專利名稱：旋光的萘并硫氮雜類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的酸類的制備方法，
式中R1和R2各表示氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基或硝基，或R1和R2與和它們相連的苯環(huán)合起來(lái)成為萘，Ar是未取代的或被一至三個(gè)下述取代基取代的苯基，這些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素。
上述式(Ⅰ)化合物可作為中間體用以制備通式(Ⅱ)的旋光的硫氮雜
-4(5H)-酮類及其類似物，美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)4.652.561、4.665.068和4.694.002號(hào)敘述了這類化合物，它們是已知的鈣通道阻斷劑，因而可用作治療高血壓和局部缺血的藥物
式中R1、R2和Ar的定義同上。
此處所用述語(yǔ)中，“C1-4烷基”是指含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等?！癈1-4烷氧基”是指含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基，例如甲氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等。鹵素是指四種鹵原子溴、氯、氟和碘。
式中用的實(shí)線(-)是指位于紙平面上方的取代基，虛線(
)是指位于紙平面下方的取代基。
按照本發(fā)明提供的方法，將下述通式(Ⅲ)的酯水解可制得式(Ⅰ)的化合物。
式中R1、R2和Ar的定義同上。
要使式(Ⅲ)的酯水解，可大約在溶劑回流溫度下，在往反應(yīng)混合物中通入氬氣(最好是氮?dú)?的條件下，使式(Ⅲ)的酯與一種堿(如氫氧化鉀，或最好用氫氧化鈉)在極性、質(zhì)子溶劑(如甲醇，或最好用乙醇)中反應(yīng)1至10小時(shí)，并在室溫下進(jìn)一步反應(yīng)12小時(shí)。
如上所述，需要時(shí)可將制得的式(Ⅰ)的酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ)的旋光的硫氮雜
-4(5H)-酮，轉(zhuǎn)化方法最好在有機(jī)溶劑(如苯，甲苯，或更好是二甲苯的混合物)中、在接近溶劑的回流溫度下、在往反應(yīng)混合物中鼓入氮?dú)夂驮谟袡C(jī)酸催化劑(如對(duì)甲苯磺酸-水合物)存在的條件下，使式(Ⅰ)的酸反應(yīng)大約5至30小時(shí)，得到以下通式(Ⅳ)的環(huán)化的化合物，
式中R1、R2和Ar的定義同上。
或者不把式(Ⅰ)的酸分離出來(lái)，而將式(Ⅲ)化合物直接環(huán)化成式(Ⅳ)的化合物。
下一步，使式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)，
式中Z是鹵素，最好是氯，該化合物為已知物。
該反應(yīng)是通過(guò)使式(Ⅳ)化合物的堿金屬鹽(如鈉鹽。最好是其鉀鹽)與式(Ⅴ)的氨基烷基鹵化物(最好是氯化物)在極性有機(jī)溶劑(如乙酸甲酯，更好是乙酸乙酯)中、在大約40-80℃或在所用溶劑的回流溫度(用乙酸乙酯作溶劑時(shí)此溫度是77℃)下反應(yīng)約10-30小時(shí)。
該反應(yīng)是在堿(如氫氧化鉀，或最好是碳酸鉀)存在下、在丙酮或乙酸低級(jí)的烷基酯中進(jìn)行的。該反應(yīng)的產(chǎn)物即以下通式(Ⅵ)化合物可通過(guò)常用的方法如結(jié)晶法分離出來(lái)，
式中R1、R2和Ar的定義同上。
或者使式(Ⅳ)的化合物與各種氨基烷基鹵化物反應(yīng)，得到帶氨基烷基側(cè)鏈的化合物，如美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)4，652，561和4，694，002中所述，這些專利引在此處作為參考。
式(Ⅵ)的化合物可與乙酐、或乙酰溴或乙酰氯反應(yīng)而?；?，反應(yīng)可在堿(如吡啶，三乙胺，或二甲苯胺)存在下，在室溫或至多約115℃下進(jìn)行，得到式(Ⅱ)的化合物，
式中R1、R2和Ar的定義同上。
使用相應(yīng)的反應(yīng)物、通過(guò)上述方法可制得美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)4，665，068、4，552，695和4，652，561中所述的式(Ⅱ)化合物的類似物。美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)4，665，068和4，552，695在此引為參考。
式(Ⅲ)的起始物是新的并且構(gòu)成本發(fā)明的目的。它們可通過(guò)下述方法制備該方法包括第一步使下式(Ⅶ)的(-)-(1R，2S)-2-苯基-環(huán)己醇
與氯乙酰氯反應(yīng)，制得式(Ⅷ)的化合物
該反應(yīng)在堿性有機(jī)溶劑(如吡啶和二氯甲烷的混合物或更好的是4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合物)中、在回流下進(jìn)行。式(Ⅶ)的化合物是已知的，并可按照本發(fā)明的實(shí)例所述方法制備。
下一步，使式(Ⅷ)的化合物與通式(Ⅸ)的醛反應(yīng)式中Ar的定義同上。
得到通式(Ⅹ)和(Ⅺ)的化合物的混合物，
式中Ar的定義同上。
式(Ⅸ)的醛是已知物，也可按已知方法制備。
