專利名稱：新的α-葡糖甘酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的1-去氧野尻霉素的N-衍生物，以及其制備方法和最終應(yīng)用，特別是用于治療糖尿病。
比較明確地說，這項發(fā)明是關(guān)于新的1-去氧-野尻霉素的N-葡糖基衍生物，包括其化學(xué)制備方法，α-葡糖甘酶抑制作用，以及其最終在治療糖尿病、肥胖及與反轉(zhuǎn)病毒有關(guān)的疾病中的應(yīng)用，尤其在HIV病毒存在時，據(jù)報道該病毒可引起獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)。
進(jìn)一步明確地說，本發(fā)明是關(guān)于分子式Ⅰ的新的1-去氧野尻霉素衍生物以及藥劑學(xué)方面可接受的酸加成鹽。
其中n是0、1或2，R是葡糖基部分，分子式Ⅰ中以“R”代表的葡糖基部分是含有1至3個己糖或戊糖單位的基團(tuán)，在末端己糖或戊糖的異頭碳原子上可接有醚基或?；?。
酸加成鹽是與無機(jī)酸、有機(jī)酸等形成之鹽無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸以及類似酸有機(jī)酸如乙酸、丙酸、葡糖酸、乳酸丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、苯果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸、苯甲酸、2-乙?；郊姿?、以及類似酸有機(jī)磺酸如甲磺酸及對甲苯磺酸。
通常，單糖，二糖或三糖部分(例如，以“R”定義的葡糖基部分)或直接一或通過(CH2)n脂肪烯橋-與1-去氧野尻霉素的氮原子相接，同時與戊糖或己糖環(huán)的碳原子以環(huán)或外向環(huán)形式連接，從而形成各個葡糖基部分的許多不同的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。同時，相似或相異的戊糖或己糖部分可通過配糖氧橋相互連接，其橋氧原子接于構(gòu)成葡糖基的戊糖或己糖的外向環(huán)和/或內(nèi)向環(huán)的碳原子上。預(yù)期的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體也包含于本發(fā)明范圍內(nèi)。
式Ⅰ中的“R”所代表的糖甘基的典型代表為下面的單糖，如6-或4-葡萄糖苷基，6-或4-半乳糖基，4-巖藻糖基，1-，2-或6-果糖基，6-或4-甘露糖基，4-阿拉伯糖基，4-核糖基，4-木糖基，6-或4-阿洛糖基，6-或4-阿卓糖基，6或4-古洛糖基，6-或4-艾杜糖基，4-或6-塔羅糖和4-來蘇糖基，雙糖如4-或6-異麥芽糖基，4-或6-海藻糖基，β-4-或6-纖維素二糖基、麥芽糖基，以及三糖如麥芽三糖和纖維三糖。較好的糖甘基為6-和4-葡萄糖基，1-或6-果糖基，6-或4-麥芽糖基和6-或4-異麥芽糖基。醚衍生物是連到異頭碳上的羥基被醚化的產(chǎn)物，包括C1～8烷基衍生物，優(yōu)選的是甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、叔丁基、異丁基、異丙基和芳香衍生物如苯基、芐基等等。也設(shè)計了一些?；苌?，盡管其?；糠忠讖奶腔谐?，它們是將游離羥基與C1～8烷基酸或苯甲酸反應(yīng)在異頭碳上形成?；苌?。優(yōu)選的?；怯上铝兴崛〉玫谋?、正丁酸、異丁酸、正戊酸、正己酸和苯乙酸。
本發(fā)明的化合物是用文獻(xiàn)中類似的方法制備的。是將適當(dāng)羥基保護(hù)的1-去氧野尻霉素(2)與適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)了羥基的活化糖甘基，優(yōu)選三氟甲磺酸酯和鹵化物，碘化物最好，但也包括溴化物和氯化物以及甲磺酰酯或?qū)妆交酋ｕセ蚱渌南鄳?yīng)的功能基團(tuán)用文獻(xiàn)中慣常的方法縮合。在這些例子中，1-去氧野尻霉素與三氟甲磺酰相連時，反應(yīng)是將等摩爾的反應(yīng)物在一無水、無醇的溶劑，優(yōu)選含氯溶劑如氯仿中，在惰性氣體，優(yōu)選氮?dú)夂蜌鍤獾谋Ｗo(hù)下回流1～3天而完成的，反應(yīng)產(chǎn)物按常規(guī)步驟分離純制后，脫去保護(hù)基得到目的產(chǎn)物。脫芐反應(yīng)是用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成的，如在適當(dāng)溶劑，如乙醇中用鈀/碳作催化劑的催化氫化，或用環(huán)己烯和甲醇的轉(zhuǎn)移氫化。在這些例子中，用酯做羥基保護(hù)基時(部分或完全保護(hù))，最好是先用堿金屬烷基氧化物，如甲醇鈉，在甲醇中處理水解酯基，然后，用上面的氫化步驟脫芐酯。
在這些例子中，糖甘基鹵化物與1-去氧野尻霉素相連時將適當(dāng)保護(hù)了羥基的反應(yīng)物在二甲基甲酰胺(DMF)或其它具有相應(yīng)功能的溶劑中，于60～90℃加熱12～36小時，加熱開始后，使用過量的弱堿(K2CO3)或分子篩，最好使用過量的鹵化物(與胺相比，可高達(dá)3倍摩爾當(dāng)量)。
上述反應(yīng)用下面的反應(yīng)路線A和B進(jìn)一步說明。
另外，反應(yīng)路線可概括地描述為下列的反應(yīng)路線反應(yīng)路線C
其中X為一鹵化物(優(yōu)選碘化物)或-三氟甲磺酸酯，n為0，1，或2，R′為一羥基保護(hù)了的糖甘基，如式Ⅰ定義以及化合物(2)如反應(yīng)路線A和B中所述。
羥基適當(dāng)保護(hù)的糖基鹵化物(6)和三氟甲磺酸酯(3)是羥基用酯或醚保護(hù)了的糖甘基(式Ⅰ的單一，雙一或三糖)。酯宜選乙酯或苯甲酸酯，盡管也可采用尤其是含6個碳以上的烷基羧酸酯。優(yōu)選的醚為芐醚。保護(hù)化合物可通過文獻(xiàn)中已知和非常熟悉的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。
糖甘基三氟甲磺酸酯(化合物3為代表)可通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備，如將羥基保護(hù)了的糖苷基與三氟甲磺酸酐在含氯溶劑中于約-78℃～-10℃反應(yīng)約1～3小時。(值得注意的是可被醚化或?；漠愵^碳原子是式3化合物的1-位碳原子，上述碳原子帶有一醚衍生物。)糖甘基鹵化物(化合物6為代表)可由含一個游離羥基，且羥基適當(dāng)保護(hù)了的糖甘用標(biāo)準(zhǔn)方法制得。在這些例子中，通過Swern氧化(在二甲亞和三乙胺中與草酰氯反應(yīng))將醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛，就地用維梯希反應(yīng)(通過一個由甲基三苯基磷溴化物得到的“內(nèi)鎓鹽”，用等當(dāng)量的正丁基鋰，叔丁氧鉀和叔丁醇在四氫呋喃于室溫下反應(yīng)4～8小時)將醛轉(zhuǎn)變?yōu)橄?，烯用硼氫化反?yīng)(用二甲基硫化硼處理，氮?dú)獗Ｗo(hù)，隨后用過氧化氫和氫氧化鈉氧化)將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇。將醇甲磺?；?于-15℃～0℃在CH2Cl2和過量NEt3中用甲磺酰氯處理)，甲酰酸酯轉(zhuǎn)化為其鹵化物(于0℃在醚中用鹵化鎂處理)，優(yōu)選的是鹵化物。
1-去氯野尻霉素是通過用二甲基硫化硼還原相應(yīng)的2，3，66-三芐氧基-D-葡糖酸的8-內(nèi)酰胺，然后用氣態(tài)氯化氫處理而制備的。
下列例子說明了適于制備本發(fā)明化合物的方法和技術(shù)。
實(shí)施例Ⅰ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二脫氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備往2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-葡糖酸δ-內(nèi)酰胺(實(shí)施例LⅩⅣ到LⅩⅨ中所述的化合物)(0.75克，1.6毫摩爾)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液中在0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10M硼烷的二甲硫醚0.58毫升溶液，反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，室溫下攪拌30分鐘，然后回流6小時，最后室溫下攪拌過夜。混合物冷至0℃，用甲醇破壞過量的硼烷，室溫下攪拌1小時，反應(yīng)混合物用氣態(tài)氯化氫處理，回流1小時。減壓蒸除溶劑余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮后得一油狀物。用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，乙酸乙酯洗脫，在甲醇中結(jié)晶得目的化合物(0.655克90%)熔點(diǎn)73～74℃。
實(shí)施例Ⅱ甲基2，3，4-三-0-芐基-6-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃葡萄糖苷的制備往冷至-15℃無水吡啶(0.46毫升)的二氯甲烷(17.5毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.87毫升)。于-10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，4-三-0-芐基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(1.2克，2.58mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液(P.Kovac，V.Sklenar和C.Glaudemans，Carbohydr.Res.175，201(1988))。混合物于-10℃攪拌1.5小時后，用水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，7∶3己烷-乙酸乙酯洗脫，在己烷中結(jié)晶得目的化合物(1.43克，93%)熔點(diǎn)44～45℃。
實(shí)施例Ⅲ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-1-0-甲基-6-α-D-吡喃糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備甲基2，3，4-三-0-芐基-6-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃葡萄糖苷(0.7克，1.17mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.509克，1.17mmol)的無醇氯仿(55毫升)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流48小時。混合物用二氯甲烷稀釋，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，6∶4己烷-乙酸乙酯洗脫，在甲醇中結(jié)晶得目的化合物(0.772克，75%)，熔點(diǎn)102～103℃。
