU-1827，PNU-716-MET-0096，或PNU182716異噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)以及苯基-4)甲基-)；(2)KRP-297(5-(2，4-二氧雜噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)farglitazar(L-酪氨酸，N-(2-苯甲?；交?-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。
其他藥物也被證明具有PPA R調(diào)節(jié)活性，例如PPARγ、SPPAγR和/或PPARα激動(dòng)劑活性。實(shí)例如下(1)AD 5075；(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽，或CI 1037或CS 011)；(3)CLX-0940(過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體α激動(dòng)劑/過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體γ激動(dòng)劑)(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPARγ激動(dòng)劑)；(5)Tularik(PPARγ激動(dòng)劑)；(6)CLX-0921(PPARγ激動(dòng)劑)；(7)CGP-52608(PPAR激動(dòng)劑)；(8)GW-409890(PPAR激動(dòng)劑)；(9)GW-7845(PPAR激動(dòng)劑)；(10)L-764406(PPAR激動(dòng)劑)；(11)LG-101280(PPAR激動(dòng)劑)；(12)LM-4156(PPAR激動(dòng)劑)；(13)Risarestat(CT-112)；(14)YM 440(PPAR激動(dòng)劑)；(15)AR-H049020(PPAR激動(dòng)劑)；(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF 2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW 9820(fibrate)；(22)GW 1929(N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，稱作GW 2331，PPARα/γ激動(dòng)劑)；(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激動(dòng)劑)；(24)L-796449(PPARα/γ激動(dòng)劑)；(25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙脂，稱作TRICOR，LIPCOR，LIPANTIL，LIPIDIL MICROPPARα激動(dòng)劑)；(26)GW-9578(PPARα激動(dòng)劑)；(27)GW-2433(PPARα/γ激動(dòng)劑)；(28)GW-0207(PPARγ激動(dòng)劑)；(29)LG-100641(PPARγ激動(dòng)劑)；(30)LY-300512(PPARγ激動(dòng)劑)；(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33)LG 100754(過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體激動(dòng)劑)；(34)LY-510929(過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體激動(dòng)劑)；(35)bexarotene(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙炔基)苯甲酸，稱作TARGRETIN，TARGRETYN，TARGREXIN；也稱作LGD 1069，LG 100069，LG 1069，LDG 1069，LG 69，RO 264455)；將(36)GW-1536(PPARα/γ激動(dòng)劑)。
(B)其他胰島素致敏劑包括，但不限于(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)β3腎上腺受體激動(dòng)劑例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也稱作ICID 2079)或AZ 40140；(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑；(7)吡啶甲酸鉻，氧釩基硫酸鹽(羥基硫酸釩)；(8)KP 102(有機(jī)釩化合物)；(9)聚煙酸鉻鹽；(10)鉀通道激動(dòng)劑NN 414；(11)YM 268(5，5′-亞甲基-二(1，4-亞苯基)二亞甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS 971；(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；(14)SDZ PGU693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氫吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙?；?氨基)乙基)苯甲酸-2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU 106817(2-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(21)NC2 100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)芐基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫雜環(huán)戊烷-3-基)戊酸，也稱作(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(對(duì)氯苯基)十二烷酸)；(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF-NPCC；(36)CLX 0100，CLX 0101，CLX 0900，或CLX 0901；(37)IkappaB激酶(IKKB)抑制劑(38)促細(xì)胞分裂劑活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38 MAPK刺激物(39)磷脂酰肌醇三磷酸酯(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑(41)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4調(diào)節(jié)劑(42)TNF-α拮抗劑(43)血漿細(xì)胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑(44)脂肪細(xì)胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45)磷酸聚糖(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰島細(xì)胞成熟因子；(49)胰島素強(qiáng)化因子(IPF或胰島素強(qiáng)化因子-1)；(50)與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的促生長(zhǎng)因子C(還稱作IGF BP3，IGF-BP3，SomatoKine)；(51)Diab II(稱作V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Voolque Pharmaceutical生產(chǎn)；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑；
(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。
(C)雙胍類，它們減少肝糖生產(chǎn)并提高葡萄糖的攝取。實(shí)例包括二甲雙胍例如(1)1，1-二甲基雙胍(例如，二甲雙胍-DepoMed，二甲雙胍-BiovailCorporation，或二甲雙胍GR(二甲雙胍胃保留聚合物))；和(2)二甲雙胍鹽酸鹽(N，N-二甲基亞氨基二亞酰胺基二酰胺一鹽酸鹽，也稱作LA 6023，BMS 207150，GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGEXR。
(D)α-糖苷酶抑制劑，它抑制α-糖苷酶。α-糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，由此延遲碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸內(nèi)分解，降低餐后葡萄糖峰。實(shí)例包括，但不限于(1)阿卡糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脫氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也稱作AG-5421，Bay-g-542，BAY-g-542，GLUCOBAY，PRECOSE，GLUCOR，PRANDASE，GLUMIDA，或ASCAROSE)；(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2(羥基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基-3，4，5-哌啶三醇，也稱作BAY 1099，BAY M 1099，BAY-m-1099，BAYGLITOL，DIASTABOL，GLYSET，MIGLIBAY，MITOLBAY，PLUMAROL)；(3)CKD-711(0-4-脫氧-4-((2，3-環(huán)氧-3-羥基甲基-4，5，6-三羥基環(huán)己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3 R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2(羥基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也稱作BAYo 1248或MKC542)；(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羥基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也稱作N-甲基脫氧jirimycin或N-甲基moranoline)；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-，也稱作A 71100，AO 128，BASEN，GLUSTAT，VOGLISTAT。