該反應(yīng)在堿性試劑(如醇鈉，或更好的是氫化鈉)的存在下、在極性非質(zhì)子溶劑(如乙醚，或更好的是四氫呋喃，其中可混入非極性有機(jī)溶劑如戊烷或烷)中進(jìn)行。該反應(yīng)在惰性氣體(如氮?dú)?，或更好的是氬?下進(jìn)行。該反應(yīng)在室溫進(jìn)行，但因它是放熱的，故可達(dá)到較高溫度，如55℃左右。
可用常規(guī)的方法從上述反應(yīng)混合物中將所需的立體異構(gòu)體(Ⅹ)(即(2R、3S)-3-芳基環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯)與非所要求的式(Ⅺ)立體異構(gòu)體分離開(kāi)。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，Ar是4-甲氧基苯基，所要求的式(Ⅹ)立體異構(gòu)體[(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯)]從己烷-乙酸乙酯溶劑混合物中結(jié)晶出來(lái)，而相應(yīng)的非所要求的立體異構(gòu)體(Ⅺ)保留在溶液中，于是所要求的式(Ⅹ)立體異構(gòu)體便可通過(guò)分級(jí)結(jié)晶法分離出來(lái)。
使(2R，3S)-3-芳基環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯與以下的通式(Ⅻ)的鄰-氨基-芳基-1-硫酚、最好在有機(jī)溶劑(如苯，或更好是甲苯)中、在溶劑回流溫度左右反應(yīng)大約一天，得到所需的式(Ⅲ)的酯，
式中R1和R2的定義同上。
式(Ⅻ)的硫酚類是已知物，或可用已知方法制備。
從上面的合成方案中可以看出，該合成包括使用式(Ⅷ)的手性助劑，
以得到式(Ⅹ)的具有特有立體化學(xué)的中間體，
式中Ar定義同上。
該化合物再與式(Ⅻ)的硫酚縮合，生成下式(Ⅲ)的化合物，
式中R1，R2和Ar定義同上，星號(hào)所示位置上的兩個(gè)碳原子具有特有的立體化學(xué)。
式(Ⅹ)的空間結(jié)構(gòu)上純的環(huán)氧化物使得式(Ⅲ)的縮合物在星號(hào)位置具有特有的立體化學(xué)。
用作手性助劑的式(Ⅻ)的旋光的醇的制備方法公開(kāi)在J.K.Whitesell和R.M.Lawrence，chimia318，1986中，該文獻(xiàn)在此引為參考。在氯化銅存在下，使苯基溴化鎂在-40℃至-10℃下與氧化環(huán)己烯反應(yīng)。該反應(yīng)是通過(guò)在苯基溴化鎂的乙醚或更好是四氫呋喃(其中已經(jīng)加入氯化銅)溶液中滴加氧化環(huán)己烯而完成的。所生成的(±)-反-2-苯基環(huán)己醇可以通過(guò)常用的方法(如萃取和結(jié)晶法)分離出來(lái)。
下一步，使(±)-反-2-苯基環(huán)己醇與氯乙酰氯在堿性溶劑(如二氯甲烷和吡啶的混合物，或更好的是4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合物)中，在回流狀態(tài)下反應(yīng)。所得氯乙酸(±)-反-2-苯基環(huán)己基酯(式Ⅷ′)可通過(guò)常用的方法(如萃取后蒸餾有機(jī)層)分離出來(lái)，
下一步，也是本發(fā)明的另一個(gè)方面，在0.5-5小時(shí)內(nèi)分批將催化量的脂酶加到PH約7.5的含氯乙酸(±)-反-2-苯基環(huán)己基酯去離子水中。所用的脂酶選自幾種這一類可用的水解酶。
使用微生物脂酶較好，最好使用由螢光假單胞菌得到的脂酶，也叫P-30Amano。然后加入一種堿，如氫氧化鉀或更好的是氫氧化鈉。得到的式(Ⅶ)的化合物，它可用二氯甲烷提取、然后用石油醚分級(jí)結(jié)晶法得到，
制成以下通式(Ⅱa)的硫氮雜
-4(5H)-酮類較好，
式中R1′是氫或氯，R2′是氫，或R1′和R2′和與它們相連的苯環(huán)結(jié)合起來(lái)成為萘。
制成(+)-(2S，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮更好。
制成(+)-(2S，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮還要更好些。
制成(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮雜
-4(5H)-酮最好。
如上所述，美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)4.652.561、4.665.068和4.694.002號(hào)中所述的式(Ⅱ)的硫氮雜草-4(5H)-酮類及其類似物具有作為鈣通道阻斷劑的活性，因而可用作降血壓藥物和治療局部缺血藥。本發(fā)明的方法與例如美國(guó)專利4.652.561中所述的制備naltiazem(即(+)-(2S，3S)-3-(乙酰氧基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮雜
-4(5H)-酮)的方法相比具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，后一方法涉及到下式所示的環(huán)化的化合物的拆分，
更具體地說(shuō)，本方法不需要層析或拆分任何中間體，并生產(chǎn)出與美國(guó)專利4.652.561所述方法的產(chǎn)品純度相當(dāng)?shù)膎altiazem，但后者需要用灑石酸拆分naltiazem。況且，由于在以下通式(Ⅲ)的化合物中用星號(hào)標(biāo)記的位置上的特有的立體化學(xué)是由旋光的環(huán)氧化合物與硫酚加成而產(chǎn)生的，而不是在制得硫酚加成物之后再行拆分才有的，所以生產(chǎn)給定量的naltiazem時(shí)，所需的硫酚類就比較少，而此硫酚又是不能作為商品買(mǎi)到的。還有，如下所述，手性助劑(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇(在旋光的環(huán)氧化合物和硫酚縮合時(shí)分裂出來(lái)的)，容易回收以便再用，如下所述