實(shí)施例Ⅳ1，5-二去氧-1，5-〔(6-去氧-1-0-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖苷基)-亞胺基〕-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-1-0-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇(0.646克，0.73毫摩爾)溶于甲醇(20毫升)中，加入環(huán)己烷(10毫升)和吸附到炭上(1.2克)的氫氧化鈀20%?；旌衔锱艢夂?，在氬氣氛下回流24小時，減壓濃縮溶劑，余物溶于水中，水層用乙酸乙酯提取兩次，水層減壓蒸干得一泡沫狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，50∶50∶4甲醇-氯仿-水洗滌，得到目的化合物為一泡沫狀物(0.13克，52%)。
實(shí)施例Ⅴ甲基2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-α-D-葡庚-6-烯吡喃糖苷的制備往冷至-78℃的草酰氯(1.05毫升，17.22mmol)在干燥四氫呋喃(40毫升)中的溶液中，滴加二甲基亞砜(1.3毫升，18.04mmol)，然后于-35℃攪拌35分鐘，反應(yīng)混和物再冷至-78℃，加入溶于四氫呋喃(20毫升)的甲基2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡萄糖苷(6克，16.4mmol)，反應(yīng)混和物在-35℃攪拌15分鐘，然后加入三乙胺(11.5毫升，82.65mmol)，反應(yīng)混合物于-35℃攪拌1小時，醛不經(jīng)分離和純制而用于下述的維梯希反應(yīng)。往懸浮于四氫呋喃(700毫升)中的干燥三苯基甲基磷溴化物(11.7克，32.8mmol)中，于-78℃滴加1.42M正丁基鋰的己烷溶液(23毫升，32.66mmol)。反應(yīng)混和物熱至室溫，攪拌1.5小時，然后，混和物冷至0℃，加入叔丁醇鉀(3.68克，32.8mmol)和無水叔丁醇(3毫升，31.8mmol)，混合物再于室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)混和物冷至-78℃，滴加上述制備的醛的四氫呋喃溶液，反應(yīng)混合物熱至室溫，攪拌2小時，用飽和NH4Cl溶液洗滌，減壓蒸除溶劑，余物溶于乙醚并用水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一棕色油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，4∶96乙酸乙酯-甲苯洗脫，在己烷中結(jié)晶得目的化合物(3.26克，55%)熔點(diǎn)46～47℃。
實(shí)施例Ⅵ甲基2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-α-D-葡庚吡喃糖苷的制備往甲基2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-α-D-葡庚-6-烯吡喃糖苷(0.878克，2.43mmol)的干燥四氫呋喃(5毫升)溶液中，于0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10M硼烷的二甲硫醚溶液(0.24毫升，2.4mmol)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時，用甲醇(1毫升)破壞過量的硼烷，混和物冷至0℃加入30%過氧化氫(0.3毫升)，回流2小時，反應(yīng)混和物用水稀釋，用醚提取三次，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫，在己烷中結(jié)晶得目的化合物(0.414克，45%)熔點(diǎn)50～53℃。
實(shí)施例Ⅶ甲基2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-7-0-甲磺?；?α-D-葡庚吡喃糖苷的制備往甲基2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-7-0-甲磺?；?α-D-葡庚吡喃糖苷(0.38克，0.83mmol)的干燥二氯甲烷(10毫升)溶液中，加入三乙胺(0.2毫升，1.43mmol)，然后將溶液冷至-10℃，加入甲磺酰氯(0.08毫升，1mmol)在-10℃攪拌15分鐘，然后反應(yīng)混和物熱至室溫，混和物用水洗三次。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一黃色油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，40∶60乙酸乙酯-己烷洗脫得目的化合物為一油狀物(0.38克，91%)。
實(shí)施例Ⅷ甲基2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-7-碘-α-D-葡庚吡喃糖苷的制備往甲基2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-7-0-甲磺?；?D-葡庚吡喃糖苷(0.38克，0.83mmol)的乙醚(5毫升)溶液中在0℃加入0.375M碘化鎂溶液(6.7毫升)，在0℃攪拌15分鐘。過量的碘化鎂用水水解，反應(yīng)混和物用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，2∶8乙酸乙酯-己烷洗脫，在己烷中結(jié)晶得目的化合物(0.368克，91%)熔點(diǎn)66～68℃。
實(shí)施例Ⅸ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-1-0-甲基-7-α-D-葡庚吡喃糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備甲基2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-7-碘-α-D-葡庚吡喃糖苷(0.338克，0.69mmol)和2.36-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.1克，0.23mmol)在無水二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液與無水K2CO3(0.127克，0.92mmol)一起于80℃加熱過夜。減壓蒸除二甲基甲酰胺，余物溶于乙酸乙酯，用水洗兩次，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得到一油狀物，用中性活性Ⅲ級氧化鋁層析，8∶2己烷-乙酸乙酯洗脫，在甲醇中結(jié)晶得目的化合物(0.125克，60%)熔點(diǎn)42～43℃。
實(shí)施例Ⅹ1，5-二去氧-1，5-〔(6，7-二去氧-1-0-甲基-7-α-D-葡庚吡喃糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備將2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(〔(2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-1-0-甲基-7-α-D-葡庚吡喃糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇(0.1克，0.11mmol)溶于含有乙酸乙酯(0.1毫升)和水(1毫升的甲醇(10ml)中，加入吸附在炭(0.05克)上的20%氫氧化鈀。反應(yīng)混合物在一大氣壓下氫化2周，濾除催化劑，減壓濃縮，余物在異丙醇中結(jié)晶得目的化合物(0.023克，58%)。
實(shí)施例Ⅺ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-2，34，5-二-0-異亞丙基-β-D-吡喃果糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備
2，34，5-二-0-異亞丙基-1-0-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃果糖(1.20克，3.06mmol)(P.J.Card和W.D.Hitz，J.Amer.Chem.Soc.106，5348(1984)和1，5-二去氧-2，3，6-三-0-芐基-1，5-亞胺基-D-山梨醇(1.331克，3.06mmol)的無醇氯仿(70毫升)溶液在氮?dú)夥障禄亓?0小時，混和物用二氯甲烷稀釋，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得到一油狀物，用硅膠閃式柱層析分離，己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得目的化合物為一油狀物。
實(shí)施例Ⅻ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-2-0-甲基-α-D-呋喃果糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-2，34，5-二-0-異亞丙基-β-D-吡喃果糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇(1.4克，2.074mmol)溶于含2%無水氯化氫的甲醇(100毫升)，回流48小時，用大孔樹脂A26OH-型中和，過濾，減壓蒸除溶劑，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，乙酸乙酯-甲醇梯度洗滌，得目的化合物。
實(shí)施例ⅩⅢ1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-2-0-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-2-0-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞胺基〕-D-山梨醇(0.617克，1.014mmol)溶于含有水(2.5毫升)的甲醇(25毫升)中，加入吸附有20%氫氧化鈀的炭(0.3克)，在大氣壓下氫化4天，濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，氯仿-甲醇-水梯度洗脫，得目的物為一無定形固體。
