專(zhuān)利名稱(chēng)：治療干眼疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干眼疾病的治療。具體而言，本發(fā)明涉及22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮在治療哺乳動(dòng)物中的干眼和其他需要濕潤(rùn)眼睛的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
干眼，通常也被稱(chēng)作干燥性角結(jié)膜炎(keratoconjunctivitis sicca)，是一種常見(jiàn)的眼科疾病，每年侵襲數(shù)百萬(wàn)美國(guó)人。由于絕經(jīng)后婦女不再具有生殖力導(dǎo)致激素的改變，在她們中間該種病癥特別廣泛。干眼可以以不同的嚴(yán)重性折磨患者。對(duì)于較輕的病例，患者可能經(jīng)歷燒灼一樣的干燥感和持續(xù)的刺激，如由小物體進(jìn)入眼瞼和眼球表面引起的刺激感。在嚴(yán)重的病例中，視力可以被嚴(yán)重?fù)p害。其他疾病，如Sjogren病和疤痕性類(lèi)天皰瘡(cicatricial pemphigoid)是干眼并發(fā)癥。
盡管干眼似乎產(chǎn)生自許多不相關(guān)的病因，但是其并發(fā)癥的所有表現(xiàn)形式都有共同的結(jié)果，即眼前淚膜(pre-ocular tear film)的破壞，從而導(dǎo)致暴露的外表面的脫水和上面列出的許多癥狀(Lemp，Report of the NationalEye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，TheCLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231頁(yè)(1995))。
執(zhí)業(yè)醫(yī)生已經(jīng)采用了多種方法治療干眼。一種常用的方法是用所謂的人造眼淚全天灌注以補(bǔ)充和穩(wěn)定眼的淚膜。其他方法包括使用眼睛插入物以提供眼淚替代物或者刺激內(nèi)源的眼淚產(chǎn)生。
眼淚替代物的例子包括使用緩沖等滲鹽溶液、水性溶液，該水性溶液含有水溶性聚合物以使得溶液更加粘，這樣不容易從眼睛中流出。通過(guò)提供一種或多種淚膜組分如磷脂和油，也嘗試了眼淚重構(gòu)。已經(jīng)證明磷脂組合物對(duì)治療干眼有效；見(jiàn)例如McCulley和Shine，Tear film structure anddry eye，Contactologia，第20卷(4)，第145-49頁(yè)(1998)；及Shine和McCulley，Keratocobjunctivitis sicca associated with meibomian secretionpolar lipid abnormality，Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52頁(yè)(1998)。治療干眼的磷脂組合物的例子在美國(guó)專(zhuān)利4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)中公開(kāi)。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,174,988(Mautone等)公開(kāi)了包括磷脂、拋射劑和活性物質(zhì)的磷脂藥物遞送系統(tǒng)。
另一個(gè)方法包括提供潤(rùn)滑物質(zhì)以替代人造眼淚。例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,818,537(Guo)公開(kāi)了潤(rùn)滑的、基于脂質(zhì)體的組合物的應(yīng)用，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,800,807(Hu等)公開(kāi)了含有甘油和丙二醇的治療干眼的組合物。
盡管這些方法已經(jīng)取得了一定的成功，但在治療干眼中仍然存在許多問(wèn)題。盡管暫時(shí)可能有效，但是眼淚替代物的使用，通常需要患者在醒著的期間內(nèi)反復(fù)施用?；颊卟坏貌蝗臻g施用人工眼淚溶液10到20次，這并不罕見(jiàn)。這種使用方法不但麻煩和耗時(shí)，而且可能非常昂貴。已經(jīng)報(bào)道和屈光手術(shù)相關(guān)的干眼短期癥狀在一些病例中手術(shù)后持續(xù)6周到6個(gè)月或更長(zhǎng)。
除了主要致力于減輕干眼相關(guān)癥狀的努力外，人們還從事了治療干眼病癥的方法和組合物的研究。例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,041,434(Lubkin)公開(kāi)了性類(lèi)固醇(如軛合雌激素)在治療絕經(jīng)后婦女的干眼病癥中的用途。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,290,572(MacKeen)公開(kāi)了微粉化鈣離子組合物在刺激眼前淚膜產(chǎn)生中的用途；和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,966,773(Gressel等)公開(kāi)了一種或多種視黃醛的微粉顆粒在使進(jìn)行眼組織的正常化中的用途。
一些最近的文獻(xiàn)報(bào)道表明，患干眼綜合癥的患者不成比例的顯示出在相關(guān)眼組織，如淚腺和瞼板腺中過(guò)度炎癥的特點(diǎn)。已經(jīng)公開(kāi)了各種治療干眼患者的化合物的用途，如類(lèi)固醇[例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,958,912；Marsh，等，Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitissicca in Sjogren syndrome，Ophthalmology，106(4)811-816(1999)；Pflugfelder等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,153,607]，細(xì)胞因子釋放抑制劑(Yanni，J.M.；等WO0003705 A1)，環(huán)孢素A[Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438(Lacrimal Gland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2)，969]，和15-HETE(Yanni等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,696,166)。