式中R1、R2和Ar的定義同上。
將式(Ⅰ)或(Ⅳ)的化合物分離出來(lái)以后，可以蒸發(fā)母液得到(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇也可由不希望要的通式的環(huán)氧化合物制得，
式中Ar的定義同上，
即將此環(huán)氧化合物在蒸汽浴加熱下溶于甲醇(或更好的是乙醇)。然后加入堿的水溶液(如氫氧化鉀水溶液，或更好的是氫氧化鈉水溶液)。所得手性助劑(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇可用常用的方法(如提取后再結(jié)晶)回收。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。除非另有指明，所有溫度均為攝氏溫度。
實(shí)施例1制備(±)-反-2-苯基環(huán)己醇將一配有攪拌器、氣體打泡器和滴液漏斗的50升反應(yīng)器通入氬氣，裝入27.36升(27.63摩爾)苯基溴化鎂(已知物)在四氫呋喃中的溶液(1.0M)，冷至15°然后加入235克(2.37摩爾)Cucl。將所得混合物進(jìn)一步冷至-25°。于此充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏杏?.0小時(shí)內(nèi)滴加1.82升(18.0摩爾，1766克)氧化環(huán)己烯(已知物)。加完后，將混合物在-10°和0°之間攪拌4小時(shí)。然后往反應(yīng)混合物中加入6升飽和硫酸銨溶液，然后再加入4升水，終止反應(yīng)。分出有機(jī)層，水層用3×6升＝18升乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層，真空蒸發(fā)。將殘余物溶于8升二氯甲烷中，分掉體積很小的水層。有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，最終在0.5毫米汞下蒸發(fā)。殘余物在己烷中結(jié)晶，得到3批共重2.96千克(93%)的(±)-反-2-苯基環(huán)己醇，無(wú)色針狀體，熔點(diǎn)55-57°。
元素分析按C12H16O計(jì)算C，81.76;H，9.16測(cè)定值C，81.54;H，9.15
實(shí)施例2制備氯乙酸(±)-反-2-苯基環(huán)己基酯。
在回流下加熱2.17千克(12.3摩爾)(±)-反-2-苯基環(huán)己醇、1475毫升(18.43摩爾)氯乙酰氯、6克(0.049摩爾)4-二甲氨基吡啶和5.5升二氯甲烷的混合物。8小時(shí)后，TLC分析(4∶1的己烷-乙酸乙酯用在10%H2SO4水溶液中的5%NH4MoO4噴霧)表明反應(yīng)已經(jīng)完全。使反應(yīng)混合物冷至室溫，并與2×4升＝8升的飽和碳酸氫鈉一起攪拌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空蒸發(fā)，最終在0.5毫米汞下蒸發(fā)，得到3.21千克氯乙酸(±)-反-2-苯基環(huán)己基酯粗品。將此棕黃色液體蒸鎦，得到2.76千克(88%)的所需要的無(wú)色液體產(chǎn)品(沸點(diǎn)125-133°/0.3-0.5毫米汞)。其它幾批(±)-反-2-苯基環(huán)己醇的氯乙?；磻?yīng)以＞95%的收率完成。此實(shí)施例中所用的這批(±)醇的純度僅為～91%。
實(shí)施例3氯乙酸(±)-反-2-苯基環(huán)己基酯的酶(得自螢光假單胞菌的脂酶)動(dòng)力拆分和(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇的分離。
將101克[(0.40)摩爾]氯乙酸(±)-2-苯基環(huán)己基酯倒進(jìn)一個(gè)帶機(jī)械攪拌器、PH探頭(與-PH挖制器相連)和堿進(jìn)口(與一個(gè)受PH控制器控制的蠕動(dòng)泵相連)的500毫升多頸燒瓶中。將10毫升PH7緩沖液和90毫升去離子水的溶液加入瓶中，迅速攪拌混合物并加熱到45-50°(用油浴)。將PH調(diào)至7.5，當(dāng)PH值穩(wěn)定以后，便可往混合物中加入酶。不斷迅速攪拌混合物，用2小時(shí)分兩批加入2.0克脂酶P-30Amano。立即開(kāi)始以恒定速度從與蠕動(dòng)泵的一個(gè)進(jìn)口相連的貯液池中加入1NNaOH?！?8小時(shí)后，已經(jīng)加入180毫升(理論量的90%)1N NaOH。再過(guò)16小時(shí)后，已經(jīng)加入188毫升(理論量的94%)的1N NaoH。將混合物冷至室溫并用2×400毫升＝800毫升CH2CL2提取，經(jīng)干燥并濃縮后成為油狀物(84.3克)，用150毫升石油醚(30-60°)在-10°下結(jié)晶3小時(shí)，得到24.5克(34.8%)(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇，為無(wú)色針狀物，熔點(diǎn)63-64°，[α]25D＝-57.3°(c＝1;MeOH)。