實(shí)施例ⅩⅣ甲基2，3，6-三-0-芐基-4-0-三氟甲磺酰基-α-D-吡喃半乳糖苷的制備往冷至-15℃的干燥吡啶(0.46毫升)的二氯甲烷(17.5毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.87毫升)，于-10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，6-三-芐基-α-D-吡喃半乳糖苷(1.2克，2.58mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液(N.Movishima，S.Koto，M.Oshima，A，Sugimoto和S.Zen，Ball.Chem.Soc JPn，56，2849(1983))?；旌衔镉盟礈欤袡C(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，即為目的化合物。
實(shí)施例ⅩⅤ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(2，36-三-0-芐基-4-去氧-1-0-甲基-4-α-D-吡喃葡萄糖甘基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備甲基2，3，6-三-0-芐基-4-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖苷(1.25克，2.53mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(1.098克，2.53mmol)的無醇氯仿(70毫升)溶液在氮?dú)夥障禄亓?天，混合物用二氯甲烷稀釋后，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得目的化合物為一油狀物。
實(shí)施例ⅩⅥ1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-1-0-甲基-4-α-D-吡喃葡萄糖苷基)亞胺基〕-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-0-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)亞胺基〕-D-山梨醇(0.911克，1.03mmol)溶于甲醇(20毫升)，加入環(huán)己烯(10毫升)和吸附有20%氫氧化鈀的炭，混合物排氣后，在氬氣氛下回流16小時，濾除催化劑用甲醇洗兩次，減壓蒸除溶劑，余物溶于水，水相用乙酸乙酯提取兩次，水層減壓蒸干，得一泡沫狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，50∶50∶4甲醇-氯仿-水洗脫，得目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅦ
甲基2，3，4-三-0-芐基-6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷的制備往冷至-15℃的干燥吡啶(0.24毫升)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.45毫升)，于-10℃攪拌15分鐘后，加入甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(91.2克，1.34mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液(R.Eby和C.Schuerch，Carbohydr，Res.，50203(1976))。于-10℃攪拌1.5小時，反應(yīng)混合物用水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮，得到一油狀物(1.35克，98%)，即為目的化合物。
實(shí)施例ⅩⅧ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備甲基2，3，4-三-0-芐基-6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6-0-三氟甲磺酰基-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(1.35克，1.31mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5，-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.567克，1.31mmol)的無醇氯仿(50毫升)溶液在氮?dú)夥障禄亓?8小時，混和物用二氯甲烷稀釋，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得到一泡沫狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅨ1，5-二去氧-N-〔6-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇(1.2克，0.915mmol)溶于甲醇(30毫升)，加入吸附有20%氫氧化鈀的炭(0.5克)，在3個大氣壓下氫化4天，濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，氯仿-甲醇-水進(jìn)行梯度洗脫，得到目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅩ甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-α-D-葡庚-6-烯吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備往冷至-78℃的草酰氯(0.37毫升，5.97mmol)的干燥四氫呋喃(40毫升)溶液中，滴加無水二甲亞砜(0.45毫升，6.26mmol)，然后于-35℃攪拌35分鐘，反應(yīng)混和物再冷至-78℃，加入溶于四氫呋喃(20毫升)的甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(5.1克，5.69mmol)于-35℃攪拌15分鐘，然后加入三乙胺(3.96毫升，28.45mmol)，在-35℃攪拌1小時，這一醛不經(jīng)分離和純制直接用于下述的Wittig反應(yīng)。往懸浮于四氫呋喃(100毫升)中干燥的三苯基甲基磷溴化物(4.059克，11.38mmol)中，于-78℃滴加1.55M的正丁基鋰己烷溶液(7.34毫升，11.38mmol)。反應(yīng)混和物熱至室溫，攪拌1.5小時，然后冷至0℃，加入叔丁醇鉀(1.275克，11.38mmol)和無水叔丁醇(1.04毫升，11.38mmol)，再于室溫攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物冷至-78℃，滴加上面制備的醛的四氫呋喃溶液，熱至室溫，攪拌2小時，減壓蒸除飽和的NH4Cl液和溶劑，余物溶于乙酸乙酯，并用水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得到一棕色油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式層析，四氯化碳-乙酸乙酯梯度洗脫，得目的化合物為一無定形固體。
實(shí)施例ⅩⅪ甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-α-D-葡庚吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備往甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-α-D葡庚-6-烯吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.54克，2.85mmol)的無水四氫呋喃(10毫升)中，于0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10M硼烷的二甲硫醚溶液(0.28毫升，2.8mmol)，室溫攪拌3小時，冷至0℃，用乙醇(1毫升)破壞過量的硼烷，混和物在0℃冷卻，加入30%過氧化氫(0.3毫升)和3N氫氧化物水溶液(0.3毫升)，加熱回流2小時，反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取三次，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一泡沫狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，四氯化碳-乙酸乙酯梯度洗脫，得到目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅫ甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-7-碘-α-D-葡庚吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備往甲基6-0-(2，3，4-三-0芐基-6-去氧-α-D-葡庚吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.245克，1.37mmol)的無水二氯甲烷(15毫升)溶液中，加入三乙胺(0.29毫升，2.05mmol)，然后將溶液冷至-10℃，滴加甲磺酰氯(0.11毫升，1.42mmol)，混和物再于-10℃攪拌15分鐘，混和物用水洗三次有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一泡沫狀物，即為粗品甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6-去氧-7-0-甲基磺酰基-α-D-葡庚吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。