專利名稱：取代的磺酰胺化合物、其制備方法及其作為治療cns疾病、肥胖和ii型糖尿病的藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的磺酰胺化合物、包括這些化合物的藥物組合物并涉及這些化合物在預(yù)防和治療與肥胖、II型糖尿病和CNS疾病相關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肥胖是特征在于體脂含量增加而導(dǎo)致體重超重至可接受的基準(zhǔn)以上的疾病。肥胖是西方世界中最重要的營(yíng)養(yǎng)性疾患且代表了所用工業(yè)化國(guó)家中的主要健康問題。這種疾患因諸如心血管疾病、消化性疾病、呼吸疾病、癌癥和I I型糖尿病這樣疾病的發(fā)生率增加而導(dǎo)致死亡率上升。對(duì)降低體重化合物的研究已經(jīng)進(jìn)行了幾十年。其中一條研究路線在于通過直接激活5-羥色胺受體亞型或通過抑制5-羥色胺再吸收激活了5-羥色胺能系統(tǒng)。然而，對(duì)所需的確切受體亞型分布并不了解。
外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵遞質(zhì)5-羥色胺(血清素或5-HT)廣泛調(diào)節(jié)生理和病理功能，包括焦慮、睡眠調(diào)節(jié)、攻擊、進(jìn)食和抑郁癥。已經(jīng)鑒定并克隆了多種5-羥色胺受體亞型。1993年由幾個(gè)組克隆了其中之一5-HT6受體(Ruat，M.等(1993)《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)193268-276；Sebben，M.等(1994)《神經(jīng)報(bào)導(dǎo)》(NeuroReport)52553-2557)。該受體與腺苷酸環(huán)化酶積極偶聯(lián)并展示出諸如氯氮平這樣抗抑郁藥的親和性。近來報(bào)導(dǎo)了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸在減少大鼠攝食中的作用(Bentley，J.C.等(1999)《英國(guó)藥物學(xué)》(增刊)(Br J.Pharmac.Suppl.)126，P66；Bentley，J.C.等(1997)《精神藥理學(xué)雜志》(增刊)(J.Psychopharmacol.Suppl.)A64，255)。
例如，在WO 00/34242且Isaac，M.等在(2000)“6-二環(huán)哌嗪基-1-芳基磺酰基吲哚類和6-二環(huán)哌啶基-1-芳基磺?；胚犷愌苌镒鳛樾滦陀行Ш瓦x擇性5-HT6受體拮抗劑”-《生物有機(jī)化學(xué)和藥物有機(jī)化學(xué)通訊》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)101719-1721(2000)中鑒定了對(duì)5-HT6受體具有提高的親和性和選擇性的化合物。
信息公開J.Med.Chem.1970，13(4)，592-598中描述了N-(4-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}-1-萘基)酰胺類、N-{5，6，7，8-四氫-4-[(3-哌啶子基丙基)氨基]-1-萘基}酰胺類和相關(guān)酰胺類和脲衍生物作為殺血吸蟲藥。
WO 99/42465中公開了與5-HT6受體結(jié)合且可以用于治療CNS疾病的磺酰胺衍生物，所述的CNS疾病諸如有焦慮、抑郁癥、癲癇(epilexy)、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、認(rèn)知障礙、ADHD、食欲缺乏和食欲過盛性精神分裂癥、藥物濫用。
WO 01/32646 A1中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進(jìn)食障礙的化合物。
WO 99/37623 A2中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進(jìn)食障礙的化合物。
WO 99/42465 A3中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進(jìn)食障礙的化合物。
EP 0 815 861 A1中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病的化合物。
WO 99/02502 A2中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進(jìn)食障礙的化合物。
WO 98/27081 A1中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進(jìn)食障礙的化合物。
本發(fā)明的公開內(nèi)容已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物作為拮抗劑在低納摩爾范圍內(nèi)對(duì)5-HT6受體表現(xiàn)出親和性。本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的鹽具有5-HT6受體拮抗劑活性且認(rèn)為它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防肥胖和II型糖尿病以及在治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用中具有潛力，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如有焦慮、抑郁癥、驚恐發(fā)作、記憶障礙、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、狂鬧癥(binge disorders)、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或精神分裂癥、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、藥物濫用。
定義除非另有說明或指定，術(shù)語(yǔ)″C1-6烷基″指的是帶有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈和支鏈戊基和己基。
除非另有說明或指定，術(shù)語(yǔ)”C1-6烷氧基″指的是帶有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈和支鏈戊氧基和己氧基。
除非另有說明或指定，術(shù)語(yǔ)″鹵素″應(yīng)指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)″C3-7環(huán)烷基″表示具有C3-C7大小環(huán)的環(huán)烷基。所述的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)″指的是含有4-8個(gè)元環(huán)的帶有至少一個(gè)雜原子(例如S、N或O)作為環(huán)部分的烴環(huán)系。它包括飽和、不飽和、芳香和非芳香的雜環(huán)。合適的雜環(huán)基包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、嗎啉基、吡喃基、二噁烷基、噠嗪基、嘧啶基和哌嗪基。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″指的是含有至少一個(gè)芳環(huán)的烴環(huán)系，所述的芳環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，諸如O、N或S。雜芳基的實(shí)例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和吲哚基。
通式I的化合物本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了具有通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中W是N和-(CH)-，條件是不超過3個(gè)W是N；P是 或 條件是P與R3僅可以彼此位于間位或?qū)ξ簧希籖1是(a)C1-6烷基；(b)C1-6烷氧基烷基；(c)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(d)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；或(e)基團(tuán)Ar；Ar是(a)苯基；(b)1-萘基；
(c)2-萘基；(d)芐基；(e)肉桂?；?；(f)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；或(g)含有至少一個(gè)(f)的雜環(huán)的二環(huán)系；其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置上被下列基團(tuán)取代(a)H、X或Y；或(b)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的一環(huán)或二環(huán)雜環(huán)；R2是(a)H；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基烷基；(d)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，或(e)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；R3是下列基團(tuán)
X和Y獨(dú)立為(a)H；(b)鹵素；(c)C1-6烷基；(d)-CF3；(e)羥基；(f)C1-6烷氧基；(g)C1-4鏈烯基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)-OCF3；(m)-CN；(n)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(o)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；(p)-NH2；(q)-NHR4；(r)-NR4R5；(s)-NO2；(t)-CONR4R5；(u)-NHSO2R4；(v)-NR6COR5；(x)-SO2NR4R5；(z)-C(＝O)R4；(aa)-CO2R4；或(ab)-S(O)nR4；其中n是0、1、2或3；(ac)-S-(C1-6)烷基；(ad)-SCF3；
R4和R5獨(dú)立為(a)H；(b)C1-6烷基；(c)C3-C7環(huán)烷基；或(d)如對(duì)R1所定義的Ar；或者，R4和R5連接成基團(tuán)(CH2)2O、(CH2)4O或(CH2)3-5；且R6是(a)H；或(b)C1-6烷基。
本發(fā)明在一個(gè)方面中的特征在于通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中環(huán)B是 或 其中D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧組成的組的原子，條件是當(dāng)D含有氧原子時(shí)，D是雜芳基；W是N或-(CH)-，條件是環(huán)A和B中總共不超過3個(gè)W是N；P是 或
P與R3與同一環(huán)連接且彼此以間位或?qū)ξ慌帕?；R1是(a)C1-6烷基；(b)C1-6烷氧基烷基；(c)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(d)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；或(e)基團(tuán)Ar；Ar是(a)苯基；(b)1-萘基；(c)2-萘基；(d)芐基；(e)肉桂?；?；(f)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；或(g)含有至少一個(gè)(f)的雜環(huán)的二環(huán)系；其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置上被下列基團(tuán)取代(a)H、X或Y；或(b)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；R2是(a)H；(b)C1-6烷基(c)C1-6烷氧基，(d)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，或(e)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；或R1和R2連接成基團(tuán)(CH2)4O；R3之一是下列基團(tuán)
X和Y獨(dú)立為(a)H；(b)鹵素；(c)C1-6烷基；(d)-CF3；(e)羥基；(f)C1-6烷氧基；(g)C1-4鏈烯基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲?；?；(l)-OCF3；(m)-CN；(n)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(o)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；(p)-NH2；
(q)-NHR4；(r)-NR4R5；(s)-NO2；(t)-CONR4R5；(u)-NHSO2R4；(v)-NR4COR5；(x)-SO2NR4R5；(z)-C(＝O)R4；(aa)-CO2R4；或(ab)-S(O)nR4；其中n是0、1、2或3；(ac)-S-(C1-6)烷基；(ad)-SCF3；R4和R5獨(dú)立為(a)H；(b)C1-6烷基；(c)C3-C7環(huán)烷基；或(d)如對(duì)R1所定義的Ar；或者，R4和R5連接形成基團(tuán)(CH2)2O、(CH2)4O或(CH2)3-5；且R6是(a)H；或(b)直鏈或支鏈C1-6烷基。
本發(fā)明在優(yōu)選的方式中提供了通式(II)的萘化合物、通式(III)的異喹啉化合物、通式(IV)的喹啉化合物、通式(V)的1，7-二氮雜萘化合物和通式(VI)的苯并呋喃、苯并噻吩或吲哚化合物
其中R3、P、X和Y如對(duì)通式(I)所定義；且其中通式(VI)中的D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧組成的組的雜原子，條件是當(dāng)D含有氧原子時(shí)，D是雜芳基?；鶊F(tuán)Y可以與D上任意未取代的碳原子連接。當(dāng)雜芳環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子時(shí)，基團(tuán)R6可以連接在仲氮上。
通式(I)、(II)、(III)和(IV)、(V)、(VI)的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中
R1是(a)C1-6烷基；或(e)基團(tuán)Ar；Ar是(a)苯基；(b)1-萘基；(c)2-萘基；或(f)5-7元部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的一環(huán)或二環(huán)雜環(huán)；其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置上被X或Y取代其中X或Y是(a)H；(b)鹵素；(c)C1-6烷基；(d)-CF3；(f)C1-6烷氧基；(g)C1-4鏈烯基；(l)-OCF3；或(m)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(n)苯氧基(o)芐氧基；(ab)-S(O)nR4；其中n是0、1、2或3；(ac)-S-(C1-6)烷基；(ad)-SCF3；(v)-NR4COR5；(x)-SO2NR4R5；(z)-C(＝O)R4R2是(a)H；或(b)C1-3烷基，特別是甲基；
