專利名稱：類固醇治療眼病患者的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及類固醇制劑用于治療患有視網(wǎng)膜水腫和/或非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病(NPDR)的患者的用途。所述類固醇制劑還可以包括血管抑制劑(angiostatic agent)醋酸阿奈可他。
背景技術(shù)：
糖尿病的特點(diǎn)在于持續(xù)性血糖過多，持續(xù)性血糖過多在多種器官的微脈管系統(tǒng)中導(dǎo)致可逆和不可逆的病理改變。因此，糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)是被證明為嚴(yán)重程度增加和視覺預(yù)后惡化的階段的級(jí)聯(lián)的視網(wǎng)膜微血管疾病。所報(bào)道的使糖尿病性視網(wǎng)膜病發(fā)展的一些主要危險(xiǎn)因素包括糖尿病的持續(xù)時(shí)間、血糖控制的質(zhì)量以及全身性高血壓的存在。廣而言之，可將DR分為兩個(gè)主要的臨床階段非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病(NPDR)和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病(PDR)，其中術(shù)語(yǔ)“增殖”指存在有視網(wǎng)膜前新生血管形成(NV)。NPDR涵蓋包括初期“背景”DR的臨床亞類范圍，其中在前增殖性DR(在視網(wǎng)膜前NV形成前立即發(fā)生)中在視網(wǎng)膜內(nèi)可觀察到由多病灶引起的小的變化(例如微動(dòng)脈瘤，“斑點(diǎn)狀”出血以及神經(jīng)纖維層梗塞)。在NPDR或PDR期間均可觀察到糖尿病性黃斑水腫，但是通常在NPDR后期觀察到糖尿病性黃斑水腫，并且它是向最嚴(yán)重階段PDR發(fā)展的進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo)。
黃斑水腫是糖尿病患者視力喪失的主要原因，而視網(wǎng)膜前新生血管形成(PDR)是法定盲的主要原因。NPDR以及繼發(fā)的黃斑水腫與由持續(xù)性血糖過多誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜微血管病變所產(chǎn)生的視網(wǎng)膜缺血部分相關(guān)。由動(dòng)物模型的積累的數(shù)據(jù)和依賴經(jīng)驗(yàn)的人體研究表明視網(wǎng)膜缺血通常與促炎癥反應(yīng)和/或促血管形成生長(zhǎng)因子以及細(xì)胞因子如前列腺素E2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等的局部水平增加有關(guān)。這些分子能夠改變視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)和引起病理改變(如毛細(xì)管細(xì)胞外基質(zhì)重塑、導(dǎo)致水腫的視網(wǎng)膜血管滲漏以及血管生成)。
當(dāng)今，還沒有藥理療法被批準(zhǔn)用于治療DR和/或黃斑水腫?，F(xiàn)行的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是激光凝固法，該方法用于穩(wěn)定或消退黃斑水腫以及延緩向視網(wǎng)膜前NV的發(fā)展。通過破壞健康組織，激光凝固法可以減少視網(wǎng)膜缺血，由此減少代謝需求；激光凝固法還可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子和營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)和產(chǎn)生。令人遺憾的是，激光凝固法是一種細(xì)胞破壞性操作，所治療眼睛的視野受到不可逆的損害。除了糖尿病性黃斑水腫，還可在多種其它后段疾病如后色素層炎、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、外科手術(shù)誘發(fā)的炎癥、眼內(nèi)炎(無(wú)菌及有菌)、鞏膜炎以及鞏膜外層炎等中觀察到視網(wǎng)膜水腫。