不經(jīng)純制，將其溶于乙醚(20毫升)，于0℃往其中滴加0.35M碘化鎂乙醚溶液(17.5毫升)，過量的碘化鎂用水水解，反應(yīng)混和物用硫代硫酸鈉和水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一泡沫狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，四氯化碳-乙酸乙酯梯度洗脫，得目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅢ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖苷基)-7-α-D-葡庚吡喃糖苷基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備甲基6-0-(2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-7-碘-α-D-葡庚吡喃糖苷基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.145克，1.122mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.162克，0.374mmol)的干燥二甲基甲酰胺(4毫升)在80℃與無水K2CO3(0.206克，1.49mmol)一起加熱過夜，減壓蒸除二甲基甲酰胺，余物溶于乙酸乙酯，并用水洗兩次，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一泡沫狀物，用活性Ⅲ級中性氧化鉻層析分離，四氯化碳-乙酸乙酯梯度洗脫，得目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅣ1，5-二去氧-N-〔6，7-二去氧-1-(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖苷基)-7-α-D-葡庚吡喃糖苷基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔2，3，4-三-0-芐基-6，7-二去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖苷基)-α-D-葡庚吡喃糖苷基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.337克，0.254mmol)溶于甲醇(30毫升)，加入吸附有20%氫氧化鈀的炭(0.4克)，混合物在3個大氣壓下氫化4天，濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，氯仿-甲醇-水洗脫得目的化合物為一無定形固體。
實(shí)施例ⅩⅩⅤ甲基2，3，6-三-0-芐基-4-氰基-4-去氧-α-D-吡喃葡糖苷的制備甲基2，3，6-三-0-芐基-4-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖苷(3克，6.07mmol)和氰化四正丁基銨(6.51克，24.28mmol)的無醇氯仿(60毫升)溶液在氮?dú)夥障禄亓?4小時，反應(yīng)混和物用二氯甲烷稀釋，用水洗兩次有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到目的化合物為一油狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅥ甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-甲?；?α-D-吡喃葡糖苷的制備往甲基2，3，6-三-0-芐基-4-氰基-4-去氧-α-D-吡喃葡糖苷(1.75克，3.7mmol)的干燥四氫呋喃(10毫升)溶液中，于-78℃滴加1.2M氫化二異丁基鋁的正己烷溶液(3.1毫升)，在-78℃，氬氣保護(hù)下攪拌3小時，加入甲醇(2毫升)，反應(yīng)混和物熱至0℃，減壓蒸除溶劑，加入乙醚(50毫升)和0.1N鹽酸(40毫升)，于0℃攪拌1小時，傾出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得所需的醛，甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-甲?；?α-D-吡喃葡糖苷為一油狀物，它不經(jīng)純制而直接使用。
實(shí)施例ⅩⅩⅦ甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-α-D吡喃葡糖苷的制備醛甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-甲?；?α-D-吡喃葡糖苷(1.7克，3.57mmol)溶于乙醇(15毫升)，冷至0℃，分次加入固體硼氫化鈉(0.068克，1.8mmol)，在0℃攪拌1小時，加入乙酸(0.4毫升)，減壓蒸除溶劑，余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到目的物為一油狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅧ甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-三氟甲磺酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖苷的制備往冷至-15℃的干燥吡啶(0.45毫升)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，加入三氟甲磺酸酐(0.84毫升)，于-10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖苷(1.19克，2.49mmol)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，在-10℃攪拌1.5小時，反應(yīng)混和物用水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，即為所需的三氟甲磺酸酯化合物。
實(shí)施例ⅩⅩⅨ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-0-甲基-4-α-D-吡喃葡糖苷基)-甲基亞胺基〕-D-山梨醇的制備甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-三氟甲磺酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖苷(1克，1.64mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.71克，1.64mmol)在無醇氯仿(60毫升)中的溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流48小時，用二氯甲烷稀釋，并依次用飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一泡沫狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅩ1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-1-0-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)-甲基亞胺基〕-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-0-甲基-4-α-D-吡喃葡糖苷基)甲基亞胺基〕-D-山梨醇(0.98克，1.09mmol)溶于甲醇(20毫升)，加入環(huán)己烯(10毫升)和吸附有20%氫氧化鈀的炭(0.8克)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流8小時，濾除催化劑后，減壓濃縮溶劑，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，氯仿-甲醇-水梯度洗脫，得到目的化合物為一不定形固體。
實(shí)施例ⅩⅩⅪ2，3，6-三-0-芐基-D-吡喃半乳糖的制備在0℃，將甲基2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖苷(5克，10.775mmol)溶于9∶1三氟乙酸-水混和物(50毫升)中(N.Morishima，S.Koto，M.Oshima A.Sugimoto和S.Zen，Bull，Chen，Soc.Jpn，56，2849(1983))?；旌臀镉?℃攪拌過夜，在不加熱的情況下減壓蒸除溶劑，余物溶于乙酸乙酯，依次用NaHCO3溶液和鹽水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得2，3，6-三-0-芐基-D-吡喃半乳糖為一油狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅡ1，4-二-0-乙酰基-2，3，6-三-0-芐基-D-吡喃半乳糖的制備2，3，6-三-0-芐基-D-吡喃半乳糖(3.927克，8.72mmol)溶于干燥吡啶(25毫升)中，加入乙酸酐(5毫升)，室溫攪拌24小時，高度真空下蒸除溶劑，余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得二乙酸酯1，4-二-0-乙酰基-2，3，6-三-0-芐基-D-吡喃半乳糖(4.64克，99%)為一油狀物，它不經(jīng)純制而直接使用。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅢ4-0-乙?；?2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氯化物1，4-二-0-乙?；?2，3，6-三-0-芐基-D-吡喃半乳糖(4.64克，8.67mmol)在乙醚(10毫升)中的溶液，用氯化氫的醚溶液(0.2克/毫升，25毫升)處理，于室溫攪拌48小時，減壓蒸除溶劑得一油狀物，用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，四氯化碳-乙酸乙酯梯度洗脫，得遇目的化合物為一油狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅣ甲基4-0-(4-0-乙酰基-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備在-30℃，將高氯酸銀的醚溶液(0.08M，84.5毫升，6.76mmol)在攪拌下加至甲基2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.284克，4.93mmol)(PJ.Garegg，H.Hultberg和S.Wallin，Carbohydr，Res.，108，97(1982))，4-0-乙酰基-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氯化物(3.142克，6.154mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.89毫升，6.76mmol)在乙醚(20毫升)中的溶液中，于-30℃攪拌15分鐘，沉淀出氯化銀，通過硅藻土床過濾，固體用醚洗滌，濾液減壓濃縮，余物溶于二氯甲烷，依次用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后，減壓濃縮得一泡沫狀物。用硅膠進(jìn)行閃式柱層析，己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到目的化合物為一泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅤ甲基2，3，6-三-0-芐基-4-0-(2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷的制備甲基4-0-(4-0-乙?