或R1和R2連接形成基團(tuán)(CH2)4O；R3是 或 其中R6是(a)H；或(b)C1-8烷基，特別是甲基；X和Y是H；和/或D是呋喃基。
通式II的優(yōu)選化合物是對(duì)位取代的萘化合物，其中P是 其中R1和R2如對(duì)通式(I)所定義；且X和Y是H、鹵素、甲基、甲氧基，(參見表I)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R1是苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟氯苯基、二氯噻吩基、氯噻吩基、三氟甲基苯基或甲氧基甲基苯基；R2是H或甲基；且R3是哌嗪基或高哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪、4-哌啶、4-(4，3)-二氫吡啶、4-(1，2，3，6)-四氫吡啶；R6是H、甲基、乙基、異丙基。
通式II的其它優(yōu)選化合物是含有處于對(duì)位的P和R3的化合物。
通式II的其它優(yōu)選化合物是含有處于對(duì)位的P和R3的化合物，其中P是
其中R1和R2如對(duì)通式(I)所定義(參見表III)；且X或Y是H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、硫代甲基、1-萘基、苯氧基、三氟甲氧基、三氟噻吩基(參見表II)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R1是苯基、1-萘基、苯氧基苯基、二甲氧基苯基、二甲基苯基、甲基氯苯基、異丙基苯基、氟苯基、1(2H)-3，4-二氫喹啉，R2是H或甲基，R3是哌嗪基，且R6是H。
通式III的優(yōu)選化合物是異喹啉化合物，其中P是 且位于環(huán)的3位上，其中R1和R2如對(duì)通式(I)所定義；且X或Y是H、甲基、溴、甲氧基、乙酰氨基(acethylamino)(參見表IV)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R1是苯基、溴苯基、甲基氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三甲基苯基、二甲氧基苯基、溴甲氧基苯基；R2是H或甲基；且R3是甲基哌嗪基。
通式IV的優(yōu)選化合物是喹啉化合物，其中P是 且位于環(huán)的5位上，其中R1和R2如對(duì)通式(I)所定義且X或Y是H(參見表V)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R1是苯基；R2是H或甲基；且R3是哌啶基。
通式V的優(yōu)選化合物是1，7-二氮雜萘化合物，其中P是
且位于環(huán)的8位上，其中R1和R2如對(duì)通式(I)所定義且X和Y是鹵素、甲氧基(參見表V)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R1是苯基、二甲氧基苯基、1-萘基；R2是H或甲基；且R3是哌啶基。
通式VI的優(yōu)選化合物是苯并呋喃化合物，其中P是 且位于環(huán)的5位上，其中R1和R2如對(duì)通式(I)所定義；且其中通式(VI)中的D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧組成的組的雜原子，條件是當(dāng)D含有氧原子時(shí)，D是雜芳基。基團(tuán)Y可以與D上任意未取代的碳原子連接。當(dāng)雜芳環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氨原子時(shí)，基團(tuán)R6可以連接在仲氮上；且X和Y是鹵素、甲氧基(參見表V)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R1苯基、二氯苯基、溴苯基、二氯甲基苯基、1-萘基、苯基、甲基苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基；R2是H或甲基；且R3是哌啶基或N-甲基哌啶基。
表I通式II的對(duì)位取代的萘化合物，其中P是 且X、Y是H





表II通式II的3-取代的萘化合物，其中P是 且X、Y是HH
表III通式II的5-取代的萘化合物，其中P是 且X、Y和R4是H




表IV通式III的間位取代的異喹啉化合物，其中P是 且X、Y是H

表V通式IV的5-取代的喹啉化合物，其中P是 且X、Y是H 表VI通式V的1，7-二氮雜萘化合物，其中P是 R2和X、Y是H

表VII通式VI的5-取代的苯并呋喃化合物，其中P是 R2和X、Y是H
制備方法可以通過用選擇的二胺(R3)對(duì)中心二環(huán)所需位置上的鹵素進(jìn)行堿(碳酸鉀)催化的芳香親核取代而由鹵代硝基取代的二環(huán)芳環(huán)作為原料制備本發(fā)明的化合物(表I、II、IV、V、VI)。通過阮內(nèi)-Ni催化的反應(yīng)還原適當(dāng)位于中心二環(huán)上的硝基而得到苯胺，通過用選擇的烷基-或芳基-磺酰氯(R1-SO2-Cl)的磺?；鴮⑵溥M(jìn)一步取代。反應(yīng)流程1和反應(yīng)流程3。
可以以氟取代的二環(huán)芳環(huán)作為原料制備本發(fā)明的化合物(表III)，其中通過酸催化的磺?；牖酋Ｂ裙倌芑?。使磺酰基進(jìn)一步與選擇的苯胺類(R1-NH2)反應(yīng)。通過堿催化的芳香親核取代引入二胺基團(tuán)(R3)。反應(yīng)流程2。
可以以碘取代的二環(huán)芳環(huán)作為原料制備本發(fā)明的化合物(表VII)。通過鈀催化的親核取代引入二胺基團(tuán)(R3)。通過阮內(nèi)-Ni催化的反應(yīng)還原適當(dāng)位于中心二環(huán)上的硝基而得到苯胺，通過用選擇的烷基-或芳基-磺酰氯(R1-SO2-Cl)磺?；鴮⑵溥M(jìn)一步取代。反應(yīng)流程4。
上述合成途經(jīng)中所用的化學(xué)物質(zhì)可以包括例如溶劑、試劑、催化劑、保護(hù)基和脫保護(hù)基試劑。上述方法還可以包括在本文具體描述的步驟前或后加入或除去合適的保護(hù)基的步驟以便最終合成通式(I)的化合物。此外，可以按照可選的順序?qū)嵤└鞣N合成步驟而得到所需化合物。用于合成可用化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基方法(保護(hù)和脫保護(hù))在本領(lǐng)域中是公知的且包括例如下列文獻(xiàn)中所述R.Larock，《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，《用于有機(jī)合成的Fieser和Fieser試劑》(Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette編輯的《有機(jī)合成用試劑百科全書》(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1995)及其后續(xù)出版物。
隨反應(yīng)條件的不同，得到中性或鹽形式的通式(I)的終產(chǎn)物。這些終產(chǎn)物的游離堿和鹽均屬于本發(fā)明的范圍。
可以使用諸如堿金屬這樣的堿性試劑或通過離子交換、按照本身已知的方式將新化合物的酸加成的鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。得到的游離堿還可以與有機(jī)或無機(jī)酸形成鹽。
在制備酸加成的鹽的過程中，優(yōu)選使用形成適宜的治療上可接受的鹽的這類酸。這類酸的是實(shí)例是氫鹵酸；硫酸；磷酸；硝酸；脂族、脂環(huán)族、芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、對(duì)羥基苯甲酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、扁桃酸或萘磺酸。
在本說明書和附帶權(quán)利要求的上下文中，給出的化學(xué)通式或名稱應(yīng)包括所有存在的立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其外消旋物。所有可能的非對(duì)映體形式(純對(duì)映體、互變異構(gòu)體、外消旋混合物和兩種對(duì)映體的不等混合物)均屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物還可以作為順式-或反式-、E-或Z-雙鍵異構(gòu)體形式存在。關(guān)注所有異構(gòu)體形式。
通常通過將活性物質(zhì)或其藥物上可接受的鹽與常用藥物賦形劑混合來制備藥物制劑?？梢赃M(jìn)一步通過諸如制粒、壓制、微包囊、噴霧包衣等這樣公知的方法制備制劑。
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。該方法包括根據(jù)這類治療需要對(duì)受治療者(例如哺乳動(dòng)物、人、馬或貓)給予有效量的一種或多種上述通式(I)化合物的步驟。
本發(fā)明的特征還在于降低體重(例如治療體重失調(diào))的方法。該方法包括根據(jù)受治療者需要對(duì)其給予有效量的通式(I)化合物的步驟。本文所用的術(shù)語(yǔ)″體重失調(diào)″指的是因能量攝取與能量消耗之間失衡而使體重異常(例如超重)。這類體重失調(diào)包括肥胖。
本發(fā)明范圍內(nèi)還包括5-HT6受體活性的調(diào)節(jié)(例如抑制)方法。該方法包括根據(jù)受治療者需要對(duì)其給予有效量的通式(I)化合物的步驟。
本文所述的方法還可以包括鑒定需要治療肥胖、II型糖尿病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或需要降低體重的受治療者的步驟。
″有效量″指的是對(duì)所治療的受治療者提供治療作用的化合物用量。治療作用可以是客觀的(即可通過某些試驗(yàn)或標(biāo)記測(cè)定的)或主觀的(即受治療者產(chǎn)生了指征或感覺到了作用)。為了臨床應(yīng)用，將本發(fā)明的化合物配制成用于口服、直腸、非腸道或其它給藥方式的藥物制劑?；钚曰衔锏某Ｓ昧繛橹苿┲亓康?.1-95％，優(yōu)選為非腸道用制劑重量的0.2-20％且優(yōu)選為口服給藥用制劑重量的1-50％。
活性物質(zhì)的典型每日劑量在寬范圍內(nèi)改變且取決于各種因素，諸如例如每位患者的個(gè)體需要和給藥途徑。一般來說，口服和非腸道劑量為5-1000mg/天的活性物質(zhì)、優(yōu)選50-150mg/天。
下面的具體實(shí)施例僅用作解釋目的而不以任何方式來限定本發(fā)明公開內(nèi)容的其它部分。不需進(jìn)一步解釋，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于本文所述以最充分的程度應(yīng)用本發(fā)明。將本文引述的全部公開文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
實(shí)施例表I中實(shí)施例和中間體的合成反應(yīng)流程1 在反應(yīng)流程1中，使用下列符號(hào)(i)K2CO3，DMF，選擇的二胺；(ii)H2，阮內(nèi)-Ni或Pd/C，THF∶乙醇；(iii)(BOC)2O，NaOH；(iv)R1-SO2-Cl，Py，CH2Cl2；(v)HCl的乙醚溶液；(vi)鹵代烷。TfO＝三氟甲磺酸酯。
一般方法A將硝基萘衍生物還原成萘胺衍生物向硝基萘衍生物(1當(dāng)量)溶于EtOH∶THF(4∶1)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(～1.0mL的EtOH混懸液)，隨后加入肼一水合物(6當(dāng)量)。將該化合物劇烈攪拌3小時(shí)且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液，隨后添加甲苯。通過閃式柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％和2份石油醚(light petroleum))而得到萘胺衍生物的游離堿。
一般方法B
4-硝基-氯萘與二胺的反應(yīng)將二胺類(1.2當(dāng)量)加入到氯萘衍生物(1當(dāng)量)和K2CO3(3.5)溶于DMF所得到的混懸液中。將該混懸液在65℃下攪拌16小時(shí)，隨后過濾。除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到粗殘余物。通過閃式層析法純化殘余物(SiO2，CHCl3→CHCl3/10％MeOH/0.4％NH3水)而得到相應(yīng)的產(chǎn)物、為游離堿。
(a)按照反應(yīng)流程1制備表I、II、IV和V中化合物的中間體中間體11-甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1，4-二氮雜庚環(huán)向1-氯-4-硝基萘(1.0g，4.82mmol)和K2CO3(2.0g，14.46mmol)溶于DMF(10mL)所得到的混懸液中加入1-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)(0.66g，5.78mmol)。將該混懸液在65℃下攪拌16小時(shí)，隨后過濾。除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到粗殘余物。通過閃式層析法純化殘余物(SiO2，CHCl3→CHCl3/10％MeOH/0.4％NH3水)而得到0.79g(57％)游離堿1H NMR(CDCl3)δ8.85-8.75(m，1H)，8.35-8.25(m，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，3.70-3.55(m，4H)，2.83-2.71(m，4H)，2.44(s，3H)，2.09-1.97(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ157.47，139.13，129.26，127.82，127.66，126.53，125.69，125.40，123.94，111.22，58.37，57.37，55.44，54.71，46.97，27.88；MS(posES-FIA)m/z＝測(cè)定值285.1463，計(jì)算值285.1477。
中間體24-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘胺向1-甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1，4-二氮雜庚環(huán)(0.793g，2.78mmol)溶于40mL EtOH∶THF(4∶1)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(～1.0mL EtOH混懸液)，隨后加入肼一水合物(0.696g，13.9mmol)。將該化合物劇烈攪拌3小時(shí)且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液，隨后添加甲苯。通過閃式柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％和2份石油醚)而得到0.441g(62％)游離堿
1H NMR(CDCl3)δ8.37-8.29(m，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，6.75-6.68(m，1H)，3.96(br s，2H)，336-3.20(m，4H)，2.95-2.76(m，4H)，2.48(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)；MS(posESI)m/z＝256(M+H).