元素分析按C12H16O計(jì)算C，81.76;H，9.16測(cè)定值C，81.81;H，9.36將母液濃縮成為油狀物，溶于100毫升石油醚(30-60°)中，倒在80克干燥硅膠(230-400目)上，用1升己烷淋洗。蒸發(fā)溶劑后得48.0克(+)型得到富集的氯乙酸酯。用400毫升乙酸乙酯洗填塞物。蒸發(fā)后將殘余物懸浮在30毫升-10°的石油醚(30-60°)中，得6.8克(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇，熔點(diǎn)64-65°，[α]20D＝-58.1°(c＝1;MeOH)?？偭?1.3克表示44%(理論量的89%)收率。
實(shí)施例4制備氯乙酸(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯。
將790克(4.48摩爾)純(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇、1.5升二氯甲烷、450毫升(5.625摩爾)氯乙酰氯和2.2克(0.96摩爾)4-二甲氨基吡啶的混合物加熱回流8小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)混合物與2×1.5升＝3.0升飽和NaHCO3一起攪拌30分鐘。有機(jī)層用Na2SO4干燥后蒸發(fā)至干，最終在0.5毫米下蒸發(fā)4小時(shí)，得到1.136千克標(biāo)題化合物(100%)，油狀物。
元素分析按C14H17ClO2計(jì)算C，66.53;H，6.78;CL，14.03測(cè)定值C，66.69;H，6.79;Cl，14.27實(shí)施例5制備(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯在帶有攪拌器、氣體打泡器、溫度計(jì)、滴液漏斗和冷凝器的5.0升三頸瓶中裝入100克(3.33摩爾)的NaH(在礦物油中，80%)，用3×500毫升＝1.5升己烷研制。每次當(dāng)NaH沉降以后，傾去所加的己烷。在氬氣氛下，加入1.5升四氫呋喃，再用0.5小時(shí)經(jīng)滴液漏斗加入568克(2.247摩爾)氯乙酸(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯、352克(2.589摩爾)茴香醛和250毫升四氫呋喃組成的溶液。結(jié)果隨著反應(yīng)放熱升到55°左右，同時(shí)有氫氣劇烈逸出。最初的反應(yīng)緩和以后，然后將混合物在氬氣下于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在55-60°加熱混合物1小時(shí)，然后將其倒入8.0升冰水中驟冷。用390毫升3N H2SO4調(diào)節(jié)PH至7，所得混合物用二氯甲烷提取，先用4升，然后用兩個(gè)2升，共8升。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4，真空蒸發(fā)至油狀的、部分固化的殘余物，用5.0升(9∶1)的己烷-乙酸乙酯結(jié)晶后得無(wú)色針狀物。濾集這些結(jié)晶，用2×200毫升＝400毫升(9∶1)的己烷-乙酸乙酯洗滌，接著用2×500毫升＝1.0升冷己烷洗滌，最后真空干燥，得403克(51%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)146-148°，[α]20D＝-146°(C＝1，CHCl3)。
元素分析按C22H24O4計(jì)算C，74.97;H，6.86測(cè)定值C，74.80H，6.88
實(shí)施例6制備(2S，3S)-3-[(2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯鹽酸鹽將409.5克(1.162摩爾)(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯、221克(1.26摩爾)2-氨基萘硫酚和2.2升甲苯的混合物在氬氣下加熱回流攪拌20小時(shí)，冷至約50°，然后用240毫升(1.16摩爾)HCl(氣)的乙酸乙酯溶液(4.83M)處理。開(kāi)始生成固體，混合物用500毫升乙腈稀釋并攪拌1小時(shí)。濾集沉淀的固體，先用3×500毫升＝1.5升乙腈、再用500毫升乙醚洗滌，在70°真空干燥過(guò)夜，得645克(98%)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，熔點(diǎn)184-186°，[α]20D＝+52°(c＝0.1;丙酮)。
元素分析，按C32H33NO4S·HCl計(jì)算C，68.13 H，6.07;N，2.48測(cè)定值C，68.85;H，6.09N，2.63實(shí)施例7制備(+)-(2S，3S)-3-[2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸往帶有磁攪捧、冷凝器和氮?dú)獯蚺萜鞯?升三頸瓶中裝入66.6克(0.11081摩爾)的(2S，3S)-3-[(2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯鹽酸鹽，然后加入350毫升乙醇，產(chǎn)生一種固體漿液。加入124毫升(0.25摩爾)2NNaOH以后，將混合物回流4小時(shí)，然后室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用3×500毫升＝1500毫升乙醚提取，除去(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇。水層用3NH2SO4酸化至PH3，再加入100毫升乙腈，將混合物攪抖過(guò)夜。則PH值變?yōu)?-6，因此用3N H2SO4調(diào)PH至3，再攪拌24小時(shí)，然后將此異相混合物(PH3)過(guò)濾，真空干燥過(guò)夜，得41.2克(94.5%)產(chǎn)品，熔點(diǎn)174-177°(分解)，[α]20D＝+288°(C＝0.5;MeOH)實(shí)施例8將(+)-(2S，3S)-3-[2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸環(huán)化，制備(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)萘并[1，2-b]-1，5-雜