醫(yī)學(xué)界已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素來治療眼后的某些疾病，具體有Kenalog(曲安奈德)、Celestone Soluspan(倍他米松磷酸鈉)、Depo-Medrol(醋酸甲潑尼龍)、Decadron(地塞米松磷酸鈉)、Decadron L.A.(醋酸地塞米松)以及Aristocort(雙醋曲安奈德)。通常通過眼周注射施用這些產(chǎn)品來治療炎性疾病。由于缺乏有效安全的療法，人們對(duì)使用糖皮質(zhì)激素來治療如視網(wǎng)膜水腫和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的興趣不斷增長(zhǎng)。Bausch & Lomb和Control Delivery Systems正在對(duì)通過玻璃體內(nèi)植入劑傳送來治療黃斑水腫的氟輕松進(jìn)行評(píng)估。Oculex Pharmaceuticals正在研究用于持續(xù)性黃斑水腫的地塞米松植入劑。此外，眼科學(xué)家正在試驗(yàn)玻璃體內(nèi)注射Kenalog來治療頑固性囊性糖尿病性黃斑水腫和滲出性AMD。
雖然糖皮質(zhì)激素對(duì)治療多種眼病癥非常有效，但是這些可得到的產(chǎn)品伴有顯著的副反應(yīng)。所述副反應(yīng)包括眼內(nèi)炎、白內(nèi)障以及升高的眼內(nèi)壓(IOP)。雖然某些副反應(yīng)歸因于糖皮質(zhì)激素本身，但是某些副反應(yīng)可能由制劑中的賦形劑引起或者被其加重。
需要有有效治療視網(wǎng)膜水腫和NPDR且不引起副反應(yīng)或使之減輕的糖皮質(zhì)激素制劑。本發(fā)明的制劑滿足上述要求。
發(fā)明概述本申請(qǐng)涉及單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或與醋酸阿奈可他組合來治療患有視網(wǎng)膜水腫或NPDR的患者。
優(yōu)選實(shí)施方式詳述本發(fā)明提供了用于治療患有視網(wǎng)膜水腫(包括黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫(DME))和NPDR的患者的改善的糖皮質(zhì)激素制劑。該制劑通過下述方式中的一種或多種減少副反應(yīng)制劑內(nèi)不含有某些賦形劑，糖皮質(zhì)激素的濃度，糖皮質(zhì)激素的選擇或者所述制劑的傳送方法。
可用于本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素包括可有效治療黃斑水腫和/或NPDR的所有可接受的化合物。優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素包括地塞米松、氟米龍、甲羥松、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德、潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、利美索龍及其可藥用鹽。糖皮質(zhì)激素的其它實(shí)例包括潑尼卡酯、地夫可特、鹵米松、替可的松、潑尼立定(21-二乙氨基醋酸酯)、強(qiáng)的松龍戊酸酯、帕拉米松、甲潑尼龍、甲潑尼松、馬潑尼酮、異氟潑尼龍、醋酸鹵潑尼松、哈西奈德、福莫可他、氟氫索松、氟潑尼龍、醋酸氟潑尼定(fluprednidineacetate)、醋酸氟培龍、氟可龍、氟可丁酯、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松、氟美松、氟氫可的松、氟氯縮松(fluclorinide)、甘草次酸、二氟潑尼酯、二氟可龍、雙醋二氟拉松、去羥米松(去氧米松)、地奈德、地西龍、可的伐唑、皮質(zhì)酮、可的松、氯潑尼醇、氯可托龍、氯倍他松、氯倍他索、氯潑尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、別孕烷奈德(allopregnane acetonide)、阿氯米松、21-乙酰氧基孕烯諾龍、曲洛奈德、醋酸二氟拉松、脫?？傻姆ミ?、RU-26988、布地奈德以及脫?？傻姆ミ虮妓岜?。上文引用的所有糖皮質(zhì)激素均是已知化合物。關(guān)于上述化合物的進(jìn)一步信息可在例如“默克索引”第11版(1989)以及其中引用的出版物中找到，它們的全部?jī)?nèi)容引入本說明書作為參考。
配制這些化合物以向視網(wǎng)膜傳送來治療水腫和/或NPDR。所述制劑是純化的不含防腐劑的糖皮質(zhì)激素制劑。通過去除防腐劑及使用至少一種純化的類固醇，這種制劑可消除或大大減少眼內(nèi)炎的發(fā)生。