(E)胰島素類包括定時(shí)或短效、中效和長(zhǎng)效胰島素，非可注射性或吸入胰島素，組織選擇性胰島素，葡糖磷酸激酶肽(D-手性肌醇)，胰島素類似物例如在天然氨基酸序列中存在微小差異的胰島素分子和胰島素的小分子模擬物(胰島素模擬物)，和核內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實(shí)例包括，但不限于(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷二硫代羧酸-S，S′)釩，(4)胰島素aspart(人胰島素(28B-L-天門(mén)冬氨酸)或B28-Asp胰島素，也稱作胰島素X14，INA-X14，NOVORAPID，NOVOMIX，或NOVOLOG)；(5)胰島素detemir(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰島素或NN 304)；(6)胰島素lispro(″28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素，或Lys(B28)，Pro(B29)人胰島素類似物，也稱作lys-pro胰島素，LY275585，HUMALOG，HUMALOG MLX75/25，或HUMALOG MIX50/50)；(7)胰島素glargine(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32精氨酸)胰島素HOE 901，也稱作LANTUS，OPTISULIN)；(8)胰島素鋅混懸劑，長(zhǎng)效(Ultralente)，也稱作HUMULIN U或ULTRALENTE；(9)胰島素鋅混懸劑(Lente)，70％結(jié)晶和30％無(wú)定形胰島素活性劑，也稱作LENTEILETIN II，HUMULINL，或NOVOLINL；(10)HUMULIN 50/50(50％中性精蛋白鋅胰島素和50％胰島素注射劑)；(11)HUMULIN 70/30(70％中性精蛋白鋅胰島素NPH和30％胰島素注射劑)，也稱作NOVOLIN 70/30，NOVOLIN70/30 PenFill，NOVOLIN 70/30預(yù)填充的；(12)中性精蛋白鋅胰島素活性劑例如NPH ILETIN II，NOVOLIN N，NOVOLIN N PenFill，NOVOLIN N Prefilled，HUMULIN N；(13)定時(shí)胰島素注射劑例如ILETIN II Regular，NOVOLIN R，VELOSULIN BR，NOVOLIN R PenFill，NOVOLIN R預(yù)填充的，HUMULIN R，或Regular U-500(濃縮的)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L-783281；和(17)(17)TE-17411。
(F)胰島素分泌調(diào)節(jié)劑例如(1)高血糖素樣肽-1(GLP-1)和其模擬物；(2)親葡萄糖-胰島素性肽(GIP)和其模擬物；(3)exendin和其模擬物；(4)二肽基(peptyl)蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑例如(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，稱作NVP-DPP-728，DPP-728A，LAF-237)；(4b)P 3298或P 32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-1，3-噻唑烷)富馬酸酯)；(4c)TSL 225(色胺?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸)；(4d)纈氨酸pyrrolidide(valpyr)；(4e)1-氨基烷基異喹啉酮-4-甲酸酯及其類似物；(4f)SDZ 272-070(1-(L-Valyl)吡咯烷)；(4g)TMC-2A，TMC-2B，或TMC-2C；(4h)二肽腈類(2-氰基pyrrolodides)；(4i)CD 26抑制劑；和(4j)SDZ 274-444；(5)高血糖素拮抗劑例如AY-279955；和(6)糊精激動(dòng)劑，其包括，但不限于，pramlintide(AC 137，Symlin，三前糊精或pramlintide乙酸酯)。
(G)胰島素促分泌劑，其通過(guò)刺激胰腺β細(xì)胞提高胰島素的生產(chǎn)，例如(1)阿格列奈(asmitiglinide)((2(S)-順)-八氫-γ-氧代-α-(苯基甲基)-2H-異吲哚-2-丁酸，鈣鹽，也稱作mituglimide鈣水合物，KAD 1229，或S21403)；(2)Ro 34563；(3)那格列奈(nateglinide)(反式-N-((4-(1-甲基乙基)環(huán)己基)羰基)D-苯丙氨酸，也稱作A 4166，AY 4166，YM 026，F(xiàn)OX 988，DJN 608，SDZ DJN608，STARLIX，STARSIS，F(xiàn)ASTIC，TRAZEC)；(4)JTT 608(反式-4-甲基-γ-氧代環(huán)己烷丁酸；(5)磺酰脲類例如(5a)氯磺丙脲(1-[(p-氯苯基)磺?；鵠-3-丙基脲，也稱作DIABINESE)；(5b)妥拉磺脲(TOLINASE或TOLANASE)；(5c)甲苯磺丁脲(ORINASE或RASTINON)；(5d)格列本脲(1-[[p-[2-(5-氯-o-茴香酰氨基(anisamido))乙基[苯基]磺?；鵠-3-環(huán)己基脲，也稱作Glibenclamide，DIAβ，MICRONASE，GLYNASE PresTab，或DAONIL)；(5e)格列吡嗪(1-環(huán)己基-3-[[p-[2-(5-乙基吡嗪甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]脲，也稱作GLUCOTROL，GLUCOTROLXL，MINODIAB，或GLIBENESE)；(5f)格列美脲(1H-吡咯-1-甲酰胺，3-乙基-2，5-二氫-4-甲基-N-[2-[4-[[[[(4-甲基環(huán)己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧代-，反式-，也稱作Hoe-490或AMARYL)；(5g)醋酸己脲(DYMELOR)；(5h)格列齊特(DIAMICRON)；(5i)格列戊脲(STATICUM)；(5j)格列喹酮(GLURENORM)；和(5k)格列索脲(DIABENOR)；(6)K+通道阻滯劑包括，但不限于，meglitinides例如(6a)瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-(2-((3-甲基-1-(2-(1哌啶基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸，也稱作AGEE623，AGEE 623 ZW，NN 623，PRANDIN，或NovoNorm)；(6b)咪唑啉類；和(6c)α-2腎上腺受體拮抗劑；(7)腦垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PAcAP)；(8)血管活性腸肽(VIP)；(9)氨基酸類似物；和(10)葡糖激酶激活劑。
(H)生長(zhǎng)因子例如(1)胰島素樣生長(zhǎng)因子(1GF-1，IGF-2)；(2)小分子神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類；(3)生長(zhǎng)抑素；(4)生長(zhǎng)激素釋放肽(GHRP)；(5)生長(zhǎng)激素釋放因子(GHRF)；和(6)人生長(zhǎng)激素片段。
(I)免疫調(diào)節(jié)劑 例如(1)疫苗；(2)T-細(xì)胞抑制劑(3)單顆?？贵w；(4)白介素-1(IL-1)拮抗劑；和(5)(5)BDNF。
(J)其他抗糖尿病藥物(1)rHu-高血糖素；(2)DHEA類似物；(3)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)抑制劑；(4)胰島神經(jīng)發(fā)生；(5)胰腺β淀粉樣抑制劑；和(6)UCP(未偶聯(lián)的蛋白)-2和UCP-3調(diào)節(jié)劑。
此外，在上述部分C中描述的第二RXR調(diào)節(jié)劑也可以用作第三抗糖尿病藥物，條件是它不同于第一RXR調(diào)節(jié)劑。
E.聯(lián)合形式本發(fā)明特征在于包括施用葡萄糖重吸收抑制劑(例如SGLT抑制劑)和RXR調(diào)節(jié)劑來(lái)治療糖尿病和X綜合征，和其有關(guān)的癥狀或并發(fā)癥的聯(lián)合治療。SGLT抑制劑在許多NIDDM的模型中證實(shí)的功效確定了這種藥物單用在治療人體的NIDDM中的可利用性。由于葡萄糖重吸收抑制劑具有不同于RXR調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理，所以與RXR調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合具有減少獲得合并治療或藥物效價(jià)所需的任一藥物的用量的優(yōu)點(diǎn)，這是相對(duì)于任一藥物單用而言，由此減輕了一種或多種不良副作用，其常常包括體重增加、水腫、心肌肥大、肝臟肥大、低血糖，或肝中毒，或其任何組合。
本發(fā)明提供一種用于治療對(duì)象中的糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法，鈣方法包括給鈣對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑和合用有效量的RXR調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述的RXR調(diào)節(jié)劑是提高對(duì)象中的胰島素敏感性的RXR激動(dòng)劑。在本發(fā)明的另一方面，所述的RXR調(diào)節(jié)劑是提供對(duì)象中的胰島素敏感性的RXR拮抗劑。判斷藥物的胰島素致敏活性的方法是所屬領(lǐng)域公知的。譬如，胰島素致敏物可以在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)中提高對(duì)象的葡萄糖耐受性。
特別是，糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥選自IDDM、MIDDM、IGT，和IFG。更具體地，所述的RXR調(diào)節(jié)劑式VI的化合物， 其中R1，R2，R3，R4，R5，A，Ar，m，n，W，X，Y，和Z如上述部分C所述。優(yōu)選地，范圍 是2，4-噻唑烷二酮 2-硫代-4-噻唑烷二酮 異噁唑烷二酮 2，4咪唑烷二酮 或2，4-硫代-4-咪唑烷二酮 當(dāng)n是1時(shí)，優(yōu)選R1和R2與它們所連的芳環(huán)一起構(gòu)成選擇性含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烷基，和R3是烷基或取代的烷基。另外優(yōu)選，A是-CR6R7其中R6和R7獨(dú)立地或一起是烷基；或R6和R7一起構(gòu)成含有1或2個(gè)氧原子的環(huán)烷基并且更優(yōu)選1，3-二氧雜環(huán)戊烷。還優(yōu)選，基團(tuán) 是2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-4-噻唑烷二酮、異噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮或2，4-咪唑烷二酮。