在沒(méi)有引起副作用的干眼病患者中，不能用類(lèi)皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松、地塞米松、氟米龍、氫化可的松、氯替潑諾、去炎松等延長(zhǎng)治療。用類(lèi)固醇治療干眼病患者幾個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)與類(lèi)固醇相關(guān)的并發(fā)癥，包括眼壓升高和白內(nèi)障形成。參考Marsh，等，Ophthalmology，106(4)811-816(1999)。Marsh，等在811 Id.的結(jié)論“由于[干眼]病的慢性性質(zhì)，以及患者長(zhǎng)期用藥發(fā)展為類(lèi)固醇相關(guān)并發(fā)癥的、局部的未保護(hù)的甲潑尼龍治療，看來(lái)更適于短期‘脈沖’治療重癥的干燥性角結(jié)膜炎。”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,046,185公開(kāi)了用于治療哮喘、變態(tài)反應(yīng)、炎癥(包括關(guān)節(jié)炎)和血栓形成的6，7-氧化類(lèi)固醇，包括22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮。Kuriakose等，公開(kāi)發(fā)表在J.Allergy Clin Immunol，107(2)S97，Abstract#326的文章，已證實(shí)22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮具有顯著的抗炎癥性質(zhì)，但是它的作用機(jī)制與地塞米松等糖皮質(zhì)激素的不同。Kuriakose等的論斷為，盡管它的主干是類(lèi)固醇，但是它“與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素有明顯的不同”。既不是發(fā)明185’也不是Kuriakose等提及的局部治療干眼病的任何一種化合物的用法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療干眼和其他需要濕潤(rùn)眼睛的疾病(包括和屈光手術(shù)如LASIK手術(shù)相關(guān)的干眼癥狀)的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，對(duì)患干眼或其他需要濕潤(rùn)眼睛的疾病的患者施用22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮。本發(fā)明方法相對(duì)于僅包含糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的化合物的方法，減少了發(fā)生類(lèi)固醇相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)會(huì)。22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮優(yōu)選地局部施用于眼。
發(fā)明詳述22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮是一個(gè)已知的化合物，可以根據(jù)在U.S.Patent No.6,046,185中公開(kāi)的合成方法合成，該專(zhuān)利文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此并入本說(shuō)明書(shū)作參考。通過(guò)編碼IPL576,092可獲知本化合物。
根據(jù)本發(fā)明方法，用于局部眼科施用或植入結(jié)膜囊或眼前房的含有22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮和藥學(xué)上可接受的載體的組合物被施用于需要組合物的哺乳動(dòng)物。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，制備這些組合物以適于所需的特定的給藥途徑。
根據(jù)本發(fā)明，所施用的組合物含有藥用有效量的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮。此處所用的“藥用有效量”為足夠減輕或消除干眼或其他需要濕潤(rùn)眼睛的疾病的跡象或癥狀的量。通常而言，對(duì)于以眼藥水或眼藥膏的形式局部施用于眼的組合物，其中22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的量將為約0.001到5.0％(w/v”)。對(duì)于優(yōu)選的局部施用的眼科組合物，其中的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的量將為約0.001-1.0％(w/v)。
根據(jù)本發(fā)明所給予的組合物也可以包括各種其他成分，所包括的不僅限于表面活性劑，也包括張力劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑和粘度增加劑。
各種張力劑可用于調(diào)節(jié)組合物的張力，對(duì)于眼科組合物優(yōu)選調(diào)節(jié)到天然眼淚的張力。例如，可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、右旋糖和/或甘露糖醇加入到組合物中到接近生理張力。張力劑的量將依賴(lài)于所加的特定藥物而變化。然而，通常而言，組合物將含有這樣的量的張力劑，即其量足以使最終組合物具有眼科可接受的同滲濃度(通常約為150-450mOsm，優(yōu)選250-350mOsm)。
可向組合物中加入合適的緩沖系統(tǒng)(例如，磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)以防止在儲(chǔ)藏條件下pH發(fā)生變化。特定濃度將取決于所用的藥物。然而，優(yōu)選對(duì)緩沖劑加以選擇使目的pH保持在6-7.5的范圍內(nèi)。