治療慢性視網(wǎng)膜水腫和/或NPDR的優(yōu)選類固醇的效力比許多市售產(chǎn)品弱。例如，潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、利美索龍、氟米龍以及醋酸氟米龍可用于該方案，而白內(nèi)障和/或升高的IOP的發(fā)生減少。
改善的制劑可通過玻璃體內(nèi)、后近鞏膜或結(jié)膜下注射以及通過下文進(jìn)一步描述的植入裝置來傳送。所有引用的專利引入本文作為參考。
特別優(yōu)選的植入裝置包括各種固體和半固體藥物傳送植入劑，包括不溶蝕不降解的植入劑(如使用乙烯醋酸乙烯酯制備的那些)和可溶蝕或可生物降解的植入劑(如使用聚酐或聚交酯制備的那些)。藥物傳送植入劑，特別是眼用藥物傳送植入劑通常以至少一種聚合成分為特征。在大多數(shù)情況下，藥物傳送植入劑包含一種以上的聚合成分。
例如，美國(guó)專利5,773,019公開了用于向眼傳送藥物的可植入控釋裝置，其中所述可植入裝置具有包含有效量的低溶解性藥物的內(nèi)芯，該內(nèi)芯覆蓋有非生物溶蝕的、所述低溶解性藥物可滲透的聚合物涂層。
美國(guó)專利5,378,475公開了緩釋藥物傳送裝置，所述裝置具有包括藥物的內(nèi)芯或儲(chǔ)庫(kù)、藥物基本不能滲透的第一涂層以及藥物可滲透的第二涂層。第一涂層覆蓋內(nèi)芯的至少一部分，但是，內(nèi)芯的至少一小部分未被第一涂層覆蓋。第二涂層基本完全覆蓋第一涂層以及內(nèi)芯未被覆蓋的部分。
美國(guó)專利4,853,224公開了可生物降解的眼植入劑，其包括植入眼前房和/或眼后房的微囊化藥物。聚合包膠劑或脂質(zhì)包膠劑是膠囊的主要成分。
美國(guó)專利5,164,188公開了生物可降解植入劑在眼脈絡(luò)膜中的用途。植入劑通常是包膠的。膠囊的大部分是聚合包膠劑。還可使用能夠放置在脈絡(luò)膜特定區(qū)域而不遷移的材料，“如氧化纖維素、明膠或硅氧烷等”。
除了其它用途之外，美國(guó)專利6,120,789公開了非聚合組合物用于在動(dòng)物中原位形成固體基質(zhì)的用途，以及所述組合物作為用于生物活性劑的醫(yī)療裝置或緩釋傳送裝置的用途。所述組合物由生物可相容的非聚合材料和可藥用有機(jī)溶劑組成。非聚合組合物是生物可降解的和/或生物可溶蝕的，并且基本不溶于含水液體或體液。所述有機(jī)溶劑溶解非聚合材料，并且在水或其它含水介質(zhì)中的溶解性為可混溶至可分散。當(dāng)放入動(dòng)物中的植入位點(diǎn)時(shí)，非聚合組合物最終轉(zhuǎn)化為固體結(jié)構(gòu)。所得植入劑提供了向動(dòng)物傳送藥學(xué)有效活性劑的系統(tǒng)。根據(jù)專利′789，適宜的有機(jī)溶劑是生物可相容的、可藥用的、且至少部分溶解非聚合材料的那些。有機(jī)溶劑在水中的溶解性為可混溶至可分散。溶劑能從組合物中原位擴(kuò)散、分散或浸出進(jìn)入植入位點(diǎn)的含水組織液中，例如血清、淋巴液、腦脊髓液(CSF)或唾液等。根據(jù)專利′789，溶劑優(yōu)選具有約9-13(cal/cm3)1/2的希爾德布蘭德(HLB)溶解度比，并且優(yōu)選溶劑的極性程度可有效提供至少約5％的水溶解度。
在可溶蝕或生物可降解的植入劑中的聚合成分必須溶蝕或降解，以轉(zhuǎn)運(yùn)穿過眼組織并消除。低分子量分子(4000或更低)不需要生物降解或溶蝕即可轉(zhuǎn)運(yùn)穿過眼組織并消除。
可用于傳送本發(fā)明的制劑的另一可植入裝置是美國(guó)專利5,869,079中所描述的生物可降解植入劑。
對(duì)于后近鞏膜傳送本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的裝置公開于共同擁有的美國(guó)專利6,413,245B1(插管)中。其它優(yōu)選的傳送裝置公開于其它共同擁有的專利和專利申請(qǐng)中U.S.6,416,777 B1和6,413,540 B1(在鞏膜外表面植入的裝置)。
在下文實(shí)施例1-7中具體顯示了用于本發(fā)明目的的例證性的糖皮質(zhì)激素制劑?；鞈乙嚎扇缜八鰝魉?。本發(fā)明的制劑除泰洛沙泊外還可包括其它非離子型表面活性劑，如聚山梨酯(也稱為吐溫)、普朗尼克和司盤。還可使用離子型表面活性劑如月桂硫酸鈉或陰離子型膽鹽?？梢允褂脙尚员砻婊钚詣┤缏蚜字蜌浠蚜字H可在5.0-8.4之間變化，但優(yōu)選為約6.8-7.8。其它適宜的緩沖體系如檸檬酸鹽或硼酸鹽可用于本發(fā)明的制劑中。還可使用不同的滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鉀、氯化鈣、甘油、右旋糖或甘露醇。
實(shí)施例1曲安奈德無(wú)菌混懸液