優(yōu)選式VI的化合物選自3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2，4-咪唑烷二酮；和4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-咪唑烷二酮。
式VI的優(yōu)選化合物之一是MX-6054，其是2，4-噻唑烷二酮，5[[5，6，7，8-四氫-3，5，5，5，8，8-五甲基-2-萘基]-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-，(5Z)，也稱作3-(3，5，5，8，8，-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-噻唑烷二酮，如下式所示
本發(fā)明還提供含有一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑、一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，述的RX R調(diào)節(jié)劑是提高對(duì)象中的胰島素敏感性的RXR激動(dòng)劑。在本發(fā)明的另一方面，所述的RXR調(diào)節(jié)劑是提供對(duì)象中的胰島素敏感性的RXR拮抗劑。
具體地，所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式V的化合物 其中Ar是芳基或雜芳基；OX是被選擇性保護(hù)的羥基；Y是氫或烷基；和Z是其中吡喃葡萄糖基，其中它的一個(gè)或多個(gè)羥基可以被一個(gè)或多個(gè)選自α-D-吡喃葡萄糖基、烷酰基、烷氧基羰基和取代的烷基的基團(tuán)選擇性取代。
優(yōu)選，Z是β-D-吡喃葡萄糖基。
一組優(yōu)選的式V化合物是式I的化合物，其中取代基如美國(guó)專利NO 6048842所述，特別是權(quán)利要求2至10。
一組優(yōu)選的式V化合物是式II的化合物，其中取代基如美國(guó)專利NO 5830873所述，特別是權(quán)利要求2至8和13和16。
一組優(yōu)選的式V化合物是式III的化合物，其中取代基如美國(guó)專利NO 5767094所述，特別是權(quán)利要求2、3、8和9。
一組優(yōu)選的式V化合物是式IV的化合物，其中取代基如美國(guó)專利NO5731292和5424406所述，特別是美國(guó)專利NO的權(quán)利要求4-135731292和美國(guó)專利NO 5424406的權(quán)利要求6-13和15-18。
優(yōu)選地，所述的葡萄糖重吸收抑制劑選自T-1095和T-1095A。
T-1095A在腎臟中是SGLT的選擇性和有效抑制劑。T-1095是前藥且在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性形式T-1095A。已經(jīng)證實(shí)T-1095的口服給藥通過(guò)在IDDM和NIDDM的嚙齒動(dòng)物模型中增強(qiáng)葡萄糖的排泄作用從而抑制升高的血糖水平。用T-1095處理3個(gè)周至6個(gè)月可以減少糖尿病嚙齒動(dòng)物模型中的飲食和禁食血糖水平和HbAlc(鏈尿霉素(STZ)誘發(fā)的糖尿病大鼠，黃色KK小鼠，db/對(duì)比小鼠，Zucker糖尿病脂肪大鼠和GK大鼠)。此外，在黃色KK小鼠和其他糖尿病小鼠模型中減輕了高胰島素血癥、高甘油三酯血癥，和微蛋白尿的惡化。口服葡萄糖耐受試驗(yàn)和高胰島素血癥euglycemic鉗研究的結(jié)果揭示出葡萄糖耐受性的改善和胰島素抗性的減輕。在用T-1095處理過(guò)程中觀察到?jīng)]有體重增加、尿道感染、血漿電解質(zhì)失衡、食物攝取改變、急性低血糖休克和腎臟病變的跡象。碳酸酯的存在可以提供SGLT選擇性。對(duì)于腸內(nèi)SGLT-1，T-1095A是比T-1095更好的底物。該前藥體內(nèi)水解生成T-1096A，它也是在腎臟中抑制SGLT-1的更好底物。
T-1095或T-1095A可以用一個(gè)或多個(gè)羥基或二醇保護(hù)基保護(hù)，例如上述部分A所述的那些。
為了應(yīng)用到藥物中，式I、II、III、IV或V的化合物的鹽是指無(wú)毒“藥學(xué)可接受鹽”。然而，其他鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物或制備其藥學(xué)可接受鹽。代表性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、隊(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性堿性/陽(yáng)離子鹽包括，但不限于，芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或鋅。式I、II、III、IV或V的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，可以包括其分子內(nèi)鹽，或其溶劑化物或水合物。
F.給藥、制劑和劑量所述化合物、組合物和聯(lián)合形式在治療葡萄糖和脂質(zhì)代謝疾病中的效用可以按照所屬領(lǐng)域熟知的方法測(cè)定(參見(jiàn)下列參考文獻(xiàn))，和美國(guó)專利No5424406、5731292、5767094、5830873和6048842，其在此引入作為參考。所述的化合物可以通過(guò)任何常規(guī)給藥途徑給藥，包括，但不限于，靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)和非腸道給藥。優(yōu)選地，制劑用于口服給藥。
本發(fā)明還提供含有一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑和一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑以及藥物可接受載體的藥物組合物。
產(chǎn)品的劑量對(duì)于每個(gè)成年人來(lái)說(shuō)在1-1000mg/天的寬范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0 25.0，50.00，100，150，200，250或500mg活性成分的片劑形式提供給被治療患者用于癥狀調(diào)整。所述的化合物以每天1-2次的方案給藥。然而，劑量可以根據(jù)患者的需要、被治療病癥的嚴(yán)重性和所用化合物改變?？梢岳妹刻旖o藥或周期后給藥。優(yōu)選這些組合物是單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滅菌非腸道溶液或混懸劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自注射裝置或栓劑；用于口服、非腸道、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于吸入或噴入給藥?；蛘撸龅慕M合物可以以適合每周給藥一次或每月給藥一次的形式存在；譬如，活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可以用來(lái)為肌肉內(nèi)注射提供延效型制劑。微粒制備固體組合物例如片劑，將主要的一種或多種活性成分與藥物載體，例如常規(guī)制片組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹(shù)膠，和其他藥物稀釋劑如水，混合，形成含有一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑和一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)可接受鹽的均勻混合物的固體預(yù)形成組合物。當(dāng)提及這些預(yù)形成組合物為均勻時(shí)，是指一種或多種活性成分均勻分散在整個(gè)組合物中使該組合物可以容易地細(xì)分為等效劑型如片劑、丸劑和膠囊。這種固體預(yù)形成組合物隨后細(xì)分為含有0.1-約500mg本發(fā)明的活性成分的上述類型的單位劑型。新組合物的片劑或丸劑可以被包衣或者化合得到具有長(zhǎng)效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。譬如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)部劑型和外部劑型組分，后者采取包封在前者外的形式。兩種組分可以被腸溶層分開(kāi)，腸溶層發(fā)揮抵抗胃內(nèi)崩解的作用并且使內(nèi)部組分完整通過(guò)進(jìn)入到十二指腸內(nèi)或者延遲釋放。許多材料可以用于所述的腸溶層或包衣，例如含有多種聚合酸的材料，此外材料例如是紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素。
本發(fā)明的新組合物可以摻混來(lái)經(jīng)口服或注射給藥的液體形式包括，水溶液，適當(dāng)矯味的糖漿劑，水或油混懸液，和含有可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矯味乳劑，以及酏劑和類似藥學(xué)載體。適合于水混懸液的分散或助懸劑，包括合成和天然樹(shù)膠例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。適當(dāng)矯味的懸浮或分散劑的液體形式還可以含有合成和天然樹(shù)膠，例如，黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。為了非腸道給藥，需要滅菌混懸劑和溶液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)采用一般含有適當(dāng)防腐劑的等滲制劑。