制備的用于治療干眼型疾病和紊亂的組合物還可以含有設(shè)計(jì)的以提供立即的、短期減輕干眼型狀況的水性載體。這些載體可以制備成磷脂載體或人造眼淚載體或它們的混合物。此處所用的“磷脂載體”和“人造眼淚載體”指水性組合物，其(i)含有一種或多種磷脂(對(duì)于磷脂載體)或其他化合物，在對(duì)眼施用時(shí)，這些化合物潤(rùn)滑、“濕潤(rùn)”、使接近內(nèi)源眼淚的稠度、幫助天然眼淚積累或者提供干眼癥狀或狀況的短暫減輕；(ii)是安全的；并且(iii)提供局部施用有效量的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的合適的遞送載體。用作人造眼淚載體的例子或人工眼淚組合物包括，但不限于，商業(yè)產(chǎn)品，如Tears Naturale、Tears Naturale II、Tears Naturale Free和Bion Tears(AlconLaboratories，Inc.，F(xiàn)ort Worth，Texas)。磷脂載體制劑的例子包括美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,804,539(Guo等)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)、5,578,586(Glonek等)所公開(kāi)的那些；在此引用前述專(zhuān)利公開(kāi)的內(nèi)容用作本發(fā)明磷脂載體的磷脂組合物的部分作為參考。
其他當(dāng)施用于眼時(shí)可以潤(rùn)滑、“濕潤(rùn)”、使接近內(nèi)源淚水的稠度、幫助天然淚水積聚或者提供干眼癥狀或狀況的暫時(shí)減輕的化合物在本領(lǐng)域中是已知的。這些化合物可以提高組合物的粘度，包括但不限于單體多元醇，如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，如聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素(“HPC”)、葡聚糖，如葡聚糖70；水溶性蛋白，如明膠；和烯類(lèi)聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮和卡波姆，如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P。
也可以向本發(fā)明眼科組合物中加入其他化合物以增加載體的粘度。粘度增加劑的例子包括，但不限于多糖，如透明質(zhì)酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖、纖維素家族的各種聚合物；烯類(lèi)聚合物和丙烯酸聚合物。通常而言，磷脂載體或人工淚水載體組合物的粘度為1到400厘泊(“cps”)。
局部眼科產(chǎn)品通常以多劑量形式包裝。因此需要加入防腐劑以防止使用期間的微生物污染。合適的防腐劑包括苯扎氯銨、氯代丁醇、苯度溴銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、陽(yáng)離子羥乙基纖維基(polyquaternium)-1或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑。這些防腐劑通常以0.001到1.0％w/v的濃度使用。本發(fā)明單位劑量組合物將是無(wú)菌的，但通常不保存。因此，這些組合物通常不含防腐劑。
優(yōu)選將本發(fā)明的組合物施用于患干眼或有干眼癥狀的人類(lèi)患者。優(yōu)選將這些組合物局部施用。通常而言，用于上面描述的目的的劑量會(huì)發(fā)生變化，但是將是消除或改善干眼狀況的有效劑量。通常而言，每天施用1到多次、每次1-2滴這樣的組合物。
下面的實(shí)施例1提供了代表性的眼藥水制劑配方。
實(shí)施例1

對(duì)公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,071,904上的方法，作一個(gè)稍微的修正，就可以制備實(shí)施例1的組合物。簡(jiǎn)而言之，對(duì)研缽中的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮濃縮水漿高壓滅菌。水漿混合物包括鋯珠、所需量的藥物和聚山梨酯80的總量，以及大約一半所需苯扎氯銨和依地酸二鈉的量。高壓滅菌后，以大約50-55rpm的速度，用球磨研磨藥物淤漿大約18個(gè)小時(shí)。研磨后，當(dāng)將研磨過(guò)的淤漿在無(wú)菌條件下，加入高壓滅菌過(guò)的水媒介物(用NaOH/HCl將pH值調(diào)整為7.2)的時(shí)候，通過(guò)過(guò)濾研磨過(guò)的淤漿，去除研磨珠，水媒介物包括所需氯化鈉和卡波姆974P的量和剩余量的苯扎氯銨和依地酸二鈉。用無(wú)菌純凈水將該無(wú)菌產(chǎn)物調(diào)整為最終批量，然后充分混合。
已經(jīng)通過(guò)引用某些優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述；然而，應(yīng)該理解，可以以其他特定形式或進(jìn)行某些變化來(lái)實(shí)施本發(fā)明而不脫離其特定的或本質(zhì)的特征。因此，上面描述的實(shí)施方案是用于說(shuō)明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求加以限定而不是由前面的描述加以限定。
權(quán)利要求
1.一種治療干眼或其他需要濕潤(rùn)眼睛的疾病的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用含有藥學(xué)可接受的載體和藥用有效量的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的藥用有效量為0.001-5.0％(w/v)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的藥用有效量為0.001-1.0％(w/v)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物用于眼部局部給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述干眼或其他需要濕潤(rùn)眼睛的疾病為與屈光手術(shù)相關(guān)的干眼癥狀。
全文摘要
22，29－環(huán)氧－3，4，6，7，29－五羥基－(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)－豆甾烷－15－酮可以用于治療干眼疾病和其他需要濕潤(rùn)眼睛的疾病。
文檔編號(hào)A61P27/04GK1509177SQ02810242
公開(kāi)日2004年6月30日 申請(qǐng)日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月21日
發(fā)明者J·M·揚(yáng)尼, D·A·蓋瑪徹, J M 揚(yáng)尼, 蓋瑪徹 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康公司