-4(5H)-酮在帶有磁攪拌、Dean-Stark收集器、冷凝器和一個(gè)氮?dú)獯蚺萜鞯?-升園底燒瓶中裝入41.0克(0。111摩爾)(+)-(2S，3S)-3-[2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。該物質(zhì)懸浮在1.34升二甲苯中。加入4.0克(0.02摩爾)對(duì)甲苯磺酸-水合物后，將混合物回流19小時(shí)。冷卻至室溫，濾出沉淀的固體，先用100毫升乙酸乙酯、再用500毫升乙醚洗滌。風(fēng)干后，得到33.0克(85%)松散的、白色晶狀的(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)萘并[1，2-b][1，5]硫氮雜
-4(5H)-酮，熔點(diǎn)243-245°[α]20D＝+24.2°(C＝0.5;丙酮)實(shí)施例9將(2S，3S)-3-[(2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯環(huán)化，制備(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)萘并[1，2-b]-1，5-硫氮雜
-4(5H)-酮在10加侖提取器中裝入12.0升3N Na2CO3、575克(1.02摩爾)(2S，3S)-3-[(2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯鹽酸鹽和8.0升二氯甲烷。水層用另外4升+2升＝6.0升二氯甲烷連續(xù)提取。合并有機(jī)層，通過(guò)無(wú)水碳酸鉀墊過(guò)濾干燥，真空蒸發(fā)得到游離堿，將其溶于11.5升二甲苯中。然后加入16克對(duì)甲苯磺酸一水合物，在氬氣下回流攪拌混合物16小時(shí)(過(guò)夜)。冷卻后，濾集產(chǎn)品，用500毫升乙酸乙酯、接著用3×500毫升＝1.5升乙醚洗滌，風(fēng)干過(guò)夜，得318克(89%)(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)萘并[1，2-b][1，5]硫氮雜 -4(5H)-酮，無(wú)色針狀物，熔點(diǎn)235-238°(分解)，[α]20D＝+24.87°(C＝0.4;丙酮)實(shí)施例10制備(+)-(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-二甲氨基)乙基]萘并[1，2-b][1，5]-硫氮雜 -4(5H)-酮在帶有機(jī)械攪拌器和與大氣相通的回流冷凝管的1升三頸瓶中加入25.0克(0.071摩爾)(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)萘并[1，2-b][1，5]硫氮雜 -4(5H)-酮、20.5克(0.141摩爾)2-二甲氨基乙基氯化物鹽酸鹽、40克(0.29摩爾)研細(xì)的無(wú)水K2CO3、3毫升水、500毫升乙酸乙酯，將此全部異相混合物用蒸汽浴加熱回流16小時(shí)。TLC分析(8∶1，CH2CL2∶MeOH)表明反應(yīng)已經(jīng)完全，將混合物趁熱過(guò)濾并用2×50毫升＝100毫升乙酸乙酯洗滌。合并有機(jī)濾液，蒸發(fā)近干，用真空過(guò)濾法收集生成的晶體，用3×50毫升＝150毫升乙醚洗滌。將該固體風(fēng)干得25.6克(85%)標(biāo)題化合物，白色固體，熔點(diǎn)153-154°，[α]20D＝+44°(C＝0.5;MeOH)。蒸發(fā)母液，用乙酸乙酯研制，得到另一批標(biāo)題化合物1.1克(3.6%)，褐色晶體，熔點(diǎn)149-153°，[α]20D＝+41.2°(C＝0.5;MeOH)實(shí)施例11制備(+)-(2S，3S)-3-(乙酰氧基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮雜
-4(5H)-酮在帶有磁攪棒和氮?dú)獯蚺萜鞯?00毫升燒瓶中裝入25.0克(0.059摩爾)(+)-(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮雜
-4(5H)-酮、250毫升CH2CL2、0.25克(0.002摩爾)4-二甲氨基吡啶、4.8克(0.145摩爾)乙酐，將此均相混合物攪拌過(guò)夜。TLC(1∶1乙酸乙酯∶甲醇)分析表明反應(yīng)已經(jīng)完全，于是往混合物中加入200克冰水，產(chǎn)生乳狀的不透明混合物。分層，CH2CL2層用150毫升5∶1H2O∶NH4OH溶液洗滌，在分液漏斗中分層。將有機(jī)層置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮成泡沫狀物29.5克。由于存在有極性雜質(zhì)，將油狀物溶于150毫升乙醚中，置于50克硅膠填塞物上，先用500毫升乙醚、后用2×150毫升乙酸乙酯洗滌硅膠。級(jí)分中不含極性雜質(zhì)，將其合并，濃縮成油狀物29.0克。將油狀物溶于100毫升乙酸乙酯中，然后用15分鐘滴入20毫升4.8M的HCL乙酸溶液。然后加入25毫升乙醚，立即沉淀出固體物。用蒸汽浴加熱混合物直至溶解，冷卻時(shí)開(kāi)始慢慢沉淀出固體。得到19.1克灰白色固體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)229-230°，[α]20D＝+218°(C＝0.65;MeOH;316nm Hg燈)。