可取地，本發(fā)明的一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑和一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合形式可以以一個(gè)日劑量給藥，或者全天劑量可以分為每天2、3或4次給藥。此外，本發(fā)明一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑和/或一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑可以以鼻內(nèi)形式通過(guò)局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體，或利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼劑來(lái)給藥。為了以透皮給藥體系的形式給藥，顯然，在整個(gè)給藥方案中給藥劑量應(yīng)是連續(xù)而不是間斷的。
譬如，對(duì)于片劑或膠囊形式的口服給藥，活性藥物組分可以與口服、非毒性藥學(xué)可接受惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。此外，當(dāng)希望或需要時(shí)，適當(dāng)?shù)恼澈蟿?，?rùn)滑劑，崩解劑和著色劑也可以摻混在混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌?，不限于，淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹(shù)膠如阿拉伯膠、黃芪膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
其中本發(fā)明涉及聯(lián)合形式的給藥，所述的化合物可以同時(shí)、依次或以單一藥物組合物聯(lián)合給藥。當(dāng)所述的化合物分開(kāi)給藥時(shí)，各給藥化合物每天的劑量數(shù)，可能不一定相同，例如當(dāng)一種化合物可能具有較大的作用持續(xù)時(shí)間時(shí)，并且因此，給藥次數(shù)較少。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易判斷出最佳給藥劑量，并且隨著使用的化合物、制劑的強(qiáng)度、給藥方式和疾病狀況的進(jìn)展而變化。此外，與被治療特定患者有關(guān)的因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，由此需要調(diào)整劑量。
本發(fā)明的新組合物還可以以脂質(zhì)體給藥體系的形式給藥，例如小單層囊、大單層囊，和多層囊。脂質(zhì)體可以由多種脂質(zhì)形成，包括但不限于兩親性脂質(zhì)例如磷脂酰膽堿、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺類、磷脂酰膽堿聯(lián)、心磷脂、磷脂酰絲氨酸類、磷脂酰甘油類、磷脂酸類、磷脂酰肌醇、二?；谆╀@類、二?；谆殇@類，和硬脂胺、天然脂質(zhì)如甘油三酯，和它們的聯(lián)合形式。它們可以含有膽甾醇或可以是不含有膽甾醇的。
對(duì)于式V、VI和其他公開(kāi)的結(jié)構(gòu)式，顯然本發(fā)明組合物中的一些化合物可以在其結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括該化合物的立體化學(xué)純異構(gòu)體及其外消旋體。立體化學(xué)純異構(gòu)體可以通過(guò)采用現(xiàn)有已知原理來(lái)獲得。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)物理分離法分離，例如分級(jí)解決和色譜技術(shù)，并且對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)用光學(xué)活性酸或堿選擇性結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)鹽或通過(guò)手性色譜經(jīng)將彼此分開(kāi)。純立體異構(gòu)體還可以由適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)純起始原料合成制備，或者利用立體特異性反應(yīng)制備。
本發(fā)明組合物中的一些化合物可以具有多種獨(dú)立異構(gòu)體，例如反式和順式，和多種α和β連接(在圖平面所下方和上方)。此外，當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法得到立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離這些異構(gòu)體，例如制備色譜。所述的化合物可以制備為單一立體異構(gòu)體或者外消旋體成為一些可能立體異構(gòu)體的混合物。通過(guò)合成或拆分可以得到非外消旋形式。所述的混合物可以，例如，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分為其組分對(duì)映異構(gòu)體，例如通過(guò)成鹽形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。所述的化合物還可以通過(guò)與手性輔劑共價(jià)連接、隨后色譜分離和/或結(jié)晶分離，并且除去手性輔劑來(lái)拆分?；蛘撸龅幕衔锟梢岳檬中陨V拆分。除非另外說(shuō)明，本發(fā)明的范圍概括了所有異構(gòu)體或立體異構(gòu)體本身，以及順式和反式異構(gòu)體的混合物，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物和對(duì)映異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體)的外消旋混合物。
所述葡萄糖重吸收抑制劑與RXR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥在治療糖尿病、X綜合征或相關(guān)癥狀或并發(fā)癥中的治療作用可以通過(guò)所屬領(lǐng)域的已知方法來(lái)證明。SGLT抑制劑和RXR激動(dòng)劑的聯(lián)合治療的下列實(shí)例用于舉例說(shuō)明但不限定本發(fā)明。
實(shí)施例1對(duì)血漿葡萄糖、血漿胰島素、血漿甘油三酯、血漿游離脂肪酸、肝重量和體重的影響為了測(cè)試T-1095與RXR激動(dòng)劑聯(lián)合的作用，雌性db/db小鼠(6-7周齡/Jackson Labs，ME)每天用載體(0.5％甲基纖維素)，RXR激動(dòng)劑如MX-6054(0.1-10mpk(mg/kg))，T-1095(100mpk)，或MX-6054加T-1095處理11天。小鼠(n＝8只動(dòng)物/組)經(jīng)口飼管以10ml/kg體重的體積接受試驗(yàn)化合物或載體。在第1天，給藥之前記錄體重，并且在第4、8和11天記錄體重。末次給藥18小時(shí)后，稱重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通過(guò)后眼竇穿孔將小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管內(nèi)。此后分析血漿樣本的葡萄糖、胰島素、甘油三酯，和游離脂肪酸。取出肝臟，稱重并冷凍。
SGLT抑制劑和RXR激動(dòng)劑具有截然不同的作用機(jī)理。當(dāng)與T-1095聯(lián)合給藥時(shí)在RXR激動(dòng)劑如MX-6054的較低濃度下可以觀察到改進(jìn)的血糖控制，通過(guò)測(cè)量血漿葡萄糖、血漿胰島素、血漿游離脂肪酸，或血漿甘油三酯，或其聯(lián)合形式。所以，RXR激動(dòng)劑如MX-6054對(duì)上述參數(shù)的影響在劑量-反應(yīng)曲線中的左移可以非常明顯。此外，在與SGLT抑制劑一起給藥時(shí)用RXR激動(dòng)劑治療后觀察到的體重增加不明顯，因?yàn)橥ㄟ^(guò)減小體重或體重增加證實(shí)了SGLT抑制劑對(duì)葡萄糖的尿排泄和機(jī)體失去卡路里的促進(jìn)作用。另外，由于SGLT抑制劑促進(jìn)適度的利尿，用RXR拮抗劑治療后常觀察到的水腫(和水腫性體重增加)可以被減輕或不再存在。減少RXR激動(dòng)劑如MX-6054獲得功效所需要的量可以改善副作用性能。被減輕的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、體重增加、心臟重量增加、水腫、心肌肥大、肝臟肥大、低血糖和肝中毒，或其任何聯(lián)合形式的病癥。
實(shí)施例2對(duì)血漿葡萄糖、血漿胰島素、血漿甘油三酯、血漿游離脂肪酸、肝重量和體重的影響為了測(cè)試T-1095與RXR激動(dòng)劑聯(lián)合的作用，雌性db/db小鼠(6-7周齡/Jackson Labs，ME)每天用載體(0.5％甲基纖維素)，RXR激動(dòng)劑如MX-6054(10mpk)，T-1095(3、10、30，或100mpk)，或MX-6054加T-1095處理11天。小鼠(n＝8只動(dòng)物/組)經(jīng)口飼管以10ml/kg體重的體積接受試驗(yàn)化合物或載體。在第1天，給藥之前記錄體重，并且在第4、8和11天記錄體重。末次給藥18小時(shí)后，稱重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通過(guò)后眼竇穿孔將小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管內(nèi)。此后分析血漿樣本的葡萄糖、胰島素、甘油三酯，和游離脂肪酸。取出肝臟，稱重并冷凍。
SGLT抑制劑和RXR激動(dòng)劑具有截然不同的作用機(jī)理。當(dāng)與SGLT抑制劑聯(lián)合給藥時(shí)用RXR激動(dòng)劑處理后觀察到的體重增加不明顯，因?yàn)橥ㄟ^(guò)減少體重或體重增加證實(shí)了SGLT抑制劑對(duì)葡萄糖的尿排泄和機(jī)體失去卡路里的促進(jìn)作用。另外，由于SGLT抑制劑促進(jìn)適度的利尿，用RXR拮抗劑治療后常觀察到的水腫(和水腫性體重增加)可以被減輕或不再存在。減少RXR激動(dòng)劑如MX-6054獲得功效所需要的量可以改善副作用性能。被減輕的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、體重增加、心臟重量增加、水腫、心肌肥大、肝臟肥大、低血糖和肝中毒，或其任何聯(lián)合形式的病癥。
實(shí)施例3對(duì)血漿葡萄糖、HbAlc、血細(xì)胞比容、血漿胰島素、血漿甘油三酯、血漿游離脂肪酸、總膽固醇、HDL、血漿藥物水平、肝重量、心臟重量、脂肪含量和體重的影響為了測(cè)試T-1095與RXR激動(dòng)劑聯(lián)合的作用，雄性ZDF大鼠(6周齡GMI)每天用載體(0.5％甲基纖維素)，RXR激動(dòng)劑如MX-6054(0.1mpk-10mpk)，T-1095(3-100mpk)，或MX-6054加T-1095處理28天。大鼠(n＝8只動(dòng)物/組)經(jīng)口飼管以2ml/kg體重的體積接受試驗(yàn)化合物或載體。在第1天，給藥之前記錄體重，并且在研究期間每周記錄兩次。末次給藥之前的當(dāng)天，使動(dòng)物禁食。末次給藥后1小時(shí)，稱重大鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通過(guò)后眼竇穿孔將大鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管內(nèi)。隨后大鼠接受葡萄糖刺激(2g/kg p.o)并且置于代謝籠內(nèi)收集尿(4小時(shí))。隨后處死動(dòng)物并取出附睪脂肪墊、肝臟和心臟，稱重并冷凍以進(jìn)行組織檢驗(yàn)。此后分析血漿樣本的葡萄糖、HbAlc、胰島素、血細(xì)胞比容、血漿藥物水平、總膽固醇、HDL、游離脂肪酸和甘油三酯，測(cè)量尿體積和尿糖、蛋白質(zhì)、摩爾滲透壓濃度、電解質(zhì)(Na、K、Cl)、BUN、肌酸酐。