中間體31-乙基-4-(4-硝基-1-萘基)哌嗪向1-氯-4-硝基萘(0.794g，3.82mmol)和K2CO3(0.791g，5.73mmol)溶于DMF(3mL)所得到的混合物中加入N-乙基哌嗪(0.486mL，3.82mmol)。將該混合物在100W的微波爐中加熱1分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻并將該步驟重復(fù)5次。過濾并濃縮該混合物。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到0.950g(87％)的淺紅褐色固體1H NMR(CDCl3)δ；8.75-8.70(m，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.32-3.24(m，4H)，2.85-2.70(m，4H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，1.17(tr，J＝7.3Hz，3)；MS(posEI)m/z 385(M+)..
中間體4(順式)-3，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪通過上述方法由1-氯-4-硝基萘(0.481g，2.32mmol)和順式-2，6-二甲基哌嗪(0.481g，2.32mmol)制備該化合物而得到0.554g(84％)的純產(chǎn)物，其淺紅褐色固體；1H NMR(CDCl3)δ；8.76-8.71(m，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.14(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.0(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45-3.37(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.55-2.47(m，2H)，1.17-1.4(m，6H)；MS(posEI)m/z 385(M+).
中間體5
3-甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪通過上述方法由1-氯-4-硝基萘(0.395g，1.90mmol)和2-甲基哌嗪(0.395g，1.90mmol)制備該化合物而得到0.470g(84％)的純產(chǎn)物，其為固體；1HNMR(CDCl3)δ8.75-8.70(m，1H)，8.29(d，J＝8.55Hz，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.00(d，J＝8.55Hz，1H)，3.46-3.37(m，2H)，3.31-3.15(m，3H)，2.95-2.89(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H))；MS(EI)m/z 271(M+).
中間體62-(4-硝基-1-萘基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪通過上述方法由1-氯-4-硝基萘(0.306g，1.47mmol)和八氫吡咯并[1，2a]吡嗪(0.185g，1.47mmol)制備該化合物而得到0.332g(76％)的純產(chǎn)物，其黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ8.75-8.71(m，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23-8.20(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.27-3.10(m，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.60-2.30(m，2H)，2.00-1.80(m，3H)，1.65-1.50(m，1H)；MS(posESI)m/z 298(M+H).
中間體71-(4-硝基-1-萘基)-1，4-二氮雜庚環(huán)向1-氯-4-硝基萘(0.971g，4.68mmol)和K2CO3(0.973g，7.10mmol)溶于CH3CN(5.0mL)所得到的溶液中加入高哌嗪(0.711g，7.10mmol)。將該反應(yīng)混合物在120℃下的微波爐內(nèi)的密封容器內(nèi)加熱10分鐘。過濾并濃縮該混懸液。通過柱層析法純化(SiO2，CHCl3→CHCl3/MeOH 9∶1)而得到0.952g的純產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)δ8.80-8.74(m，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25-8.19(m，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，3.57-3.48(m，4H)，3.18-3.10(m，4H)，2.10-1.95(m，2H)；MS(posEI)m/z 272(M+).中間體8
4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯在90℃下將1-氯-4-硝基萘(2.7g，13mmol)、叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(2.4g，13mmol)和碳酸鉀(2g)一起在DMSO(100mL)中加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫并傾入水(500mL)中。通過過濾收集產(chǎn)物并使其從甲醇/水中重結(jié)晶而得到2.8g(60％)的標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，3.2(br，4H)，3.75(br，4H)，7.04(d，J＝8.53Hz，1H)，7.62(t，J＝7.02Hz，1H)，7.73(t，J＝7.02Hz，1H)，8.25(d，J＝8.53Hz，1H)，8.3(d，J＝8.54Hz，1H)，8.73(d，J＝8.53Hz，1H).
中間體94-(4-{雙[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯使用Pd/C(10％，0.2g)將溶于乙醇(200mL)的4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(1g，2.8mmol)在大氣壓下氫化3小時(shí)，此后吸收氫氣停止。過濾并蒸發(fā)該溶液。將殘余物溶于甲苯(100mL)并蒸發(fā)至得到灰白色固體。將該固體溶于含有4-二甲氨基吡啶(0.73g)的乙腈(50mL)中。加入甲苯磺酰氯(1.14g，6mmol)并將該混合物在35℃下攪拌過夜。加入鹽水并將產(chǎn)物提取入乙酸乙酯(2×100mL)。用MgSO4干燥該有機(jī)提取物并蒸發(fā)而得到淡棕色固體，使其從乙醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量1.04g(58％)，其為白色固體。
Mp176-178；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.36(s，6H)，3.0(br，4H)，3.6(br，4H)，6.81(AB，J＝8.03Hz，1H)，6.89(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.19(d，J＝7.53Hz，4H)，7.32(m，1H)，7.45(d，J＝8.53Hz，1H)，7.70(d，J＝8.54Hz，4H)，8.03(d，J＝8.03Hz，1H).
中間體104-(4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯將4-(4-{雙[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(1g，1.6mmol)溶于乙醇(50mL)。加入氫氧化鉀(85％，0.54g)并將該溶液回流12小時(shí)。將該溶液傾入水(100mL)并用乙酸(0.6mL)酸化。沉淀產(chǎn)物并通過過濾收集、用水洗滌并干燥。產(chǎn)量0.81g；1H NMR(400 MHz，CDC13)δ1.36(s，9H)，2.22(s，3H)，2.8(br，4H)，3.5(br，4H)，6.47(s，1H)，6.79(d，J＝8.03Hz，1H)，7.03(d，J＝8.03Hz，2H)，7.07(d，J＝8.03Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.47(d，J＝8.53Hz，2H)，7.69(1，J＝9.04Hz，1H)，8.03(d，J＝7.02Hz，1H).
中間體114-(4-{甲基[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯將4-(4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(0.1g，0.2mmol)溶于DMSO(5mL)并加入碳酸鉀(0.2g)和甲基碘(0.1g)。將該混合物攪拌并在85℃下加熱15小時(shí)。將該溶液傾入水(50mL)中。沉淀產(chǎn)物并通過過濾收集、用水洗滌并干燥。產(chǎn)量0.078g(78％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(s，9H)，2.56(s，3H)，3.1(br，4H)，3.36(s，3H)，3.7(br，4H)，6.90(AB，J＝8.03Hz，1H)，6.97(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.41(d，J＝8.03Hz，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，J＝8.29Hz，2H)，8.3(m，2H).
中間體12三氟甲磺酸5-硝基-8-喹啉酯向5-硝基-8-喹啉醇(1.89g，9.40mmol)和Et3N(6.60mL，4.70mmol)溶于CH2Cl2(125mL)所得到的溶液中加入N-苯基-三氟甲磺酰亞胺(5.06g，14.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)且然后再加入添加的N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.0當(dāng)量)并將該混合物再攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用10％NaHCO3水溶液洗滌、用K2CO3稀釋、過濾并濃縮。將粗殘余物在MeOH中研磨而得到1.2g(40％)的純產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ9.20-9.18(m，1H)，9.11-9.07(m，1H)，8.48-8.45(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)；MS(posEI-DIP)m/z 321(M+H).