；?2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α/D-吡喃葡糖苷(2.543克，2.71mmol)溶于熱甲苯(20毫升)，加入甲醇(80毫升)，然后加入幾滴1M甲醇鈉的甲醇溶液室溫攪拌2小時，反應(yīng)混合物用大孔樹脂IR 120(H+)中和過濾，減壓濃縮，得目的物為一無定形固體。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅥ甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備往冷至-15℃的干燥吡啶(0.49毫升)在無水二氯甲烷(40毫升)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(0.91毫升)，于-10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，6-三-0-芐基-4-0-(2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(2.428克，2.71mmol)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，于-10℃攪拌1.5小時，反應(yīng)混和物用水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥后，過濾，減壓濃縮得一油狀物，即為目的化合物。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅦ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二脫氧-N-〔2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-(2，3，6-三-0-芐基-1-0-甲基-4-0-2-D-吡喃葡糖基)-2-D-吡喃葡糖基〕-1-5-亞胺基-D-山梨糖醇的制備甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.52克，1.46mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨糖醇(0.632克，1.46mmol)在無醇氯仿(50毫升)中氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流48小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，并依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得泡沫體。閃式硅膠柱層析。己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得目的物為無定形固體。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅧ1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(1-0-α-甲基-4-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨糖醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-(2，3，6-三-0-芐基-1-0-甲基-4-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨糖醇(1克，0.762mmol)溶于甲醇(30毫升)。加入含20%氫氧化鈀的活性碳(0.5克)?；旌衔镌谌髿鈮合職浠?天。濾除催化劑，減壓蒸除溶劑。閃式硅膠柱層析，氯仿-甲醇-水混合物梯度洗脫，得目的物為無定形固體。
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅨ1-乙烯基-1，23，4-二-0-異亞丙基-β-D-吡喃阿拉伯糖的制備含草酰氯(1.05毫升，17.22mmol)的無水四氫呋喃(40毫升)溶液冷至-78℃，滴加干燥的二甲亞砜(1.3毫升，18.04mmol)，然后在-35℃下攪拌35分鐘。反應(yīng)混合物再冷至-78℃，加入2，34，5-二-0-異亞丙基吡喃果糖(4.26克，16.4mmol)(R.F.Brady，Carbohydr，Res.，15，35(1970))溶于四氫呋喃(20毫升)的溶液，反應(yīng)混合物在-35℃下攪拌15分鐘，滴加三乙胺(11.5毫升，82.65mmol)于-35℃攪拌1小時。得到的醛不經(jīng)純化和分離直接用于下面的維梯希反應(yīng)。在-78-78℃下往懸浮在四氫呋喃(400毫升)中的干燥的溴化三苯基甲基磷(11.7克，32.8mmol)中滴加1.55M的正丁基鋰-己烷溶液(21毫升，32.66mmol)。反應(yīng)混合物熱至室溫并攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物冷至0℃并加入叔丁醇鉀(3.68克，32.8mmol)和叔丁醇(3毫升，31.8mmol)再于室溫攪拌30分鐘?；旌衔锢渲?78℃，然后逐滴加入上述制備的醛的四氫呋喃溶液。混合物熱至室溫并攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液并蒸除溶劑。余物溶于乙醚并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得一棕色油。用閃式硅膠柱層析，乙烷-乙酸乙酯梯度洗滌，得油狀目的物。
實(shí)施例ⅩL1，23，4-二-0-異亞丙基-1-(2-羥甲基)-β-D-吡喃阿拉伯糖的制備往1-乙烯基-1，2，23，4-二-0-異亞丙基-β-D-吡喃阿拉伯糖(2克，7.81mmol)的干燥四氫呋喃(15毫升)溶液中氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10M的硼烷甲硫醚溶液?；旌衔锸覝財嚢?小時。過量的硼烷用乙醇(3毫升)破壞?；旌衔锢渲?℃，加入30%的雙氧水(1毫升)和3N的氫氧化鈉溶液(1毫升)?；旌衔锘亓?小時。反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀物。閃式硅膠柱層析、用1∶1的己烷-乙酸乙酯混合物洗脫得到目的物，為油狀物。
實(shí)施例ⅩLⅠ1，23，4-二-0-異亞丙基-1-(2-碘乙基)-α-D-吡喃阿拉伯糖的制備往含1，23，4-二-0-異亞丙基-1-(2-羥乙基)-α-D-阿拉伯糖(1.7克，6.2mmol)的干燥二氯甲烷(30毫升)溶液中加入三乙胺(1.3毫升，9.3mmol)。然后混合物冷至-10℃并滴加甲磺酰氯(0.5毫升，6.46mmol)。-10℃下反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌15分鐘，然后升至室溫?；旌衔镉盟慈巍Ｓ袡C(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得油狀物，此油狀物溶于乙醚(15毫升)，0℃下加入0.35M的碘化鎂乙醚溶液(53毫升)。0℃下攪拌反應(yīng)15分鐘。過量的碘化鎂加水水解。反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得油狀物。閃式柱硅膠層析，9∶1的己烷-乙酸乙酯為洗脫液得目的物，為淡黃色油。
實(shí)施例ⅩLⅡ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔〔2-(1，23，4-二-0-異亞丙基-1-β-D-吡喃阿拉伯糖基)乙基〕亞胺基〕-D-山梨糖醇的制備含1，23，4-二-0-異亞丙基-1-(2-碘乙基)-β-D-阿拉伯糖(1.9克，4.95mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨糖醇(0.714克，1.65mmol)的干燥二甲基甲酰胺(10毫升)溶液加熱至80℃，加入碳酸鉀(0.91克，6.6mmol)過夜。二甲基甲酰胺減壓蒸除。殘留物溶于乙酸乙酯并用水洗滌兩次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。中性活性Ⅲ級氧化鋁層析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到目的物，為泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩLⅢ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔〔2-(1-0-甲基-1-α-D-呋喃阿拉伯糖基)乙基〕亞胺基〕-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔〔123，4-二-0-異亞丙基-1-β-D-吡喃阿拉伯糖基)乙基〕亞胺基〕-D-山梨醇(0.739克·1.072mmol)溶于含5%氯化氫的甲醇(60毫升)中，并回流24小時?；旌衔锢渲潦覝?，并用大孔樹脂A26 OH-中和。過濾并減壓蒸除溶劑得泡沫狀物。閃式硅膠層析并用乙酸乙酯和甲醇梯度洗脫，得目的物為泡沫狀物。
實(shí)施例ⅩLⅣ1，5-二去氧-1，5-〔〔2-(1-0-甲基-1-α-D-呋喃阿拉伯糖基)乙基〕亞胺基〕-D-山梨醇的制備
2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-〔〔2-(1-0-甲基-1-α-D-呋喃阿拉伯糖基)乙基〕亞胺基〕-D-山梨醇(0.4克，0.642mmol)溶于甲醇比水為9∶1的混合物(20毫升)中。加入含20%氫氧化鈀的活性炭(0.2克)，混合物在1大氣壓下氫化4天。過濾除去催化劑并減壓蒸除溶劑，閃式硅膠層析，用氯仿，甲醇和水進(jìn)行梯度洗脫，得目的物為無定形固體。
實(shí)施例ⅩLⅤ甲基-6-0-(4-0-乙酰基-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備往含甲基2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.078克，4.48mmol)，4-0-乙酰基-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氯化物(2.859克，5.6mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.81毫升，6.15mmol)的乙醚溶液(20毫升)中，于-30℃攪拌下加入高氯酸銀乙醚溶液(0.08M，76.9毫升，6.15mmol)。-30℃下攪拌15分鐘，沉淀出氯化銀?；旌衔镉霉柙逋?celite)墊過濾，并用乙醚洗滌沉淀，溶液減壓濃縮。余物溶于二氯甲烷并依次用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得泡沫體。閃式硅膠層析，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脫，得目的物，為一泡沫體。