濃縮母液得8.1克純白色固體，熔點(diǎn)129-130°，[α]20D＝+214.6°(C＝0.5;MeOH;316nm Hg燈)。得到第三批褐色固體1.0克(熔點(diǎn)225-230°)。總產(chǎn)率為95%。
實(shí)施例12制備(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯將352.4克(1.0摩爾)(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯、1.4升甲苯和123毫升(1.14摩爾)2-氨基苯硫酚的混合物在氬氣下回流攪拌16小時(shí)(過(guò)夜)。TLC(7∶3己烷∶乙酸乙酯;短波UV)分析表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇結(jié)晶，冷卻后得297克(62.2%)無(wú)色針狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)131-133°。又得到另外的9.5克產(chǎn)物(熔點(diǎn)129-131°)，總收率65%。規(guī)模為25克時(shí)，收率為81%。
元素分析，按C28H31NO4S計(jì)算C，70.41;H，6.54;N，2.93測(cè)定值C，70.34;H，6.56;N，3.02實(shí)施例13制備(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸將24克(0.05摩爾)(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯、100毫升(0.20摩爾)2NNaoH和200毫升乙醇的混合物在氬氣下回流攪拌2小時(shí)(TLC表明反應(yīng)完全)。將混合物真空蒸發(fā)至約100毫升體積，用50毫升水稀釋，用2×250毫升＝500毫升乙醚提取以除去(R，2S)-2-苯基環(huán)己醇。水層用3N H2SO4酸化至PH4，用2×150毫升＝300毫升二氯甲烷提取，提取液用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用乙腈研制，分兩批共得13.0克(81%)標(biāo)題化合物的淺黃色固體，熔點(diǎn)138-140°，[α]20D＝+357.1°(C＝0.3;EtOH)。
元素分析，按C16H17NO4S計(jì)算C，60.17;H，5.36;N，4.38測(cè)定值C，59.16;H，5.21;N，4.54。
實(shí)施例14制備(+)-(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
>-4(5H)-酮A.由(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯制備用Dean-Stark裝置將351克(0.7349摩爾)(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯、10.5克對(duì)甲苯磺酸一水合物和6.0升二甲苯的混合物在氬氣下回流攪拌16小時(shí)。TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯;短波UV)表明完全反應(yīng)，然后用冰浴將混合物冷至5°。濾集沉淀的固體，用2×250毫升＝500毫升己烷洗滌，得162克(73.2%)(+)-(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
>-4(5H)-酮淺黃色固體，熔點(diǎn)203-205°，[α]20D＝+107.9°(C＝0.3;EtOH)。
元素分析，按C16H15NO3S計(jì)算C，63.76;H，5.02;N，4.65;S，10.64測(cè)定值C，63.65;H，4.97;N，4.53。S，10.37B.由(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸制備用Dean-Stark裝置將13克(0.0407摩爾)(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯)丙酸、0.4克對(duì)甲苯磺酸一水合物和125毫升二甲苯的混合物在氬氣下回流攪拌16小時(shí)(過(guò)夜)。TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯;短波UV)表明完全反應(yīng)。冷卻后，濾集沉淀的固體，用己烷洗滌得10.8克(88%)(+)-(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮無(wú)色固體，熔點(diǎn)201-203°，[α]20D＝+124.1°(C＝0.3，EtOH)。