中間體138-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基喹啉向三氟甲磺酸5-硝基-8-喹啉酯(0.50g，1.56mmol)和K2CO3(0.43g，3.12mmol)溶于CH3CN(6.0mL)所得到的混懸液中加入1-甲基哌嗪(0.19mL，1.71mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌16小時(shí)。過濾并濃縮該混合物、通過閃式柱色譜法純化(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到0.509g的純產(chǎn)物反相HPLC＞95％純度；MS(posESI)m/z 273(M+H)。
中間體14(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯-向順式-3，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪(0.565g，1.98mmol)和NaOH(0.198g，4.95mmol)溶于THF:水(20 mL，1∶1)所得到的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.30g，5.94mmol)的THF(4mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，隨后加入3.0當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯和2.5當(dāng)量的NaOH。將該混合物在室溫下再攪拌3天。濃縮該混合物并用CHCl3(3×20mL)提取。用K2CO3干燥合并的有機(jī)相、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗殘余物，使用CHCl3作為洗脫劑，從而得到0.200g(26％)的純產(chǎn)物，其棕色固體MS(posESI)m/z 386(M+H)。
中間體15通過上述方法由3-甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪(0.436g，1.61mmol)制備叔丁基-2-甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸酯產(chǎn)生0.552g(92％)的純產(chǎn)物，其黃色油狀物；
1HNMR(CDCl3)δ8.73-8.70(m，1H)，8.34-8.30(m，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.442(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.08-3.03(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，1.53(s，3H)，1.51(s，9H)；MS(posESI)m/z 372(M+H).
本發(fā)明化合物的實(shí)施例實(shí)施例14-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽將4-(4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(中間體10)(0.4g，0.8mmol)溶于THF(20mL)并用1N HCl的乙醚(30mL)溶液處理12小時(shí)。收集產(chǎn)物，為淡粉紅色固體。產(chǎn)量0.2g(60％)。mp181℃(分解)；-1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s，3H)，3.1(br，4H)，3.3(br，4H)，7.00(q，J＝8.06Hz，2H)，7.27(ab，J＝8.30Hz，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.53(ab，J＝8.30Hz，2H)，7.99(d，J＝8.06Hz，1H)，8.07(d，J＝7.57Hz，1H)，9.2(br，2H)；MS(ESI+)對(duì)C21H23N3O2S的測(cè)定值m/z 381.1499 M+計(jì)算值381.1611。
實(shí)施例23，4-二甲氧基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽在大氣壓下用Pd/C(10％，0.2g)將溶于乙醇(200mL)的4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(1g，2.8mmol)氫化3小時(shí)，此后吸收氫氣停止。過濾并蒸發(fā)該溶液。將殘余物溶于甲苯(100mL)并蒸發(fā)至得到灰白色固體。將該固體溶于含有4-二甲氨基吡啶(0.73g)的乙腈(50mL)。將該溶液分成3部分。向一部分中加入3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.24g)。將該混合物在40℃下的氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)并用鹽水(2×100mL)洗滌該溶液。分離有機(jī)相、用MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過閃式層析法純化(SiO2，石油醚(petrol)乙酸乙酯1∶1)而得到丁氧基羰基保護(hù)的產(chǎn)物，將其溶于甲醇(2mL)并用1N HCl的乙酸乙酯(25mL)溶液處理3小時(shí)。用乙醚(200mL)沉淀產(chǎn)物并收集為淡粉紅色固體451mg(12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(br，4H)，3.35(br，4H)，3.63(s，3H)，3.78(s，3H)，7.03(d，J＝8.55Hz，1H)，7.07(ab，J＝13.92，8.06Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.30，2.19Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)，8.05(d，J＝7.57Hz，1H)，8.12(d，J＝7.56Hz，1H)，9.2(br，2H)，9.93(s，1H)；MS(ESI+)對(duì)C22H25N3O4S m/z 427(M+H)+。
實(shí)施例33，4-二-氟-N-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向(中間體2)4-(4-甲基-1，4-二氨雜庚環(huán)-1-基)-1-萘胺(0.173g，0.676mmol)和吡啶(0.450mL，4.73mmol)溶于CH2Cl2(3mL)所得到的溶液中加入2，4-二-氟苯磺酰氯(0.158g，0.743mmol)溶于CH2Cl2(2mL)所得到的溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)且然后濃縮。通過柱層析法純化粗混合物(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)。將游離堿轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽并使其從MeOH和乙醚中重結(jié)晶而得到0.227g(79％)的鹽1H NMR(DMSO-d6)δ11.23(br s，1H)，10.49(s，1H)，8.21-8.17(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.19-7.10(m，3H)，3.65-3.35(m，6H)，3.30-3.15(m，2H)，2.85-2.82(m，3H)，2.33-2.10(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z 432(M+H).
實(shí)施例43-氟-N-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照一般方法A還原后的中間體3)4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘胺(0.173g，0.676mmol)和吡啶(450μL，4.73mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入3-氟苯磺酰氯(0.145g，0.743mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)并蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到240mg的固體產(chǎn)物，將其與MeOH/乙醚一起研磨而得到0.180g(64％)的游離堿，將其轉(zhuǎn)化為其HCl-鹽1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(br s，1H)，10.28(br s，1H)8.20-8.16(m，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.60-7.40(m，6H)，7.16-7.12(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，3.65-3.30(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，HDO，6H)，3.26-3.18(m，2H)，2.84(s，3H)，2.30-2.05(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝414(M+H).
實(shí)施例5N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽通過上述方法由(按照一般方法A還原后的中間體3)4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.241g，0.945mmol)和苯磺酰氯(0.121mL，0.945mmol)制備標(biāo)題化合物而得到HCl-鹽0.210g(51％)；1H NMR(CD3OD)δ8.19-8.15(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.56-7.46(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，3.75-3.40(m，6H)，3.34(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.10(m，2H)，1.43(tr，J＝7.6Hz，3H)；MS(posEI)m/z 387(M+).
實(shí)施例6N-(4-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基-1-萘基)-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向(中間體6)2-(4-硝基-1-萘基)八氫吡咯并[1，2a]哌嗪(0.160g，0.54mmol)溶于10mL THFEtOH(20mL，1∶4)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(1.0mL EtOH混懸液)，隨后加入肼一水合物(0.135g，2.70mmol)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌16小時(shí)且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液并將殘余物溶于CH2Cl2(3mL)且向該溶液中加入吡啶(0.35mL，3.78mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(0.13g，0.54mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)且然后濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到0.217g(95％)的游離堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽1H NMR(CD3OD)δ8.21-8.14(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，7.25-7.10(m，4H)，4.12-4.02(m，1H)，3.80-3.0(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，8H)，2.45-2.10(m，3H)，2.35(s，3H)，1.87-1.75(m，1H)；MS(posEI)m/z 421(M+).
實(shí)施例7N-(4-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基-1-萘基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽通過上述方法由(中間體6)2-(4-硝基-1-萘基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.133g，0.447mmol)制備標(biāo)題化合物產(chǎn)量0.160g(76％)的純產(chǎn)物，其游離堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽；1H NMR(CD3OD)δ8.20-8.16(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82-3.0(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，10H)，3.62(s，3H)，2.50-2.10(m，2H)；MS(posEI)m/z 467(M+).
實(shí)施例8N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照一般方法A還原后的中間體3)4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.241g，0.945mmol)和吡啶(0.534mL，0.945mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.180g，0.945mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，隨后添加CH2Cl2(15mL)。將該反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗殘余物(SiO2，CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到固體，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽產(chǎn)生HCl-鹽0.372g(88％)；1H NMR(CD3OD)δ8.20-8.15(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80-3.10(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，10H)，2.35(s，3H)，1.43(tr，J＝7.3Hz，3H)；MS(posEI)m/z 409(M+).
實(shí)施例93，4-二甲氧基-N-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽通過上述方法由(按照方法A還原后的中間體8)4-(4-氨基-1-萘基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.189g，0.55mmol)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.130g，0.55mmol)制備標(biāo)題化合物產(chǎn)生HCl-鹽0.068g(26％)；1H NMR(CD3OD)實(shí)施例104-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-萘基]-1-苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-萘胺(按照方法A和B制備)(0.099g，0.409mmol)和吡啶(231μL，2.86mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.078g，0.409mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)且然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽產(chǎn)量110mg(62％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(br s，1H)，10.02(s，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.55-7.44(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，3.55-3.32(m，.6H)，3.19-3.10(m，2H)，2.86(s，3H)，2.34(s，3H)；MS(posES-FIA)m/z＝395.1665(M+H)(計(jì)算值395.1667).
實(shí)施例114-甲基-N-[4-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-2-基]-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-2-基)-1-萘胺(0.210g，0.829mmol)(按照方法A和B中制備)、吡啶(468uL，5.80mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺?；?0.158g，0.829mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)且然后濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽產(chǎn)生160mg(43％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(br s，1H)，9.90-9.88(m，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，706-7.03(m，1H)，6.93-6.90(m，1H)，4.38-4.30(m，3H)，3.65-3.60(m，3H)，2.90-2.87(m，1H)，2.86-2.83(m，3H)，2.36(br s，2H)，2.35(s，3H)；MS(posES-FIA)m/z＝407.1655(M+H)(計(jì)算值407.1667).
實(shí)施例124-甲基-N-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原(resuction)后的中間體8)4-(4-氨基-1-萘基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.189g，0.55mmol)、吡啶(0.311mL，3.85mmol)溶于CH2Cl2(3mL)所得到的溶液中加入甲苯磺酰氯(0.105g，0.55mmol)。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)且然后濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，EtOAc∶戊烷 3∶7)。將純中間體溶于少量MeOH并使用HCl氣飽和的乙醚脫保護(hù)。通過過濾收集沉淀并與MeOH和乙醚一起研磨產(chǎn)生HCl-鹽0.047g(19％)；
1H NMR(CDCl3)δ8.28-8.20(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.50-7.10(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，5H)，6.95-6.85(m，1H)，6.51(br s，1H)，4.50.4.25(m，1H)，4.05-3.85(m，1H)，3.52-3.33(m，1H)，3.28-3.05(m，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.82-2.67(m，1H)，2.85(s，3H)，1.52-1.47(m，部分被H2O信號(hào)掩蓋，3H)；MS(pos-ES)m/z＝395(M+H).