實(shí)施例ⅩLⅥ甲基2，3，4-三-0-芐基-6-0-(2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷的制備甲基6-0-(4-0-乙酰基-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.314克，2.46mmol)溶于熱的甲苯(20毫升)中并加入甲醇(80毫升)，然后加入幾滴1N的甲醇鈉甲醇溶液?；旌虾衔锸覝財嚢璺磻?yīng)2小時。反應(yīng)混合物用大孔樹脂IR120(H+)中和至中性，過濾并減壓蒸除溶劑，得目的物為無定形固體。
實(shí)施例ⅩLⅦ甲基-6-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-0-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備往含干燥吡啶(0.45毫升)的二氯甲烷(40毫升)中于-15℃下加入三氟甲磺酸酐(0.83毫升)。在-10℃下混合物攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，4-三-0-芐基-6-0-(2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(2.21克，2.46mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液?；旌衔镉盟礈臁Ｓ袡C(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得目的物，為油狀物。
實(shí)施例ⅩLⅧ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔2，3，6-三-0-芐基-去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基)-15-亞胺基-D-山梨醇的制備甲基6-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-0-三氟乙磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.6克，1.55mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二脫氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.671克，1.55mmol)在不含醇的氯仿(50毫升)中氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流48小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒁来斡蔑柡吞妓釟溻c水溶液和飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得一泡沫體。閃式硅膠層析，并用己烷和乙酸乙酯梯度洗脫，得目的物，為無定形固體。
實(shí)施例ⅩLⅨ1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇(1.2克，0.915mmol)，溶于甲醇(30毫升)。加入20%氫氧化鈀的活性炭(0.6克)混合物在三大氣壓下氫化4天。濾除催化劑并減壓蒸除溶劑。閃式硅膠層析，氯仿-甲醇-水作為洗脫液梯度洗脫，得目的物，為無定形固體。
實(shí)施例L2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-D-吡喃葡萄糖的制備于0℃將甲基2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖苷(4.78克，10mmol)溶于9∶1三氟乙酸-水混和液(50毫升)中，于0℃攪拌過夜，在不加熱的情況下減壓蒸除溶劑，余物溶于乙酸乙酯并依次用飽和NaHCO3和飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮得一油狀物。用硅膠進(jìn)行閃式柱層析。乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得目的化合物為一油狀物。
實(shí)施例LⅠ乙?；?，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-乙酰氧甲基-D-吡喃葡糖苷的制備2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-D-吡喃葡萄糖(5.10克，9.30mmol)溶于無水吡啶(25毫升和醋酐(5毫升)中。混合物室溫攪拌24小時。高真空下蒸除溶劑余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓濃縮得油狀物，為乙?；?，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-乙酰氧甲基-D-吡喃葡糖苷，不純化待用。
實(shí)施例LⅡ2，3，6-三-0-芐基-1，4-二去氧-4-乙酰氧甲基-D-吡喃葡糖基氯化物的合成乙?；?，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-乙酰氧甲基-D-吡喃葡糖苷(5.10克，9.30mmol)的乙醚(10毫升)與氯化氫的乙醚溶液(0.2克/毫升，25毫升)反應(yīng)。室溫下混合物攪拌反應(yīng)48小時。減壓蒸除溶劑得一油狀物。閃式硅膠層析，四氯化碳和乙酸乙酯梯度洗脫得目的物，為油狀物。
實(shí)施例LⅢ甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-乙酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的合成在-30℃攪拌下，往含甲基2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.592克，5.59mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，4-二去氧-4-乙酰氧甲基-D-吡喃葡糖基氯化物(3.661克，6.98mmol)的乙醚(20毫升)溶液中加入高氯酸銀乙醚溶液(0.08M，9.58毫升，7.67mmol)。在-30℃攪拌混合物15分鐘，析出氯化銀沉淀。混合物用硅藻土墊過濾，用乙醚洗滌沉淀，溶液減壓濃縮。余余物溶于二氯甲烷，有機(jī)層依次用硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得一泡沫體。用閃式硅膠層析，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脫得目的物，為一泡沫體。
實(shí)施例LⅣ甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的合成甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-乙酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(3.19克，3.35mmol)溶于熱的甲苯(20毫升)并強(qiáng)入甲醇(80毫升)，然后加入幾滴1M的甲醇鈉甲醇溶液?；旌衔锸覝財嚢?小時?；旌衔镉么罂讟渲琁R 120(H+)中和至中性，過濾并減壓濃縮，得目的物，為無定性固體。
實(shí)施例LⅤ甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-三氟甲磺酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的合成往冷至-15℃的吡啶(0.6毫升)無水二氯甲烷(50毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.12毫升)。于-10℃下攪拌混合物15分鐘，然后加入甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(3.049克，3.35mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液。混合物用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得目的物，為油狀物。
實(shí)施例LⅥ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔〔2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-(2，3，6-三-0-甲基-4-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下含甲基4-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-三氟甲磺酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.82克，1.75mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.758克，1.75mmol)的不含醇的氯仿(50毫升)溶液回流48小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒁来斡蔑柡望}水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得一泡沫體。閃式硅膠層析，己烷和乙酸乙酯梯度洗脫得目的物，為無定形固體。
實(shí)施例LⅦ1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(1-0-甲基-4-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔〔2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-(2，3，6-三-0-芐基-1-0-甲基-4-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇(1.3克，1.247mmol)溶于甲醇(40毫升)。加入20%氫氧化鈀活性炭(0.6克)。在3大氣壓下氫化混合物4天。濾除催化劑并減壓蒸除溶劑。閃式硅膠層析，用氯仿、甲醇和水梯度洗脫得目的物為無定形固體。