實(shí)施例15制備(+)-(2S，3S)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮在帶有加熱罩、機(jī)械攪拌器和冷凝器的5升三頸瓶中裝入162克(0.54摩爾)(+)-(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮，然后加入1升乙酸乙酯。攪拌溶解后，一次加入100克(0.694摩爾)二甲氨基乙基氯鹽酸鹽，然后加入300克(2.16摩爾)研細(xì)的K2CO3和5毫升水。(該5毫升水是為引起兩相間的反應(yīng)所必需的，但如果加入比此多得多的水將會(huì)產(chǎn)生膠狀混合物，過(guò)濾很困難)。將此異相混合物迅速攪拌回流5小時(shí)。TLC(8∶1 CH2CL2-MeOH，短波UV)表明反應(yīng)完全，于是令混合物冷至室溫，用燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，用100毫升1∶1己烷-乙酸乙酯洗滌。蒸除溶劑，放置后油狀物結(jié)晶。用乙醚重結(jié)晶得140克(70%)無(wú)色晶狀的(+)-(2S，3S)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮，熔點(diǎn)79-81°，[α]20D＝+156.4°(C＝1.0;CHCL3)。
元素分析，按C20H24N2O3S計(jì)算C，64.50;H，6.50;N，7.52;S，8.59
測(cè)定值C，64.83;H，6.63;N，7.28;S，8.40剩下的母液經(jīng)TLC分析表明仍含有(+)-(2S，3S)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮，但不結(jié)晶。(這一物質(zhì)另行酰化成diltiazem·HCL);將這一最終產(chǎn)物分離后，可以確定，這些母液里至少另外含有36.5克(18.2%)(+)-(2S，3S)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-3-羥基-2-(對(duì)甲氧基苯基)-1，5苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。因此總收率是88.2%。
實(shí)施例16制備(+)-(2S，3S)-3-(乙酰氧基)-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮鹽酸鹽(Diltiazem鹽酸鹽)將118克(0.3168摩爾)(+)-(2S，3S)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-3-羥基-2-(對(duì)甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮、375毫升二氯甲烷、1.85克4-二甲氨基吡啶和50毫升乙酐的混合物在氬氣下回流加熱3小時(shí)。TLC(1∶1乙酸乙酯-甲醇，短波UV)表明反應(yīng)完全。將混合物倒入500毫升冰水中，往其中加入100毫升鹽水。分出有機(jī)層，另用250毫升二氯甲烷提取水層。合并有機(jī)層，用800毫升5∶1NH4OH-H2O洗滌，而水層用200毫升二氯甲烷反提取。合并二氯甲烷層，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶于250毫升甲醇中，用無(wú)水HCL(氣)處理至PH2。于所得溶液中加入350毫升乙醚。濾集沉淀的固體，用10%甲醇-乙醚洗滌，再?；院螅?31.5克(92%)的diltiazem鹽酸鹽，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)208-210°[α]20D＝+98.8°(C＝1;MeOH)。
元素分析，按C22H26N2O4S·HCl計(jì)算C，58.59;H，5.80;N，6.21;S，7.10測(cè)定值C，58.22;H，6.05;N，6.13;S，6.93。
權(quán)利要求
1.制備下列通式(I)的酸的方法
式中R1和R2各自獨(dú)立地是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基或硝基，或R1和R2與和它們相連的苯環(huán)合在一起成為萘，Ar是未取代的或由一至三個(gè)下述取代基取代的苯基，這些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素，該方法包括在極性質(zhì)子溶劑中使通式(Ⅲ)的化合物與堿反應(yīng)而發(fā)生水解反應(yīng)，
式中R1、R2和Ar的定義如上述。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅲ)的起始物質(zhì)是用下述方法制得的，該方法包括(a)使(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇與氯乙酰氯反應(yīng)，生成式(Ⅷ)的氯乙酸(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯，
(b)使氯乙酸(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯與通式(Ⅸ)的醛反應(yīng)，生成(2R，3S)-3-(芳基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯(式Ⅹ)其中Ar是未取代的或由1至3個(gè)下述取代基取代的苯基，這些取代基是C1-4烷基，C1-4烷氧基，和鹵素，
式中Ar的定義同上，以及(C)使(2R，3S)-3-(芳基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯與鄰氨基-芳基-1-硫酚(通式Ⅻ)反應(yīng)