實(shí)施例132-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]萘磺酰胺鹽酸鹽向另一部分還原的硝基化合物中加入2-萘磺酰氯(0.23g)。將該混合物在40℃下的氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4小時(shí)并如上所述操作。將得到的產(chǎn)物鑒定為4-(4-{雙[(2-萘)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯。將這種二磺酰胺在含有NaOH(0.1g)的乙醇(10ml)中回流3小時(shí)。將該溶液加入到HCl的乙酸乙酯(1N，100mL)溶液中并攪拌過夜。蒸發(fā)該溶液而得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型hplc純化(CH3CN∶H2O10％-50％梯度)。產(chǎn)量47mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.05(br，4H)，3.3(br，4H)，7.0(s，2H)，7.2-7.5(m，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.62(t，J＝6.9Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.9-8.1(m，5H)，8.21(s，1H)，8.7(br，2H)實(shí)施例14N，4-二甲基-N-14-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽將4-(4-{甲基[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基)-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(按照方法A還原后的中間體14)(75mg，0.15mmol)溶于甲醇(5mL)并用1N HCl的乙醚(20mL)溶液處理。攪拌過夜后沉淀產(chǎn)物并通過過濾收集、用乙醚洗滌并干燥。產(chǎn)生60mg(92％)灰白色固體。
實(shí)施例15N-[4-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原后的中間體7)4-(1，4二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘胺(0.399g，1.17mmol)、吡啶(661μL，8.19mmol)和Et3N(329μL，2.34mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.223g，1.17mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)且然后濃縮，通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到0.360g的boc-保護(hù)的化合物。通過將該中間體溶于MeOH且然后加入溶于乙醚的HCl-氣體進(jìn)行脫保護(hù)。通過過濾收集沉淀而得到0.143g(28％)的純化合物、為HCl-鹽1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.28(br s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.12(d，J＝8.16Hz，1H)，7.01(d，J＝8.16Hz，1H)，3.42-3.31(m，6H)，3.20.3.16(m，2H)，2.34(s，3H)，2.14-2.08(m，2)；MS(posES-FIA)m/z＝395.1667(M+H)(計(jì)算值395.1667)實(shí)施例16N-[4-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘基]-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原后的中間體7)4-(1，4二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘胺(0.399g，1.17mmol)、吡啶(661μL，8.19mmol)和Et3N(329μL，2.34mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(0.258g，1.17mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)且然后濃縮。將粗產(chǎn)物溶于EtOH并向該溶液中加入粉狀KOH。將該混合物在70℃下攪拌16小時(shí)。濃縮該混懸液并加入水。用1N HCl中和該溶液并用CH2Cl2(2×20mL)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用Na2SO4干燥并濃縮。進(jìn)行柱層析(SiO2，CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH(95∶5)而得到0.432g淺紅褐色固體。使用用HCl-氣體飽和的MeOH乙醚脫保護(hù)而得到褐色固體，通過過濾收集。使產(chǎn)物從MeOH/乙醚中重結(jié)晶而得到109mg(20％)產(chǎn)物、為其HCl-鹽1H NMR(DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.36(br s，2H)，8.20-8.14(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.44-7.42(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.02-7.00(m，1H)，6.75-6.74 8m，1H)，3.85(s，3H)，3.42-3.27(m，6H)，3.18-3.14(m，2H)，2.31-(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝425.1768(M+H)(計(jì)算值425.1774)實(shí)施例17N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-(3，5-三甲基-1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原后的中間體4)4-(2，6-二甲基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.203g，0.563mmol)和吡啶(322μL，3.99mmol)溶于DCM(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.107g，0.563mmol)的DCM(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)且然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過使用CHCl3/CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3的硅膠柱層析純化粗中間體而得到0.230g boc-保護(hù)的中間體。通過將該中間體溶于MeOH且然后加入用HCl-氣體飽和的乙醚除去boc-基。將粗產(chǎn)物溶于DCM且然后通過使用CHCl3/CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3的硅膠柱層析法純化而得到156mg(67％)的純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，9.86-9.78(m，1H)，9.14-9.00(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.58-7.55(m，2)，7.53-7.49(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.06(d，J＝7.85Hz，1H)，7.02(d，J＝8.17Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.35-3.27(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.34(s，3H)，1.31(d，J＝6.60Hz，6H)；MS(posES-FIA)m/z＝409.1838(M+H)(計(jì)算值407.1824)實(shí)施例18
N-[4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.209g，0.776mmol)(按照方法A和B制備)和吡啶(438μL，5.43mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.163g，0.850mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)并通過過濾收集固體而得到0.236g HCl-鹽(66％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(br s，1H)，9.95(br s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.48-7.37(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.02-6.94(m，2H)，3.53-3.40(m，3H)，3.37-3.15(m，8H)，2.28(s，3H)，1.32-1.28(m，6H)；MS(posES-FIA)m/z＝423.1972(M+H)(計(jì)算值423.1980).
實(shí)施例194-溴-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.21(s，1H)，9.12(brs，2H)，8.12(d，J＝8.48Hz，1H)，7.97(d，J＝8.16Hz.，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.10-7.01(M，2h)，3.38-3.31(M，4H)，3.23-3.10(M，4H)，MS(posESI)m/z＝446(M+H).
實(shí)施例202，5-二氯-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.2(br，4H)，3.4(br，4H)，7.09(s，2H)，7.54(m，2H)，7.70(m，3H)，8.10(m，2H)；C20H19C12N3O2S的MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
實(shí)施例212-氯-4-氟-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.1(br，4H)，3.4(br，4H)，7.01(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.04(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.27(dt，J＝3.01，8.53Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.68(dd，J＝2.51，9.03Hz，1H)，7.85(dd，J＝6.52，9.03Hz，1H)，8.10(d，J＝7.03Hz，1H)，8.20(d，J＝7.03Hz，1H)；C20H19ClFN3O2S的MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
實(shí)施例222，3-二氯-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.1(br，4H)，3.4(br，4H)，7.01(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.03(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.42(t，J＝7.78Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.81(dd，J＝1.51，8.03Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.51，8.03Hz，1H)，8.10(dd，J＝6.52，2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)；C20H19Cl2N3O2S的MS(ESI+)436(M+H)+。
實(shí)施例232，4-二氯，5-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ2.27(s，3H)，3.15(br，4H)，3.4(br，4H)，7.07(s，2H)，7.54(m，2H)，7.79(s，1H)，7.85(s，1H)，8.13(m，1H)，8.19(m，1H)；C21H21Cl2N3O2S的MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
實(shí)施例243-三氟甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.2(br，4H)，3.4(br，4H)，7.05(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.10(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.40(t，J＝7.53Hz，1H)，7.50(t，J＝7.53Hz，1H)，7.76(t，J＝8.03Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，J＝8.53Hz，1H)，7.95(d，J＝8.03Hz，1H)，7.99(d，J＝8.03Hz，1H)，8.12(d，J＝8.54Hz，1H)；C21H20F3N3O2S的MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
實(shí)施例252-三氟甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.0(br，4H)，3.4(br，4H)，6.93(s，2H)，7.36(m，1H)，7.41(m，1H)，7.64(m，2H)，7.85(dd，J＝2.01，7.53Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.01，7.03Hz，1H)，8.02(d，J＝8.54Hz，2H).
實(shí)施例264-溴-N-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；9.12(brs，2H)，8.22-8.07(m，2H)，7.89(d，J＝8.44Hz，2H)，7.74-7.58(m，4H)，7.10(d，J＝7.91Hz，1H)，6.89(d，8.18Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.43-3.27(m；被溶劑信號(hào)掩蓋)，MS(posESI)m/z＝460(M+H).
實(shí)施例27萘-1-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；9.00(brs，1H)，8.77-8.71(m，1H)，8.18(d，J＝8.44Hz，1H)，8.10-8.02(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.90(d，J＝8.18Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.02-6.94(m，2H)，3.40-3.25(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.19-3.05(m，4H)，MS(posESI)m/z＝418(M+H).
實(shí)施例282，5-二氯-噻吩-3-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.52(brs，1H)，9.02(brs，2H)，8.19-8.12(m，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.60-7.47(m，2H)，7.23-7.12(m，3H)，3.43-3.28(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.25-3.10(m，m，4H)，MS(posESI)m/z＝442(M+H).
實(shí)施例294-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ；9.96(s，1H)，9.13(brs，1H)，8.15-8.08(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.55-7.42(m，2H)，7.12-6.97(m，4H)，3.43-3.29(m，4H)，3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝398(M+H).
實(shí)施例304-氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-dd)δ；10.25(brs，1H)，9.03(brs，1H)，8.16-8.09(m，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.71-7.41(m，6H)，7.13-7.01(m，2H)，3.40-3.26(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.08(m，4H)，MS(posESI)m/z＝402(M+H).
實(shí)施例312-氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(CDCl3)δ；8.24-8.12(m，2H)，7.90-7.83(m，1H)，7.60-7.43(m，3H)，7.32-7.27(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，1H)，7.09(s，1H)，7.04(d，J＝8.44Hz，1H)，6.87-6.79(m，1H)，3.90-3.40(m，4H)，3.12-2.80(m，4H)，MS(posESI)m/z＝402(M+H).
實(shí)施例32N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.40(brs，1H)，9.03(brs，1H)，8.12(d，J＝7.65Hz，1H)，7.95-7.83(m，5H)，7.55-7.39(m，2H)，7.13-7.02(m，2H)，3.40-3.30(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.23-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝436(M+H).
實(shí)施例334-氟-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽
1HNMR(DMSO-d6)δ；10.17(brs，1H)，9.18(brs，2H)，8.15-8.08(m，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.55-7.30(m，4H)，7.11-7.01(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋，)，3.25-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝386(M+H).
實(shí)施例345-氟-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.27(brs，1H)，9.19(brs，2H)，8.16-8.10(m，1H)8.03-7.96(m，1H)，7.58-7.33(m，5H)，7.12-6.98(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝400(M+H).
實(shí)施例354-苯氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.08(s，1H)，9.11(brs，2H)，8.18-8.07(m，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.57-7.40(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，7.11(s，2H)，7.07-6.98(m，1H)，7.11(s，2H)，7.07-6.98(m，4H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝460(M+H).
實(shí)施例362-溴-4-碘-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.45(brs，1H)，9.01(brs，2H)，8.28(d，J＝1.58Hz，1H)，8.18-8.09(m，2H)，7.88-7.83(m，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.07(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.23-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝572(M+H).
實(shí)施例37噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ；10.30(s，1H)，9.12(brs，1H)，8.17-8.09(m，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.56-7.38(m，3H)，7.18-7.06(m，3H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.25-3.15(m，4H)，MS(pssESI)m/z＝374(M+H).
實(shí)施例385-氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.43(brs，1H)，9.11(brs，2H)，8.19-8.111(m，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.29(d，J＝3.95Hz，1H)，7.21-7.12(m，3H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.25-3.15(m，4H)，MS(posESI)m/z＝408(M+H).