實(shí)施例LⅧ甲基6-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-乙酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備在-30℃攪拌下往含甲基2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.074克，4.472mmol)，2，3，6-二-0-芐基-1，4-二去氧-4-乙酰氧甲基-D-吡喃葡糖基氯化物(6.13mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.80毫升，6.13mmol)的乙醚(20毫升)溶液中加入高氯酸銀的乙醚溶液(0.08M，76.7毫升，6.13mmol)。-30℃下攪拌反應(yīng)15分鐘，析出氯化銀沉淀?；旌衔镉霉柙逋翂|過濾，用乙醚洗滌沉淀，濾液減壓濃縮。余物溶于二氯甲烷，有機(jī)層依次用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥過濾并減壓濃縮，得一泡沫體。閃式硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得目的物，為泡沫體。
實(shí)施例LⅨ甲基6-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-羥甲基-α-吡喃葡糖基)-2，2，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備甲基6-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-乙酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.469克，2.593mmol)溶于熱的甲苯(20毫升)中并加入甲醇(80毫升)，然后加入數(shù)滴1M的甲醇鈉甲醇溶液?；旌衔锍叵聰嚢?小時?；旌衔镉么罂讟渲琁R120(H+)中和，過濾并減壓濃縮，得目的物，為無定形固體。
實(shí)施例LⅩ甲基6-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-三氟甲磺酰氧甲基-2-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷的制備冷至-15℃的干燥吡啶(0.46毫升)二氯甲烷溶液(40毫升)加入三氟甲磺酸酐(0.86毫升)。-10℃下混合物攪拌15分鐘，然后加入甲基6-0-(2，3，6-三-0芐基-4-去氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.36克，2.593mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液。-10℃下攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)混合物用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得目的物，為一油狀物。
實(shí)施例LⅪ2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔〔2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，含甲基6-0-(2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-4-三氟甲磺酰氧甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-0-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.8克，1.72mmol)和2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-山梨醇(0.745克，1.72mmol)的無醇氯仿(50毫升)溶液回流48小時。混合物用二氯甲烷稀釋并依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得一泡沫體。閃式硅膠層析，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脫得目的物，為無定形固體。
實(shí)施例LⅫ1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕1，5-亞胺基-D-山梨醇的制備2，3，6-三-0-芐基-1，5-二去氧-N-〔〔2，3，6-三-0-芐基-4-去氧-1-(2，3，4-三-0-芐基-1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕1，5-亞胺基-D-山梨醇(1.3克，1.247mmol)溶于甲醇(30毫升)。加入20%氫氧化鈀的活性炭(0.6克)。三大氣壓氫化混合物4天。濾除催化劑并減壓蒸除溶劑。閃式硅膠層析，用氯仿、甲醇和水梯度洗脫得目的物，為無定形固體。
實(shí)施例LⅩⅢ1，5-二去氧-1，5-(6-去氧-6-D-吡喃葡糖基)亞胺基-D-山梨醇的制備1，5-二去氧-1，5-(6-去氧-1-0-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)-亞胺基-D-山梨醇(0.150克，0.442mmol)溶于1∶1的三氟醋酸和水(10毫升)中?；旌衔镌?℃下攪拌24小時。減壓蒸除溶劑得一泡沫體。用大孔樹脂A26 OH-層析分離得目的物。
實(shí)施例LⅩⅣ5-疊氮-3，6-二-0-芐基-5-去氧-D-呋喃葡糖的制備在0℃下，5-疊氮-3，6-二-0-芐基-5-去氧-1，2-0-異亞丙基-α-D-呋喃葡糖苷(U.G.Nayak和Whisler.J.Org.Chem.，33，3582(1968)(15.02克，35.3mmol)溶于100毫升9∶1的三氟乙酸和水的混合物。0℃下混合物攪拌2小時。室溫減壓蒸除三氟乙酸。余物溶于乙醚，并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。閃式硅膠層析，1∶1的己烷∶乙羧乙酯為洗脫液，然后用乙酸乙酯-環(huán)己烷重結(jié)晶得目的物。
實(shí)施例LⅩⅤ甲基-5-疊氨-3，6-二-0-芐基-5-去氧-D-呋喃葡糖苷的制備往5-疊氮-3，6-二-0-芐基-5-D-呋喃葡糖(10.23克，26.5mmol)的二氯甲烷(170毫升)溶液中加入三氟化硼乙醚(1.5毫升)和甲醇(11毫升)。室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物依次用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。閃式硅膠層析，1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫得目的物，為無色油狀物(9.15克，85%)。
實(shí)施例LⅩⅥ甲基5-疊氮-2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-呋喃葡糖苷的制備室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往懸浮有氫化鈉(1.2克，27.5mmol，以55%在礦物油中，用戊烷洗三遍)的無水四氫呋喃溶液中快速滴加甲基5-疊氮-3，6-二-0-芐基-5-去氧-D-呋喃葡糖苷(9.15克，22.9mmol)的四氫呋喃溶液(50毫升)室溫下攪拌混合物3小時。混合物呈黃色。然后加入n-Bu4N+I-(76毫克，0.2mmol)接著滴加溴芐(3.30毫升，27.5mmol)。室溫下混合物攪拌過夜。用飽和氯化銨溶液水解后減壓蒸除四氫呋喃。殘留物用水稀釋并用乙醚萃取三次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得油。閃式硅膠層析并用20∶80的乙酸乙酯-己烷洗脫，得目的物，為無色油(10.88克，97%)。
實(shí)施例LⅩⅦ5-疊氮-2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-呋喃葡糖的制備室溫下甲基5-疊氮-2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-呋喃葡糖苷(10.8克，22.2mmol)溶于四氫呋喃(20毫升)。溶液冷至-10℃并滴加三氟乙酸(120毫升)和水(30毫升)。0℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時。不加熱情況下減壓蒸除溶劑。余物溶于乙醚并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，閃式硅膠層析，并用20∶80的乙酸乙酯-己烷洗脫得目的物，為無色油(9.63克，90%)。
實(shí)施例LⅩⅧ5-疊氮-2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-葡糖酸-γ-內(nèi)酯的制備往冷至0℃的5-疊氮-2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-呋喃葡糖(9.36克，30mmol)的丙酮(240毫升溶液滴加2M的瓊斯試劑(11.5毫升)至混合物為橙色。過量的瓊斯試劑用2-丙醇(0.5毫升)破壞掉?；旌衔餃p壓濃縮。余物溶于水并用乙醚抽提。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，得油狀物。閃式硅膠層析并用1∶9的乙酸乙酯-己烷洗脫，得目的物。
實(shí)施例LⅩⅨ2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-葡糖酸-δ-內(nèi)酰胺的制備往含5-疊氮-2，3，6-三-0-芐基-5-去氧-D-葡糖酸-γ-內(nèi)酯(8.16克，17mmol)的乙醇(180毫升)溶液中加入林德拉催化劑(1.7克)?；旌衔镌谝淮髿鈮合職浠?4小時。過濾并減壓濃縮得油狀物。用己烷-乙醚重結(jié)晶得目的物，為晶體(7.4克，96%)，mp85～85.5℃。