SGLT抑制劑和RXR激動(dòng)劑具有截然不同的作用機(jī)理。當(dāng)與T-1095聯(lián)合給藥時(shí)在RXR激動(dòng)劑的較低濃度下可以觀察到改進(jìn)的血糖控制，通過(guò)測(cè)量血漿葡萄糖、HbAlc、血漿胰島素，或血漿甘油三酯，或其聯(lián)合形式。所以，在與SGLT抑制劑一起給藥時(shí)RXR激動(dòng)劑對(duì)上述參數(shù)的影響在劑量-反應(yīng)曲線中的左移可以非常明顯。此外，用RXR激動(dòng)劑治療后觀察到的體重增加不明顯，因?yàn)橥ㄟ^(guò)減小體重或體重增加證實(shí)了SGLT抑制劑對(duì)葡萄糖的尿排泄和機(jī)體失去卡路里的促進(jìn)作用。另外，由于SGLT抑制劑促進(jìn)適度的利尿，用RXR拮抗劑治療后常觀察到的水腫(和水腫性體重增加)可以被減輕或不再存在。這可以通過(guò)減小了RXR激動(dòng)劑誘發(fā)的心臟重量增加加以證實(shí)。減少RXR激動(dòng)劑獲得功效所需要的量可以改善副作用性能。被減輕的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、體重增加、心臟重量增加、水腫、心肌肥大、肝臟肥大、低血糖和肝中毒，或其任何聯(lián)合形式的病癥。
實(shí)施例4對(duì)血漿葡萄糖、HbAlc血細(xì)胞比容、血漿胰島素、游離脂肪酸、血漿甘油三酯、血漿藥物水平、肝重量、心臟重量和體重的影響為了測(cè)試T-1095與RXR激動(dòng)劑聯(lián)合的作用，雌性db/db小鼠(6-7周齡/Jackson Labs，ME)每天用載體(0.5％甲基纖維素)，RXR激動(dòng)劑如MX-6054(0.1mpk-10mpk)，T-1095(3-100mpk)，或MX-6054加T-1095處理28天。小鼠(n＝8只動(dòng)物/組)經(jīng)口飼管以10ml/kg體重的體積接受試驗(yàn)化合物或載體。在第1天，給藥之前記錄體重，并且在研究期間每周記錄兩次。末次給藥之前的當(dāng)天，使動(dòng)物禁食。末次給藥后1小時(shí)，稱重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通過(guò)后眼竇穿孔將小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管內(nèi)。隨后使小鼠禁食過(guò)夜并在接受葡萄糖刺激(2g/kg p.o)之前用尾夾放血。雜刺激后30、60、120和180分鐘時(shí)收集血液。此后處死動(dòng)物并取出肝臟和心臟，稱重并冷凍以進(jìn)行組織檢驗(yàn)。此后分析血漿樣本的葡萄糖、HbAlc、胰島素、血細(xì)胞比容、藥物水平、游離脂肪酸和甘油三酯。
SGLT抑制劑和RXR激動(dòng)劑具有截然不同的作用機(jī)理。當(dāng)與T-1095聯(lián)合給藥時(shí)在RXR激動(dòng)劑的較低濃度下可以觀察到改進(jìn)的血糖控制，通過(guò)測(cè)量血漿葡萄糖、HbAlc、血漿胰島素，或血漿甘油三酯，或其聯(lián)合形式。所以，在與SGLT抑制劑一起給藥時(shí)RXR激動(dòng)劑對(duì)上述參數(shù)的影響在劑量-反應(yīng)曲線中的左移可以非常明顯。此外，當(dāng)與SGLT抑制劑一起給藥時(shí)用RXR激動(dòng)劑治療后觀察到的體重增加不明顯，因?yàn)橥ㄟ^(guò)減小體重或體重增加證實(shí)了SGLT抑制劑對(duì)葡萄糖的尿排泄和機(jī)體失去卡路里的促進(jìn)作用。另外，由于SGLT抑制劑促進(jìn)適度的利尿，用RXR拮抗劑治療后常觀察到的水腫(和水腫性體重增加)可以被減輕或不再存在。這可以通過(guò)減小了RXR激動(dòng)劑誘發(fā)的心臟重量增加加以證實(shí)。減少RXR激動(dòng)劑獲得功效所需要的量可以改善副作用性能。被減輕的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、體重增加、心臟重量增加、水腫、心肌肥大、肝臟肥大、低血糖和肝中毒，或其任何聯(lián)合形式的病癥。
實(shí)施例5對(duì)血漿葡萄糖、血漿甘油三酯、肝重量、心臟重量和體重的影響為了測(cè)試T-1095與RXR激動(dòng)劑聯(lián)合的作用，雌性db/db小鼠(7周齡/Jackson Labs，ME)每天用載體(0.5％甲基纖維素)，RXR激動(dòng)劑如MX-6054((0.1mpk-10mpk)，T-1095(100mpk)，或MX-6054加T-1095處理11天。小鼠(n＝8只動(dòng)物/組)經(jīng)口飼管以10ml/kg體重的體積接受試驗(yàn)化合物或載體。在第1天，給藥之前記錄體重，并且在第4、8和11天記錄體重。末次給藥后2小時(shí)(第11天)，稱重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通過(guò)后眼竇穿孔將小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管內(nèi)。取出肝臟，稱重并冷凍。
利用Trinder試劑(Sigma Diagnostics)和GPO-Trinder(SigmaDiagnostics)分析血漿樣本的葡萄糖和甘油三酯。
表2在7-8周齡雌性db/db小鼠中口服給藥11天的MX-6054+/-T-1095(100mg/kg)的作用。對(duì)血漿葡萄糖和甘油三酯水平的影響
*p＜0.05相對(duì)于載體對(duì)照。**p＜0.01相對(duì)于載體對(duì)照取出肝臟和心臟，稱重和冷凍。結(jié)果如表3所示。
表3.在6-7周齡雌性db/db小鼠中口服給藥35天的MX-6054+/-T-1095的作用。對(duì)體重和肝臟重量的影響
*p＜0.05相對(duì)于載體，#p＜0.001相對(duì)于10mpk單獨(dú)的MX-6054，##p＜0.01相對(duì)于10mpk單獨(dú)的MX-6054
SGLT抑制劑和RXR激動(dòng)劑具有截然不同的作用機(jī)理。當(dāng)與T-1095聯(lián)合給藥時(shí)在RXR激動(dòng)劑的較低濃度下可以觀察到改進(jìn)的血糖控制，通過(guò)測(cè)量血漿葡萄糖。具有地，RXR激動(dòng)劑對(duì)血漿葡萄糖的影響在劑量-反應(yīng)曲線中觀察到左移。
上述研究證明，T-1095與RXR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合的口服給藥改善了糖尿病的標(biāo)志狀況，包括血糖，和甘油三酯水平。
此外，當(dāng)與SGLT抑制劑一起給藥時(shí)用最高濃度的RXR激動(dòng)劑治療后觀察到的體重增加不明顯，這非常可能歸因于SGLT抑制劑促進(jìn)葡萄糖的尿排泄和機(jī)體失去卡路里的性能。用MX-6054治療還使肝臟重量明顯增加，這可通過(guò)聯(lián)合給予T-1095來(lái)預(yù)防。因此，還可以意外改善的不良副作用例如體重增加、肝重量增高、脂肪肝、肝臟肥大、肝中毒和低血糖或其任何聯(lián)合形式的病癥。
上述實(shí)施例可以證明T-1095與RXR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合的口服給藥改善了糖尿病的其他標(biāo)志狀況，包括糖基化血紅蛋白(Hgb AlC)水平。特別是，與一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑單獨(dú)給藥相比，T-1095與一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合的口服給藥可以減少體重或體重增加以及肝重量或肝重量增加。
所以，為了治療糖尿病，特別是II型糖尿病，或X綜合征，可以使用式I、II、III、IV或V的化合物與一種或多種RXR調(diào)節(jié)劑、優(yōu)選那些提高胰島素敏感性的RXR激動(dòng)劑，包括每天施用1次或2次在約25-1000mg范圍內(nèi)的重復(fù)口服劑量的式I化合物和合用有效量的重復(fù)劑量的一種或多種糖尿病治療藥。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員基于標(biāo)準(zhǔn)劑量指南很容易判斷在此所述的RXR調(diào)節(jié)劑的合用有效量。特別是，所述的聯(lián)合給藥可以有效在對(duì)象中實(shí)現(xiàn)體重、體重增加、肝重量或肝重量增加的降低。
此外，該方法包括(a)給對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑；和(b)給該對(duì)象施用合用有效量的RXR調(diào)節(jié)劑，可以用來(lái)降低需要其的對(duì)象中的體重、體重增加，或肝重量，其中聯(lián)合給藥可以采取任意順序和提供預(yù)期治療作用的聯(lián)用有效量。
另外，該方法包括(a)給對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑；和(b)給該對(duì)象施用合用有效量的RXR調(diào)節(jié)劑，可以用來(lái)降低患有糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥的對(duì)象中的體重、體重增加，肝治療或肝重量增加，其中聯(lián)合給藥可以采取任意順序和提供預(yù)期治療作用的聯(lián)用有效量。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地判斷最佳給藥劑量，并且改變具體使用的化合物、給藥方式、制劑的強(qiáng)度和疾病的進(jìn)步。此外，與被治療的特定患者有關(guān)的因素，包括患者的性別、年齡、體重、飲食、給藥時(shí)間和并存疾病，致使有必要調(diào)整劑量。
雖然上述說(shuō)明教導(dǎo)了本發(fā)明的原則，并且實(shí)施例是舉例說(shuō)明的目的，應(yīng)理解本發(fā)明的實(shí)踐包括所有屬于本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)及其等同范圍內(nèi)的常規(guī)變化方案、適應(yīng)性方案和/或改進(jìn)方案。