實(shí)施例393-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；8.14-8.07(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.55-7.35(m，6H)，7.07-6.97(m，2H)，3.30-2.98(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋8H)，2.29(s，3H)，MS(posESI)m/z＝442(M+H).
實(shí)施例404-丁基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.05(s，1H)，9.20(brs，2H)，8.11(d，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J ＝ 8.18Hz，1H)，7.62-7.26(m，5H)，7.07(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.25-3.15(m，4H)，2.66-2.55(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，2H)，1.58-1.15(m，2H)，1.32-1.15(m，2H)，0.92-0.83(m，3H)，MS(posESI)m/z＝427(M+H).
實(shí)施例412，4，6-三甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ；9.92(brs，1H)，9.01(brs，2H)，8.15-8.09(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.09-6.94(m，4H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.25-3.15(m，4H)2.85(s，6H)，2.22(s，3H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).
實(shí)施例422，4，5-三氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.68(brs，1H)，9.06(brs，1H)，8.22-8.08(m，2H)，8.18(s，1H)，7.88(s，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.09(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.25-3.15(m，4H)，MS(posESI)m/z＝470(M+H).
實(shí)施例434-碘-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.22(s，1H)，9.06(brs，2H)，8.16-8.09(m，1H)，8.02-7.87(m，3H)，7.58-7.39(m，4H)，7.18-6.98(m，2H)，3.40-3.30(m，4H)，3.25-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝494(M+H).
實(shí)施例442-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.13(s，1H)，9.15(brs，2H)，8.15-8.08(m，1H)，8.07-7.63(m，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.61-7.23(m，2H)，3.41-3.27(m，4H)，3.24-3.09(m，4H)，2.55(s，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，3H)，MS(posESI)m/z＝382(M+H).
實(shí)施例453，4-二氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽MS(posESI)m/z＝436(M+H)
實(shí)施例465-溴-2-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.13(s，1H)，9.10(brs，2H)，8.16-8.07(m，2H)，7.78-7.71(m，1H)，7.59(d，J＝2.64Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.22-7.06(m，3H)，3.19(s，3H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝476(M+H).
實(shí)施例472-溴-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；9.37(brs，1H)，8.22-8.07(m，2H)，7.89-7.79(m，2H)，7.57-7.40(m，4H)，7.05(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝446(M+H).
實(shí)施例483-氯-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；9.11(brs，1H)，8.17-8.09(m，1H)，)，8.04-7.96(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.58-7.46(m，2H)，7.36-7.27(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，2.57(s，3H)，MS(posESI)m/z＝416(M+H).
實(shí)施例492，6-二氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.60(s，1H)，9.08(brs，1H)，8.18-8.06(m，2H)，7.66-7.44(m，5H)，7.09(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝436(M+H).
實(shí)施例503-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.13(s，1H)，9.07(brs，2H)，8.15-8.08(m，1H)，8.02-7.95(m，1H)，7.56-7.36(m，3H)，7.28-7.22(m，1H)，7.19-7.02(m，4H)，3.69(s，3H)，3.40-3.30(m，4H)，3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝398(M+H).
實(shí)施例513-氯-4-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.20(brs，1H)，9.12(brs，2H)，8.16-8.10(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.58-7.43(m，4H)，7.12-6.99(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，2.36(s，3H)，MS(posESI)m/z＝416(M+H).
實(shí)施例524-溴-2-氟-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.59(s，1H)，9.17(brs，2H)，8.17-8.09(m，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.59-7.46(m，4H)，7.16-7.07(m，2H)，3.42-3.28(，4H)，3.24-3.08(m，4H)，MS(posESI)m/z＝464(M+H).
實(shí)施例532，4-二氯-6-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；9.08(brs，2H)，8.18-8.04(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.60-7.42(m，3H)，7.14-7.04(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，2.80(s，3H)，MS(posESI)m/z＝450(M+H).
實(shí)施例54
4-溴-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.24(brs，1H)，9.12(brs，2H)，8.17-8.10(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.58-7.46(m，4H)，7.10-6.96(m，2H)，3.40-3.30(m，obscured bysolvent signal)，3.24-3.09(m，4H)，2.53(s，被溶劑信號(hào)掩蓋，3H)，MS(posESI)m/z＝450(M+H).
實(shí)施例554，5-二氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；8.97(brs，2H)，8.19-8.12(m，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.60-7.47(m，2h)，7.50(S，1H)，7.25-7.14(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝442(M+H).
實(shí)施例56N-甲基-N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO)δ9.39(br s，2H)，8.23-8.13(m，1H)，8.09-7.99(m，1H)，7.75-7.56(m，5H)，7.13-7.02(m，2H)，3.41-3.18(m，8H)，3.26(s，3H)，2.25(s，3H)；MS m/z(M+1)475.
實(shí)施例57N-甲基-N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO)δ9.21(brs，2H)，8.23-8.14(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.64-7.45(m，5H)，7.13-7.03(m，2H)，3.43-3.17(m，8H)，3.29(s，3H)，2.21(s，3H)；MS m/z(M+1)414.
實(shí)施例58
N-甲基-N-(2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(CD3OD)δ8.26-8.19(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.62-7.49(m，3H)，7.40-7.32(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，3.57-3.49(m，4H)，3.34-3.30(m，7H)，2.30(s，3H)；MS m/z(M+1)396.
實(shí)施例59N-甲基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO)δ9.52(br s，2H)，8.23-8.14(m，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.88-7.76(m，2H)，7.64-7.54(m，2H)，7.49-7.39(m，1H)，7.17-7.05(m，2H)，3.42-3.16(m，8H)，3.27(s，3H)，2.34(s，3H)；MS m/z(M+1)430.
實(shí)施例602，5-二氯噻吩-3-基-甲基-N-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO)δ9.49(br s，1H)，8.24-8.13(m，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24-7.07(m，2H)，3.44-3.18(m，10H)；MS m/z(M+1)456.
實(shí)施例61N-甲基-N-(1-萘基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽向在丙酮(2ml)中由1-叔丁基-4-(4-{雙[(2-萘)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸酯和碳酸鉀(120mg，0.87mmol)制備的該化合物中加入碘甲烷(44μl，0.7mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用乙腈稀釋、過濾并在真空中濃縮。將殘余物重新溶于DCM(3ml)并在0℃下用濃TFA(1ml)處理30分鐘且然后使該體系達(dá)到室溫。在真空中除去溶劑并通過反相HPLC純化，隨后用過量的1M HCl的乙醚溶液處理殘余物而得到標(biāo)題化合物(70mg，58％)、為固體。
1HNMR(DMSO)δ9.28(brs，2H)，8.44(s，1H)，8.24-8.07(m，5H)，7.80-7.56(m，5H)，7.07-7.00(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，3.41-3.18(m，8H)，3.27(s，3H)；MSm/z(M+1)432.
實(shí)施例62N-甲基-N-(1-萘基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO)δ9.25(brs，2H)，8.37-8.28(m，2H)，8.22-8.08(m，3H)，8.02-7.95(m，1H)，7.72-7.46(m，5H)，6.97(s，2H)，3.42-3.33(m，4H)，3.25(s，3H)，3.24-3.16(m，3H)；MS m/z(M+1)432.
實(shí)施例63N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO)δ9.41(br s，2H)，8.23-8.05(m，2H)，7.73(s，4H)，7.67-7.56(m，2H)，7.13-7.03(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，3.42-3.19(m，8H)，3.22(s，3H)；MS m/z(M+1)416.
實(shí)施例64N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO)δ9.45(brs，2H)，8.22-8.11(m，2H)，7.69-7.57(m，4H)，7.21-7.14(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，3.87(s，3H)，3.41-3.19(m，8H)，3.16(s，3H)；MS m/z(M+1)412.
實(shí)施例655-氟-2-甲基-N-{4-[(2R，5S)-2，5-二甲基-1-]哌嗪-1-基-1-萘基}苯磺酰胺鹽酸鹽
(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪的合成在100℃下將1-氯-4-硝基萘(400mg，1.9mmol)、(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪(800mg，7mmol)和碳酸鉀(1g，7mmol)溶于DMSO(4ml)所得到的混合物攪拌過夜，隨后在室溫下再攪拌48小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并過濾。用鹽水和2M NaOH溶液洗滌濾液且然后用碳酸鉀干燥。通過硅膠柱純化殘余物，使用10％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物(220mg，41％)、為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.68-8.53(m，2H)，8.31-8.26(m，1H)，7.76-7.59(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，3.32-3.87(m，4H)，2.96-2.82(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，1.14-1.04(m，3H)，0.99-0.89(m，3H)；MS m/z(M+1)286.
(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成在0℃下向(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪(220mg，0.77mmol)溶于DCM(2ml)所得到的溶液中加入溶于DCM(2ml)的BOC-酸酐。將該溶液攪拌15分鐘且然后使該體系達(dá)到室溫。加入水并用DCM提取該溶液。分離有機(jī)相并用碳酸鉀干燥而得到標(biāo)題化合物(300mg，100％)、為油狀物。
1HNMR(CDCl3)δ8.75-8.67(m，1H)，8.30-8.17(m，2H)，7.70-7.55(m，2H)，6.93-6.86(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.97-3.65(m，4H)，2.90-2.73(m，1H)，1.49(s，9H)，1.41-1.36(m，3H)，0.99-0.87(m，3H)；MSm/z(M+1)386.
5-氟-2-甲基-N-{4-[(2R，5S)-2，5-二甲基-1-]哌嗪-1-基-1-萘基}苯磺酰胺鹽酸鹽的合成在氫氣環(huán)境中將(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.78mmol)和10％Pd/碳(約0.1mmol)溶于甲醇(10ml)所得到的混合物攪拌過夜。將該混合物通過C鹽墊過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗苯胺溶于DCM(2ml)和吡啶(0.5ml)并向該溶液中緩慢加入5-氟-2-甲基苯磺酰氯(97μl，0.67mmol)。在攪拌2小時(shí)后加入水并使用DCM提取該溶液，分離有機(jī)相并使用碳酸鉀干燥。在真空中除去溶劑而得到殘余物，將其溶于DCM(3ml)并在0℃下用濃TFA(2ml)處理。使攪拌的溶液達(dá)到室溫，此后在真空中除去溶劑，并通過反相HPLC純化和使用過量1M HCl的乙醚溶液處理后得到標(biāo)題化合物(30mg，9％)，其為固體。
1HNMR(CD3OD)δ 0.85(d，J＝6.07Hz，3H)1.31(d，J＝6.60Hz，3H)2.47(s，3H)2.83(m，1H)3.15(m，2H)3.49(m，2H)3.67(m，1H)7.21(m，4H)7.47(m，3H)7.97(m，J＝7.92Hz，1H)8.44(d，J＝8.44Hz，1H)MSm/z428(M+1).