式中R1、R2的定義同上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟(b)是在溶劑中和有堿試劑的存在下進(jìn)行的。
4.根據(jù)要求要求3的方法，其中的溶劑是四氫呋喃，而堿試劑是氫化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)的方法，其中(-)-(1R，2S)-2-苯基環(huán)己醇的制備方法是先使氯乙酸(±)-反-2-苯基環(huán)己基酯在PH約7-8的水溶液中與脂酶反應(yīng)，然后加入堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中第一步反應(yīng)的PH值是7.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的脂酶是微生物脂酶，它是由螢光假單胞菌培養(yǎng)生成的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中所得式(Ⅰ)的酸通過(guò)下述方法轉(zhuǎn)化成通式(Ⅱ)的硫氮雜
-4(5H)-酮
式中R1和R2各自獨(dú)立地是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基或硝基，或者R1和R2與和它們相連的苯環(huán)一起成為萘，Ar是未取代的或由一至三個(gè)下述取代基取代的苯基，這些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素，將式(Ⅰ)酸環(huán)化，得到通式(Ⅳ)的化合物，
式中R1，R2和Ar的定義同上，將所得產(chǎn)物與2-二甲氨基乙基氯反應(yīng)，得到通式(Ⅵ)的化合物
式中R1，R2和Rr的定義同上，將所得產(chǎn)物在羥基上乙?；?，得到式(Ⅱ)的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其中通式(Ⅻ′)的鄰氨基-芳基-1-硫酚與(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯反應(yīng)，
式中R1′是氫或氯，R2′是氫，或者R1′和R2′與和它們相連的苯環(huán)合起來(lái)成為萘。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中通式(Ⅻ′)的化合物是2-氨基-6-氯苯硫酚。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中通式(Ⅻ′)的化合物是2-氨基萘硫酚。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中通式(Ⅻ′)的化合物是2-氨基苯硫酚。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中反應(yīng)是在甲苯中進(jìn)行的。
14.按權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的方法或其化學(xué)上明顯等價(jià)的方法制得的產(chǎn)品。
15.前面所述的本發(fā)明。
16.通式(Ⅲ)的基本上旋光純的化合物或其酸加成鹽，
式中R1和R2各自獨(dú)立地是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基或硝基，或R1和R2和與它們相連的苯環(huán)合在一起成為萘，Ar是未取代的或由一至三個(gè)下述取代基取代的苯基，這些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其酸加成鹽，其中R1是氫或氯，R2是氫，或者R1和R2和與它們相連的苯環(huán)一起成為萘。
18.(2S，3S)-3-[(2-氨基-1-萘基)硫基]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯或其鹽酸鹽。
19.(2S，3S)-3-(2-氨基苯基)硫基-2-羥基-3-(4-甲氧基苯)丙酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯。
20.基本上旋光純的通式(Ⅹ)的化合物，
式中Ar是未取代的或由一至三個(gè)下述取代基取代的苯基，這些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素。
21.(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷羧酸(1R，2S)-2-苯基環(huán)己基酯。
全文摘要
通過(guò)水解化合物(III)制備化合物(I)的方法，式中R本發(fā)明方法制備的化合物(I)可和于制造式(II)的硫氮雜-4(5H)-酮及其類似物，它們具有鈣通道阻斷劑活性，因此可作為降血壓藥和治療局部缺血藥。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1038639SQ8910360
公開(kāi)日1990年1月10日 申請(qǐng)日期1989年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1988年5月24日
發(fā)明者戴維·盧埃林·科芬, 普拉迪普·巴爾克里什納·馬丹, 艾倫·許瓦茲 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司