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權(quán)利要求
1.一種治療對(duì)象中糖尿病或X綜合征、或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法，包括(a)給該對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑；和(b)給該對(duì)象施用合用有效量的RXR調(diào)節(jié)劑，該聯(lián)合給藥是任意順序且合并的合用有效量產(chǎn)生預(yù)期治療效果。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是RXR激動(dòng)劑。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑選自(a)bexarotene；(b)9-順式-視黃酸；(c)AGN-4326；(d)LGD 1324；(e)LG 100754；(f)LY-510929；(g)LGD 1268；和(h)LG 100264。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是式(VI)的化合物， 或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，外消旋體或其外消旋混合物，酯，前藥形式，或其藥學(xué)可接受鹽，其中n和m獨(dú)立地是0或1；R1和R2是1)獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、?；?、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺或鹵代烷氧基；或2)R1和R2與其連接的芳環(huán)一起構(gòu)成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以選擇性地含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烯基殘基；R3和R4獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、取代的烷基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷氧基；羧基，烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；A是-CR6R7-其中R6和R7獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基；或R6和R7一起構(gòu)成環(huán)烷基殘基，其可以選擇性地含1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子；Ar是式VII、VIII、IX或X 其中R8、R9和R10獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基酰胺、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基尿、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷基；羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；R5是氫、鹵素、羥基、烷基或取代的烷基；---表示一個(gè)鍵存在或不存在；和W、X、Y和Z獨(dú)立地或一起是-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-殘基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中n是1，R1和R2與它們連接的芳環(huán)一起構(gòu)成含1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烷基，和R3是烷基或取代的烷基。
6.權(quán)利要求4的方法，其中n是1，A是-CR6R7-其中R6和R7獨(dú)立地或一起是烷基，或R6和R7一起構(gòu)成含有1或2個(gè)氧原子的環(huán)烷基且更優(yōu)選1，3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)。
7.權(quán)利要求4的方法，其中n是1，基團(tuán) 是2.4-噻唑烷二酮，2-硫代-4-噻唑烷二酮，異噁唑烷二酮，2，4-咪唑烷二酮或2，4-硫代-4-咪唑烷二酮。
8.權(quán)利要求4的方法，其中n是1，并且式VI的化合物選自3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷]芐基-2，4-咪唑烷二酮；和4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-咪唑烷二酮。
9.權(quán)利要求4的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是MX-6054。
10.權(quán)利要求1的方法，其中糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥選自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、多囊性卵巢綜合征或多囊性卵巢性綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、心臟病、刺激性腸病、炎癥和白內(nèi)障。
11.權(quán)利要求1、2或4的方法，其中所述的糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥是IDDM。
12.權(quán)利要求1、2或4的方法，其中所述的糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥是NIDDM。
13.權(quán)利要求1、2或4的方法，其中所述的糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥是IGT或IFG。
14.權(quán)利要求1、2或4的方法，進(jìn)一步包括給該對(duì)象施用合用有效量的第三種抗糖尿病藥物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的第三種抗糖尿病藥物選自(aa)胰島素類；(bb)胰島素類似物；(cc)胰島素分泌調(diào)節(jié)劑；和(dd)胰島素促分泌素。
16.權(quán)利要求15的方法，其中糖尿病或X綜合征，或其有關(guān)癥狀或并發(fā)癥是IDDM。
17.權(quán)利要求1、2、4或8的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT抑制劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT1抑制劑。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT2抑制劑。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑選自二氫查耳酮、苯基·乙基(甲)酮、及其衍生物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(V)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中Ar是芳基或雜芳基；OX是被選擇性保護(hù)的羥基；Y是氫或烷基；和Z是吡喃葡萄糖基，其中它的一個(gè)或多個(gè)羥基可以被一個(gè)或多個(gè)選自α-D-吡喃葡萄糖基、烷?；?、烷氧基羰基和取代的烷基的基團(tuán)選擇性取代。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(IV)的化合物 其中Ar是芳基，R1是氫原子或?；?，R2是氫原子、?；颚?D-吡喃葡萄糖基，或R1和R2可以結(jié)合與其保護(hù)基一起構(gòu)成被取代的亞甲基，R3和R4分別為氫原子或?；蚈R5是被保護(hù)的或未保護(hù)的羥基或低級(jí)烷氧基。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(III)的化合物 其中R′是低級(jí)烷基，和R″是氫原子，或R′是氫原子，和R″是低級(jí)烷氧基羰基。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(II)的化合物 其中X是氧原子、硫原子或亞甲基；OY是被保護(hù)的或未保護(hù)的羥基；Z是β-D-吡喃葡萄糖基或4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基，其中所述這些基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)羥基可以選擇性地被?；缓吞摼€代表雙鍵的存在或不存在。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(I)的化合物 其中OX是可以被選擇性保護(hù)的羥基；Y是低級(jí)烷基；和Z是α-D-吡喃葡萄糖基，其中一個(gè)或多個(gè)羥基可以被選擇性地保護(hù)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是T-1095或T-1095A或其藥學(xué)可接受的鹽 其帶有一個(gè)或多個(gè)羥基或二醇保護(hù)基。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是T-1095或T-1095A 或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是帶有一個(gè)或多個(gè)羥基或二醇保護(hù)基的T-1095或T-1095A，或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是T-1095。
30.權(quán)利要求的方法28，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑T-1095A。
31.權(quán)利要求2，3，4，8，或9的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑選自權(quán)利要求25或28所述的葡萄糖重吸收抑制劑。
32.權(quán)利要求28的方法，其中T-1095或T-1095A的合用有效量是約10-1000mg。
33.權(quán)利要求28的方法，其中T-1095或T-1095A的合用有效量是足以減少餐后血漿葡萄糖波動(dòng)的量。