實(shí)施例2利美索龍無(wú)菌混懸液

實(shí)施例3潑尼松龍無(wú)菌混懸液

實(shí)施例4醋酸氟米龍無(wú)菌混懸液

本發(fā)明還考慮使用糖皮質(zhì)激素與血管抑制劑醋酸阿奈可他的組合。如本文所用的醋酸阿奈可他指4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯及其相應(yīng)的醇(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮)。目前，正在進(jìn)行醋酸阿奈可他在患有由AMD繼發(fā)的中心凹下脈絡(luò)膜新生血管形成的患者中的用途的臨床試驗(yàn)。糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或與醋酸阿奈可他組合可用于治療患有視網(wǎng)膜水腫和/或NPDR的患者。除了可有效抑制隨PDR發(fā)展出現(xiàn)的新生血管形成外，醋酸阿奈可他還可用于抑制任何與使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)的IOP升高。糖皮質(zhì)激素和醋酸阿奈可他可如前所述進(jìn)行配制和施用。此外，糖皮質(zhì)激素可如前所述給藥，醋酸阿奈可他可局部給藥。
下文顯示了上述組合的制劑實(shí)施例實(shí)施例5

實(shí)施例6醋酸阿奈可他局部制劑的典型實(shí)例如下

(a)其它適宜的聚合物包括纖維素聚合物(如HPMC、HEC、CMC-鈉)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺及其它賦予所述產(chǎn)品粘性并穩(wěn)定混懸液的水可混溶性/水溶性聚合物。
(b)可單獨(dú)或組合使用離子型和非離子型試劑來調(diào)節(jié)產(chǎn)品的滲透壓。這還可以穩(wěn)定混懸液。
(c)其它可使用的表面活性劑是非離子型(泰洛沙泊、吐溫、司盤)、陰離子型(卵磷脂、氫化卵磷脂)或陰離子型(月桂基硫酸鈉或膽鹽)。
實(shí)施例7單位劑量組合物(不含防腐劑的單劑量包裝產(chǎn)品)

實(shí)施例8對(duì)證明患有糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的眼高壓的患者(η＝15)局部用1％醋酸阿奈可他滴眼劑進(jìn)行治療，每天三次，共12周?；颊呃^續(xù)接受糖皮質(zhì)激素介入。在醋酸阿奈可他治療后，IOP顯著降低(由29mmHg降至～19-22mmHg)。參見

圖1。
實(shí)施例9三組家兔每周接受subTenon’s注射醋酸地塞米松(1mg/kg)，共4周。兩周后，測(cè)定全部三組的IOP為約5mmHg。然后，在剩余的2周用載體、0.1％醋酸阿奈可他、1％醋酸阿奈可他經(jīng)局部眼給藥處理家兔，每天三次。載體處理組中，IOP繼續(xù)升高。與之相反，在兩個(gè)醋酸阿奈可他處理組中IOP顯著降低。參見圖2。
實(shí)施例10在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病大鼠幼仔模型中測(cè)試醋酸阿奈可他的血管抑制效力(Penn等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science，″在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病大鼠模型中血管抑制類固醇對(duì)新生血管形成的作用″第42卷(1)283-290，2001年1月)。將新生大鼠幼仔置于氧含量改變的氛圍中。當(dāng)返回至室內(nèi)空氣中時(shí)(第14天)或兩天后(第16天)，大鼠單次玻璃體內(nèi)注射載體或醋酸阿奈可他(500μg)。在接受載體注射的大鼠中有明顯的視網(wǎng)膜新生血管形成。在第14天和第16天醋酸阿奈可他顯著抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，分別為66％和50％。參見圖3。
權(quán)利要求
1.治療患有視網(wǎng)膜水腫或非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病的患者的方法，該方法包括施用有效量的不含常規(guī)防腐劑且包含糖皮質(zhì)激素的制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述制劑還包含有效量的醋酸阿奈可他。
全文摘要
公開了治療視網(wǎng)膜水腫和NPDR的方法和組合物。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1750828SQ200480004350
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月20日
發(fā)明者D·P·賓加曼, A·F·克拉克, R·賈尼, S·M·羅伯特松 申請(qǐng)人:愛爾康公司