實(shí)施例665-氟-2-甲基-N-[4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽5-氟-2-甲基-N-[4-(溴-1-萘基]苯磺酰胺將4-溴-1-萘胺(0.96g，4.33mmol)溶于DCM(10mL)，此后加入吡啶(1mL)。單加入5-氟-2-甲基苯磺酰氯并將該反應(yīng)混合物1攪拌16小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入HCl(1M，1mL)。通過硅膠塞過濾有機(jī)相，使用DCM作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑。通過使用MeOH(10％)的戊烷溶液的閃式層析法純化得到的粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，其為焦油。為了增加純度，通過重結(jié)晶(EtOAc/己烷)純化該產(chǎn)物。該步驟得到具有95％純度的產(chǎn)物。1HNMR(270MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.98Hz，1H)，7.92(d，J＝7.92Hz，1H)，7.64-7.51(m，4H)，7.25-7.23(m，1H)，7.21-7.05(m，2H)，6.84(br.s，1H，N-H)，2.55(s，3H)；MS(ESI+)forC17H13BrFNO2S m/z394.263(M+H)+.
C17H13BrFNO2S的MS(ESI+)m/z 394.263(M+H)+。
對(duì)C17H13BrFNO2S的MS(ESI-)m/z 394.263 m/z(M-H)-。
在N2(g)環(huán)境中將5-氟-2-甲基-N-[4-(4-(叔丁氧基羰基)-1-羥基哌啶-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺-5-氟-2-甲基-N-[4-溴-1-萘基]苯磺酰胺(0.32g，0.812mmol)溶于干THF(1m mL)。將反應(yīng)燒瓶冷卻至-78℃，此后加入正-BuLi(1.5mL，2.4mmol)。該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變成綠色。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，此后在10秒過程中加入4-氧哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.34g，1.7mmol)。攪拌所得的反應(yīng)混合物并使之在3小時(shí)后緩慢達(dá)到-30℃。加入溶于THF的水并使反應(yīng)燒瓶的溫度達(dá)到RT。加入鹽水和EtOAc。分離各相并干燥有機(jī)相(MgSO4)。通過反相(使用梯度40→90)純化得到的粗產(chǎn)物。該步驟得到0.17g的所需產(chǎn)物。純度95％。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ8.91-8.87(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.14(br.s，1H，N-H)，6.85(br.s，1H，O-H)，4.07-3.98(m，2H)，3.41-3.31(m，2H)，2.59(s，3H)，2.17-2.08(m，4H)，1.46(s，9H)；C27H31FN2O5S的MS(ESI+)m/z 514.615(M+H)+。無；C27H31FN2O5S的MS(ESI-)m/z 514.615(M-H)-513.1。
如下得到終產(chǎn)物將5-氟-2-甲基-N-[4-(4-(叔丁氧基羰基)-1-羥基哌啶-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺(0.022g，0.043mmol)溶于甲酸(5mL)并在RT下攪拌24小時(shí)。HPLC顯示反應(yīng)混合物復(fù)雜。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌4小時(shí)。在HPLC上觀察到一種化合物。蒸發(fā)溶劑。將粗品轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物的HCl鹽(0.020g)，純度98％。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ8.05-7.97(m，2H)，7.55-7.43(m，3H)，7.33-7.30(m，1H)，7.24-7.17(m，3H)，5.97(br.s，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.56-3.52(m，2H)，2.73-2.70(m，2H)，2.53(s，3H)；C22H21FN2O2S的MS(ESI+)HCl m/z 396.13+35.98(M+H)+397.2；MS(ESI-)C22H21FN2O2SHCI m/z 396.13+35.98(M-H)-.395.3。
表II中實(shí)施例的合成實(shí)施例67N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向1-(4-二甲基-1-哌嗪基)-3-萘胺(0.230g，0.951mmol)和吡啶(537μL，6.66mmol)溶于DCM(3.0mL)所得到的溶液中加入苯磺酰氯(0.168g，0.951mmol)的DCM(1.0mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)且然后濃縮。首選通過使用CHCl3/CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3的柱層析法且然后使用制備型HPLC純化該中間體粗品而得到純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽(產(chǎn)率53％、為HCl-鹽)1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(br s，1H)，10.50(s，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.76-7.73(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.30(d，J＝1.60Hz，1H)，6.99(d，J＝1.88Hz，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.42-3.25(m，m，部分被HDO信號(hào)掩蓋，4H)，3.12-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)；MS(posES-FIA)m/z＝381.15 24(M+H)(calc 381.1511)表III中中間體和實(shí)施例的合成反應(yīng)流程2 在反應(yīng)流程2中，使用下列試劑(i)氯磺酸，三氟乙酸；(ii)R1-NH2，吡啶(1∶4)；(iii)選擇的二胺類和DMSO。
中間體164-氟-萘-1-磺酰氯在冰浴上攪拌1-氟萘(4.00g，27mmol)溶于TFA(19.5mL)所得到的乳劑。在30分鐘內(nèi)逐滴加入氯磺酸(4.33mL，65mmol)。除去冰浴并將反應(yīng)淤漿在rt下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾到在29mL冰冷水上而得到白色沉淀，將其過濾并用冷水洗滌。干燥后得到4.50g白色固體(67％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H)，8.39(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.88(t，1H)，7.76(t，1H)，7.26(t，1H)；MS(ED 244(M).
純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。
一般方法C4-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺、4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺和4-氟-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺分別用苯胺(224mg，2.40mmol)、鄰-茴香胺(296mg，2.40mmol)和間-氯苯胺(306mg，2.40mmol)處理含有4-氟-萘-1-磺酰氯(489mg，2.00mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液的三個(gè)反應(yīng)燒瓶。加入吡啶(0.5mL)并將該反應(yīng)混合物在rt下攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋(50mL)，隨后用1M HCl(3×50mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)而得到586mg的4-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺(97％)、629mg的4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(95％)和656mg的4-氟萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺(97％)、為粉紅色至紅色固體。
中間體174-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.66(d，1H)，8.20(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.74(t，1H)，7.66(t，1H)，7.03-7.15(m，4H)，6.89(d，2H)，6.60(bs，1H)；MS(CI)299.8(M-H)+；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。
中間體184-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(d，1H)，8.16(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.63(t，1H)，7.42(d，1H)，7.16(bs，H)，7.06(t，1H)，6.95(t，1H)，6.83(t，1H)，6.56(d，1H)，3.30(s，3H)；MS(CI)330.2M-H)+；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。
中間體194-氟-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(d，1H)8.18-8.22(m，2H)，7.76(t，1H)，7.68(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.06(t，1H)，7.02(d，1H)，6.97(t，1H)，6.78(d，1H)，6.67(bs，1H)； MS(CI)334.2(M-H)+；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mmI.D.)＞98％。
一般步驟D實(shí)施例68-74化合物的一般制備步驟在8種反應(yīng)組合中用哌嗪(86mg，1.0mmol)、高哌嗪(100mg，1.0mmol)和順式-2，6-二甲基哌嗪(114mg，1.0mmol)處理4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(60mg，0.20mmol)、4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(66mg，0.20mmol)和4-氟-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺(67mg，0.20mmol)溶于DMSO(2mL)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌3小時(shí)、用乙酸乙酯(50mL)稀釋、用飽和Na2CO3(3×50mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并與過量的HCl乙醚溶液一起蒸發(fā)而得到鹽酸鹽。對(duì)化合物20-23而言不必進(jìn)行純化，而用HPLC(YMCcombiprep ODS-AQ，50×20mm I.D.)純化化合物24-27。
實(shí)施例684-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽86mg(產(chǎn)率95％)白色固體。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ 9.52(bs，1H)，8.72(d，1H)，8.20(d，1H)，8.15(d，1H)，7.71(t，1H)，7.64(t，1H)，7.20(d，1H)，7.13(t，2H)，7.01(d，2H)，6.90(t，1H)，3.35(bs，4H)，3.30(bs，4H).13C NMR(DMSO，101MHz)δ153.3，137.7，137.6，130.8，129.2，129.0，128.9，127.9，126.5，124.9，124.5，123.3，118.7，113.0，49.1，42.8；MS(CI)368.0(M+H)+，366.4(M-H)-；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)90％。
實(shí)施例694-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.59(s，1H)，8.76(d，1H)，8.23(d，1H)，7.93(d，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.05(t，1H)，6.82(t，1H)，6.76(d，1H)，3.39(bs，4H)，
3.29(bs，4H)，3.11(s，3H).13C NMR(DMSO，101MHz)δ152.9，152.5，130.6，129.7，129.3，127.9，127.3，126.5，126.3，125.7，125.3，125.2，124.1，120.2，112.8，111.6，54.9，49.2，43.0.MS(CI)398.2(M+H)+，396.2(M-H)-；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)96％。
實(shí)施例704-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.75-9.81(m，1H)，9.60(s，1H)，9.03-9.12(m，1H)，8.76(d，1H)，8.23(d，1H)，7.93(d，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.05(t，1H)，6.82(t，1H)，6.76(d，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.47(d，2H)，3.13(s，3H)，2.89(t，2H)，1.32(d，6H).13C NMR(DMSO，101MHz)δ152.4，152.3，130.6，129.8，129.3，127.9，127.3，126.5，126.3，125.3，125.2，125.1，124.1，120.2，113.0，111.6，55.0，54.9，51.2，15.5.MS(CI)426.2(M+H)+，424.4(M-H)-；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)96％。
實(shí)施例714-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽1HNMR(MeOD，400MHz)δ8.80(d，1H)，8.32(d，1H)，8.27(d，1H)，7.79(t，1H)，7.73(t，1H)，7.28(d，1H)，7.12(t，1H)，7.07(t，1H)，6.95-7.00(m，2H)；MS(CI)430.2(M+H)+，428.4(M-H)-；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)98％。
實(shí)施例724-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.69(d，1H)，8.28(d，1H)，8.14(d，1H)，7.68(t，1H)，7.61(t，1H)，7.22(d，1H)，7.02(t，1H)，6.97(bs，1H)，6.86-6.89(m，2H)，3.57(bs，2H)，3.48(bs，4H)，3.33-3.37(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)；MS(CI)416.0(M+H)+，414.2(M-H)-；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)88％。
實(shí)施例734-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽1H NMR(MeOD，400MHz)δ8，57(d，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.04(d，1H)，6.90(t，2H)，6.72-6.82(m，3H)，3.39-3.43(m，2H)，3.32-3.36(m，4H)，3.17-3.21(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)；MS(CI) 382.2(M+H)+，380.4(M-H)-；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)94％。
實(shí)施例744-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.69(d，1H)，8.23(d，1H)，8.16(d，1H)，7.68(t，1H)，7.62(t，1H)，7.17(d，1H)，7.02(t，1H)，6.97(t，1H)，6.85-6.89(m，2H)，3.46-3.50(m，4H)，3.33(bs，4H)；MS(CI)402.2(M+H)+，400.0(M-H)-；純度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)98％。
一般方法E 將4-氟-萘-1-磺酰氯溶于DCM。加入胺(1.2當(dāng)量)，隨后加入吡啶(3當(dāng)量)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)、用DCM稀釋并用HCl(1M)洗滌2次。將有機(jī)層通過硅膠塞過濾而得到磺?；０?。