依類似的方式，按前述實(shí)施例的指導(dǎo)，合成下列特定化合物1，5-二去氧-1，5-〔6，7-二去氧-7-D-呋喃葡庚糖基)亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-D-呋喃果糖基)亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-4-D-吡喃葡糖基)亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔6-去氧-1-(6-0-D-吡喃葡糖基基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔6，7-二去氧-1-(6-0-D-吡喃葡糖基)-7-α-D-吡喃葡庚糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-4-D-吡喃葡糖基〕甲基亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(4-0-D-吡喃葡糖基基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔〔2(1-D-呋喃阿拉伯糖)乙基〕亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(6-0-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(4-0-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(6-0-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(6-去氧-1-0-甲基-6-β-D-吡喃葡糖基)-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(6，7-二去氧-1-0-甲基-7-β-D-吡喃葡庚糖基)亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-2-0-甲基-β-D-呋喃果糖基)-亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-1-0-甲基-4-β-D-吡喃葡糖基)-亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔6-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔6，7-二去氧-1-(1-0-甲基-6-0-β-D-吡喃葡糖基)-7-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-1-0-甲基-4-β-D-吡喃葡糖基)-甲基亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(1-0-甲基-4-0-β-0-吡喃葡糖基〕-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-1，5-〔〔2-(1-0-甲基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基)乙基〕亞胺基〕-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(1-0-甲基-4-0-β-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(1-0-甲基-1-(1-0-甲基-6-0-β-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇催化復(fù)合碳水化合物水解的酶，如α-糖苷酶類，能把不能吸收的碳水化合物轉(zhuǎn)化成可吸收的糖。這些酶的快速作用，特別是在吸收了高濃度的碳水化合物后，導(dǎo)致血糖水平的急劇升高，對糖尿病來說，從而導(dǎo)致不良的表現(xiàn)。因此，找到能消除由飲食不善而引起的高血糖的化合物一直是人們的目標(biāo)。與此類似地，控制高血糖水平，消除由飲食不善，由碳水化合物的水解進(jìn)行轉(zhuǎn)化成脂肪的化合物也是長期的目的。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)是有效的和長效的α-糖苷酶的抑制劑。通過標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗方法測定血漿糖水平，這些化合物能用于治療由對血糖中糖的低利用和/或過分產(chǎn)生引起的疾病而不影響通過細(xì)胞膜的運(yùn)輸速度。因此，這些化合物可用于治療糖尿病和肥胖癥。
在本發(fā)明的實(shí)施例中，化合物的有效量為吸收可轉(zhuǎn)化為可吸收的糖后需要降低的血糖量(相對于對照來說)而需要的化合物量。對患兩種中任何一種疾病的具體病人來說，其特定的劑量取決于其體重、類型、年齡和患病程度等因素，這些因素通常也是醫(yī)生所考慮的。一般說來，這些化合物一般口服0.2至20毫克/公斤體重(MPK)，其中0.5至5MPK較好。這些化合物最好在飯時口服單或多劑量單位，每劑量單位含25毫克至250毫克。當(dāng)然，在肥胖癥的治療中，療程及連續(xù)用藥量由病人所要控制的體重決定。
還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)對糖蛋白，特別是HIV(gp120)糖蛋白，側(cè)鏈寡糖苷加入所必需的糖苷酶具有抑制作用。象合胞體形成、反轉(zhuǎn)錄酶分析、免疫熒光試驗和選擇顯微鏡檢查的分析技術(shù)可用于評價對DHIV病毒生長的作用及決定劑量?？共《咀饔每捎貌《靖腥镜牟∪说难獫{進(jìn)行免疫熒光分析證實(shí)。與治療糖尿病和肥胖癥時不同，在治療HIV相關(guān)疾病狀態(tài)、及其它反轉(zhuǎn)病毒性糖蛋白有關(guān)的疾病狀態(tài)時，本發(fā)明的化合物可以非腸道給藥，其特定劑量在上述治療糖尿病和肥胖病的劑量范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物最終應(yīng)用時，最好與一藥用載體混合制成制劑。術(shù)語“藥用載體”是指把活性化合物制成動物體內(nèi)的已知藥用賦形劑，這些化合物用時無毒并無刺激。這些組合物可用已知的技術(shù)制成片劑、膠囊、配劑、糖漿乳劑、粉散劑和可濕性及發(fā)泡性粉末，和含有合適的特定制劑所需的賦形劑。在標(biāo)準(zhǔn)書冊中，如Remington′sPharmaceuticalSciences，Mack出版社，Eastn.Pa.，可以找到合適的藥用載體及制劑技術(shù)。
權(quán)利要求
1.一個制備分子式1的化合物
及其可接受的藥用酸加成鹽的方法其中R為0.1或2，R為糖基或醚化或?；暮?至3個己糖或戊糖單位的糖基，上述糖基為己糖或戊糖末端異頭碳原子上的羥基醚化式酯化衍生物，此衍生物由分子式為Ⅱ。
的化合物與分子式為Ⅲ的化合物作用，其中X為鹵素或三氟甲磺?；?，n為0.1或2，R′為羥基保護(hù)的糖基組份，其己糖或戊糖末端異頭碳原子上為?；蛎鸦?，從而得到分子式為Ⅳ的化合物
Ⅳ用標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)技術(shù)脫掉保護(hù)。
2.權(quán)利要求1中的化合物，其中R為葡糖基、半乳糖基、巖藻糖基、果糖基、甘露糖基、阿拉伯糖基、核糖基、木糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、艾杜糖基、塔羅糖基、來蘇糖基、異麥芽糖基、海藻糖基、β纖維素二糖基、麥芽三糖基或纖維素三糖基。
3.權(quán)利要求1中的化合物，其中R是6-葡糖基，4-葡糖基，1-果糖基，6-果糖基，6-麥芽糖基，4-麥芽糖基，6-異麥芽糖基或4-異麥芽糖基。
4.權(quán)利要求1中的一個化合物，1.5-二去氧-1，5-〔(6-去氧-1-0-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)亞胺基〕-D-山梨醇。
5.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-1，5-〔(6.7-二去氧-1-0-甲基-7-α-D-吡喃葡庚糖基)亞胺基〕-D-山梨醇。
6.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-1，5-〔(1-去氧-2-0-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞胺基〕-D-山梨醇。
7.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-1-0-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)亞胺基〕-D-山梨醇。
8.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-N-〔6-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇。
9.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-N-〔6，7-二去氧-1(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-7-α-D-吡喃葡庚糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇。
10.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-1，5-〔(4-去氧-1-0-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)甲基亞胺基〕-D-山梨醇。
11.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(1-0-甲基-4-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇。
12.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-1，5-〔〔2-(1-0-甲基-1-α-D-呋喃阿拉伯糖基)乙基〕亞胺基〕-D-山梨醇。
13.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-N-〔4-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇。
14.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(1-0-甲基-4-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇。
15.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-N-〔〔4-去氧-1-(1-0-甲基-6-0-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基〕-1，5-亞胺基-D-山梨醇。
16.權(quán)利要求1中的一個化合物，1，5-二去氧-1，5-(6-去氧-6-D-吡喃葡糖基)亞胺基-D-山梨醇。
17.一個抑制α-D葡糖苷酶的方法，它是通過使用有效量的權(quán)利要求1中的化合物。
18.一個治療糖尿病的方法，通過給患者使用有效治療量的權(quán)利要求1中的化合物。
19.一個控制肥胖病的方法，病人消化可被酶轉(zhuǎn)化成糖后，通過使用足量的權(quán)利要求1中的化合物從而系統(tǒng)降低可吸收的糖量。
20.一個治療糖尿糖或肥胖病的藥用組合物，由權(quán)利要求1的化合物和藥用載體組成。
21.用權(quán)利要求1中的化合物生產(chǎn)一個治療糖尿病或肥胖病的制劑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于新的1-去氧野尻霉素的N-衍生物，及其制備方法和最終應(yīng)用，特別是用于治療糖尿病。
文檔編號A61P31/12GK1040032SQ8910372
公開日1990年2月28日 申請日期1989年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月2日
發(fā)明者吉恩·博納德·杜賽波, 查爾斯·丹金 申請人:默里爾多藥物公司