34.一種抑制對(duì)象中糖尿病或X綜合征、或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥發(fā)作的方法，該方法包括(a)給該對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑；和(b)給該對(duì)象施用合用有效量的RXR調(diào)節(jié)劑；該聯(lián)合給藥是任意順序且組合的合用有效量能產(chǎn)生預(yù)期治療效果。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述的發(fā)作是指從糖尿病前狀態(tài)至NIDDM。
36.一種含有葡萄糖重吸收抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是RXR激動(dòng)劑。
38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑選自(a)bexa rotene；(b)9-順式-視黃酸；(c)AGN-4326；(d)LGD 1324；(e)LG 100754；(f)LY-510929；(g)LGD 1268；(h)LG 100264；和(i)MX-6054。
39.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑選自式(VI)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中n和m獨(dú)立地是0或1；R1和R2是1)獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、酰基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺或鹵代烷氧基；或2)R1和R2與其連接的芳環(huán)一起構(gòu)成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以選擇性地含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烯基殘基；R3和R4獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、取代的烷基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷氧基；羧基，烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；A是-CR6R7-，其中R6和R7獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基；或者R6和R7一起構(gòu)成環(huán)烷基殘基，其可以選擇性地含1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子；Ar是式VII、VIII、IX或X 其中R8、R9和R10獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基酰胺、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基尿、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷基；羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；R5是氫、鹵素、羥基、烷基或取代的烷基；---表示一個(gè)鍵存在或不存在；和W、X、Y和Z獨(dú)立地或一起是-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-殘基。
40.權(quán)利要求36，37，38或39的藥物組合物，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT抑制劑。
41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT1抑制劑。
42.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT2抑制劑。
43.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑選自二氫查耳酮、苯基·乙基(甲)酮、及其衍生物。
44.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(V)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中Ar是芳基或雜芳基；OX是被選擇性保護(hù)的羥基；Y是氫或烷基；和Z是吡喃葡萄糖基，其中它的一個(gè)或多個(gè)羥基可以被一個(gè)或多個(gè)選自α-D-吡喃葡萄糖基、烷?；?、烷氧基羰基和取代的烷基的基團(tuán)選擇性取代。
45.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(I)的化合物 其中OX是羥基，其可以被選擇性地保護(hù)；Y是低級(jí)烷基；和Z是β-D-吡喃葡萄糖基，其中一個(gè)或多個(gè)羥基可以被選擇性地保護(hù)。
46.權(quán)利要求45的藥物組合物，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是可選擇性地具有一個(gè)或多個(gè)羥基或二醇保護(hù)基的T-1095或T-1095A，或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽。
47.一種配制藥物組合物的方法，包括將葡萄糖重吸收抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)可接受載體配制在一起。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是RXR激動(dòng)劑。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑選自(j)bexa rotene；(k)9-順式-視黃酸；(l)AGN-4326；(m)LGD 1324；(n)LG 100754；(o)LY-510929；(p)LGD 1268；(q)LG 100264；和(r)MX-6054。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是下式(V1)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中n和m獨(dú)立地是0或1；R1和R2是1)獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、?；?、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺或鹵代烷氧基；或2)R1和R2與其連接的芳環(huán)一起構(gòu)成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以選擇性地含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烯基殘基；R3和R4獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、取代的烷基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷氧基；羧基，烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；A是-CR6R7-其中R6和R7獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基；或R6和R7一起構(gòu)成環(huán)烷基殘基，其可以選擇性地含1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子；Ar是式VII、VIII、IX或X 其中R8、R9和R10獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基酰胺、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基尿、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷基；羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；R5是氫、鹵素、羥基、烷基或取代的烷基；---表示一個(gè)鍵存在或不存在；和W、X、Y和Z獨(dú)立地或一起是-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-殘基。
51.權(quán)利要求47、48、49或50的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT抑制劑。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT1抑制劑。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT2抑制劑。
54.權(quán)利要求51的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑選自二氫查耳酮、苯基·乙基(甲)酮、及其衍生物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(V)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中Ar是芳基或雜芳基；OX是被選擇性保護(hù)的羥基；Y是氫或烷基；和Z是其中吡喃葡萄糖基，其中它的一個(gè)或多個(gè)羥基可以被一個(gè)或多個(gè)選自α-D-吡喃葡萄糖基、烷?；⑼檠趸驶腿〈耐榛幕鶊F(tuán)選擇性取代。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(I)的化合物 其中OX是羥基，其可以被選擇性地保護(hù)，Y是低級(jí)烷基，和Z是β-D-吡喃葡萄糖基，其中一個(gè)或多個(gè)羥基可以被選擇性地保護(hù)。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是可選擇性地具有一個(gè)或多個(gè)羥基或二醇保護(hù)基的T-1095或T-1095A，或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽。
58.一種制備藥物組合物的方法，包括將一種或多種葡萄糖重吸收抑制劑與RX R調(diào)節(jié)劑混合以制備治療選自下列病癥的藥物IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、多囊性卵巢綜合征或多囊性卵巢性綜合征、高血壓、局部缺血、中風(fēng)、心臟病、刺激性腸病、炎癥和白內(nèi)障。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是RXR激動(dòng)劑。
60.權(quán)利要求58的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑選自(a)bexarotene；(b)9-順式-視黃酸；(c)AGN-4326；(d)LGD 1324；(e)LG 100754；(f)LY-510929；(g)LGD 1268；(h)LG 100264；和(i)MX-6054。
61.權(quán)利要求58的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是式(VI)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中n和m獨(dú)立地是0或1；R1和R2是1)獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、?；?、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺或鹵代烷氧基；或2)R1和R2與其連接的芳環(huán)一起構(gòu)成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以選擇性地含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烯基殘基；R3和R4獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、取代的烷基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷氧基；羧基，烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；A是-CR6R7-其中R6和R7獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基；或R6和R7一起構(gòu)成環(huán)烷基殘基，其可以選擇性地含1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子；Ar是式VII、VIII、IX或X 其中R8、R9和R10獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基酰胺、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基尿、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷基；羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；R5是氫、鹵素、羥基、烷基或取代的烷基；---表示一個(gè)鍵存在或不存在；和W、X、Y和Z獨(dú)立地或一起是-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-殘基。
62.權(quán)利要求58、59、60或61的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT抑制劑。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT1抑制劑。
64.權(quán)利要求62的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT2抑制劑。
65.權(quán)利要求62的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑選自二氫查耳酮、苯基·乙基(甲)酮、及其衍生物。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(V)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中Ar是芳基或雜芳基；OX是被選擇性保護(hù)的羥基；Y是氫或烷基；和Z是其中吡喃葡萄糖基，其中它的一個(gè)或多個(gè)羥基可以被一個(gè)或多個(gè)選自α-D-吡喃葡萄糖基、烷?；?、烷氧基羰基和取代的烷基的基團(tuán)選擇性取代。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(I)的化合物 其中OX是羥基，其可以被選擇性地保護(hù)；Y是低級(jí)烷基；和Z是β-D-吡喃葡萄糖基，其中一個(gè)或多個(gè)羥基可以被選擇性地保護(hù)。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是可選擇性地具有一個(gè)或多個(gè)羥基或二醇保護(hù)基的T-1095或T-1095A，或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽。
69.一種抑制對(duì)象中糖尿病前期病癥發(fā)展到糖尿病病癥的方法，包括(a)給該對(duì)象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制劑；和(b)給該對(duì)象施用合用有效量的RX R調(diào)節(jié)劑，該聯(lián)合給藥是任意順序且合并的合用有效量產(chǎn)生預(yù)期治療效果。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述的病癥是IGT或IFG。
71.權(quán)利要求69的方法，其中所述的糖尿病前期病癥發(fā)展的抑制預(yù)防該糖尿病前期病癥向糖尿病病癥的發(fā)展。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是RXR激動(dòng)劑。
73.權(quán)利要71的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑選自(a)bexarotene；(b)9-順式-視黃酸；(c)AGN-4326；(d)LGD 1324；(e)LG 100754；(f)LY-510929；(g)LGD 1268；(h)LG 100264；和(i)MX-6054。
74.權(quán)利要求71的方法，其中所述的RXR調(diào)節(jié)劑是式(VI)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中n和m獨(dú)立地是0或1；R1和R2是1)獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、酰基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺或鹵代烷氧基；或2)R1和R2與其連接的芳環(huán)一起構(gòu)成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以選擇性地含有1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子的取代的環(huán)烯基殘基；R3和R4獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、取代的烷基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷氧基；羧基，烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；A是-CR6R7-其中R6和R7獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基；或R6和R7一起構(gòu)成環(huán)烷基殘基，其可以選擇性地含1或2個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-烷基的雜原子；Ar是式VII、VIII、IX或X 其中R8、R9和R10獨(dú)立地或一起是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基酰胺、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基尿、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷氧基、取代的烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷基、硫代鹵代烷基；羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；R5是氫、鹵素、羥基、烷基或取代的烷基；---表示一個(gè)鍵存在或不存在；和W、X、Y和Z獨(dú)立地或一起是-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-殘基。
75.權(quán)利要求69、70、71、72、73或74的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是SGLT抑制劑。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑選自二氫查耳酮、苯基·乙基(甲)酮，及其衍生物。
77.權(quán)利要求76的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(V)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽， 其中Ar是芳基或雜芳基；OX是被選擇性保護(hù)的羥基；Y是氫或烷基；和Z是吡喃葡萄糖基，其中它的一個(gè)或多個(gè)羥基可以被一個(gè)或多個(gè)選自α-D-吡喃葡萄糖基、烷?；⑼檠趸驶腿〈耐榛幕鶊F(tuán)選擇性取代。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是式(I)的化合物 其中OX是羥基，其可以被選擇性地保護(hù)；Y是低級(jí)烷基；和Z是β-D-吡喃葡萄糖基，其中一個(gè)或多個(gè)羥基可以被選擇性地保護(hù)。
79.權(quán)利要求的方法78，其中所述的葡萄糖重吸收抑制劑是可選擇性地具有一個(gè)或多個(gè)羥基或二醇保護(hù)基的T-1095或T-1095A，或其光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物、酯、前藥、或其藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于治療糖尿病和X綜合征的含有RXR調(diào)節(jié)劑和葡萄糖重吸收直接的聯(lián)合療法。
文檔編號(hào)A61K31/4196GK1511038SQ02810482
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月4日
發(fā)明者J·C·布索拉里, J C 布索拉里, X·陳, 康韋, B·R·康韋, 德馬雷斯特, K·T·德馬雷斯特, M 羅斯, H·N·M·羅斯, 衫錙, R·塞納里諾 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司