一般方法F
將磺酰胺和胺(5當(dāng)量)溶于DMSO并在100℃下攪拌過夜。將該DMSO溶液逐滴加入到水中而生成沉淀。離心后潷析溶劑并重復(fù)該步驟。將殘余物溶于MeOH并通過添加HCl的乙醚溶液(2M)轉(zhuǎn)化成HCl鹽并蒸發(fā)。
一般方法G 向磺酰胺溶于丙酮所得到的溶液中加入K2CO3(3當(dāng)量)，隨后加入MeI(1.2當(dāng)量)。將該混合物攪拌過夜、通過短硅膠塞過濾并蒸發(fā)至得到甲基化磺酰胺。
實(shí)施例754-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(2-甲基硫烷基苯基)-4-氟磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(84％)1H NMR(CDCl3)δ8.74-8.70(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.01(br.s，1H)，7.75-7.60(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，2.02(s，3H)；C17H14FNO2S2的MS(ESI+)m/z 348(M+H)+。
按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率0.77g(53％)1H NMR(DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.42(br.s，2H)，8.69-8.66(m，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.76-7.62(m，2H)，7.42-7.21(m，5H)，3.421-3.30(m，8H)；C21H23N3O2S2的MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
實(shí)施例764-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-萘-1-基-酰胺鹽酸鹽N-(1-萘基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(83％)1H NMR(CDCl3)δ8.77-8.74(m，1H)，8.18-8.05(m，2H)，7.75-7.61(m，5H)，7.41-7.35(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.14-7.00(m，2H)，6.93(br.s，1H)；C20H14FNO2S的MS(ESI+)m/z 352(M+H)+。
4-氟-1-萘-1-磺酸甲基-萘-1-基-酰胺按照方法G甲基化，產(chǎn)率(97％)1H NMR(DMSO-d6)δ8.38-8.35(m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.16(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，7.99-7.91(m，3H)，7.79-7.73(m，1H)，7.66-7.46(m，4H)，7.37-7.31(m，1H)，7.03(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，3.29(s，3H)按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率(36％)1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(br.s，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98-7.91(m，3H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58-7.43(m，3H)，7.40-7.34(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，3.44-3.39(m，4H)，3.29(br.s，4H)，3.25(s，3H)；C25H25N3O2S的MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
實(shí)施例774-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)甲基-酰胺鹽酸鹽N-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-4-磺酰胺方法E；產(chǎn)率(96％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.66-8.63(m，1H)，8.22-8.09(m，2H)，7.77-7.63(m，2H)，7.10(dd，J＝8.2，9.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，4.14(s，4H)；C18H14FNO4S的MS(ESI+)m/z 360(M+H)+。
4-氟-N1-萘-1-磺酸-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)甲基-酰胺按照方法G甲基化；產(chǎn)率(100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.19-8.13(m，2H)，8.09(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)7.75-7.70(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.50(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.51-6.47(m，1H)，4.20-4.15(m，4H)，3.10(s，3H)按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)物在MeOH中沉淀；產(chǎn)率(57％)1H NMR(DMSO-d6)δ9.29(br.s，2H)，8.23-8.16(m，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64-7.49(m，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56-6.48(m，2H)，4.21-4.16(m，4H)，3.38-3.31(m，4H)，3.08(s，3H)；C23H25N3O4S的MS(ES I+)m/z 440(M+H)+。
實(shí)施例784-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(36％)；1H NMR(270MHz，DMSO-D6)δppm 3.32(m，8H)4.08(m，4H)6.45(m，2H)6.61(d，J＝8.44Hz，1H)7.20(d，J＝8.18Hz，1H)7.67(m，2H)8.07(d，J＝7.92Hz，1H)8.21(d，J＝8.71Hz，1H)8.67(d，J＝8.44Hz，1H)9.22(s，1H)10.32(s，1H)；C22H23N3O4S的MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)+。
實(shí)施例794-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺鹽酸鹽4-氟-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺-按照方法G甲基化；產(chǎn)率(97％)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.52-8.49(m，1H)，8.22-8.19(m，1H)，8.16(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，7.79-7.66(m，2H)，7.52(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.37-7.24(m，2 H)，7.06-7.00(m，1H)，6.88(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.28(s，3H).
按照方法F制備終產(chǎn)物；與MeCN一起研磨；產(chǎn)率(65％)1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(br.s，2H)，8.54-8.50(m，1H)，8.27-8.23(m，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，7.07-6.92(m，2H)，3.41-3.33(m，8H)，3.06(s，3H)，2.30(s，3H)；
C22H25N3O2S2的MS(ES I+)m/z 428(M+H)+。
實(shí)施例804-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(3-三氟甲基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(90％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.65-8.62(m，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.78-7.65(m，2H)，7.31-7.17(m，2H)，7.16-7.08(m，3H)；C17H11F4NO2S的MS(ESI+)m/z 370(M+H)+。
按照方法F甲基化；產(chǎn)率(100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.19-8.11(m，2H)，8.01-7.98(m，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.57-7.44(m，4H)，7.35(br.s，1H)，3.21(s，3H).
按照方法F制備終產(chǎn)物；與MeCN一起研磨；產(chǎn)率0.07g(40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(br.s，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.63-7.42(m，5H)，7.28-7.24(m，2H)，3.39(br.s，8H)，3.21(s，3H)，2.06(s，3H)；C22H22F3N3O2S的MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
實(shí)施例814-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(br.s，1H)，8.74-8.71(m，1H)，8.22(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，8.19-8.16(m，1H)，7.89-7.75(m，2H)，7.47(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，2.11(s，3H)；4-氟-1-萘-1-磺酸(3-氯-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺按照方法G甲基化；產(chǎn)率(100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.07(m，3H)，7.76-7.70(m，1H)，7.62-7.48(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.28(s，3H)；
按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.29(br.s，2H)，8.24-8.15(m，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65-7.47(m，2H)，7.26(dd，J＝8.3，4.6Hz，2H)，7.09-7.081H)，7.03-.6.99(m，1H)，3.38-3.33(m，8H)，3.14(s，3H)，2.27(s，3H)；C22H24ClN3O2S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實(shí)施例824-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽N-(3-乙基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(85％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20-8.14(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.10(dd，J＝9.5，8.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.72-6.68(m，3H)，2.45(q，J＝7.7Hz，2H)，1.03(t，J＝7.7Hz，3H)4-氟-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-甲基-酰胺按照方法G甲基化；產(chǎn)率(100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.18-8.06(m，3H)，7.72-7.66(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.21-7.16(m，1H)，7.10-7.08(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.81-6.80(m，1H)，3.16(s，3H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)按照方法f制備終產(chǎn)物；與MeCN一起研磨；產(chǎn)率(49％)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(br.s，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.27-7.17(m，2H)，7.10-6.95(m，2H)，6.8(br.s，1H)，3.40-3.29(m，8H)，3.15(s，3H)，2.43(q，J＝7.6Hz，2H)，0.95(t，J＝7.6Hz，2H)；C23H27N3O2S的MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
實(shí)施例834-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(2-異丙基-苯基)酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(35％)；1H NMR(270MHz，DMSO-D6)δppm 0.64(d，J＝6.86Hz，6H)1.30(d，J＝6.60Hz，6H)2.92(m，3H)3.53(m，4H)6.86(d，J＝7.65Hz，1H)6.98(m，1H)7.13(m，3H)7.67(m，2H)7.86(d，
J＝7.92Hz，1H)8.24(m，1H)8.74(m，1H)9.08(m，1H)9.79(M，2H)；C25H31N3O2S MS的(ESI+)m/z 438.01(M+H)+。
實(shí)施例844-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(2-異丙基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(87％)1H NMR(CDCl3)δ8.67-8.64(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.12(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.15-6.97(m，5H)，2.84-2.73(m，1H)，0.85(s，3H)，0.82(s，3H)按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.37(br.s，2H)，8.74-8.70(m，1H)，8.27.8.24(m，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.17-7.11(m，3H)，7.01-6.87(m，2H)，3.82(br.s，6H)，3.51-3.50(m，2H)，3.38-3.28(m，2H)，3.02-2.93(m，1H)，0.65(s，3H)，0.63(s，3H)；C24H29N3O2S的MS(ESI+)m/z 424.02(M+H)+。
實(shí)施例854-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(22％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.24(br.s，2H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83-6.72(m，3H)，3.33(br.s，6H)，2.39(q，J＝7.7Hz，2H)，2.12(br.s，2H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；C23H27N3O2S的MS(ESI+)m/z 410.03(M+H)+。
實(shí)施例86N-(2-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽N-(2-氟苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(88％)；
1HNMR(DMSO-d6)δ10.41(br.s，1H)，8.76-8.69(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.08(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.41(dd，J＝10.0，8.3Hz，1H)，7.20-7.01(m，4H)；C16H11F2NO2S的MS(ESI-)m/z 318.2(M-H)-。
按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(22％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.35(m，2H)，8.72-8.68(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.22-7.00(m，5H)，4.05(d，J＝1.3Hz，4H)，3.36(s，4H)；C20H20FN3O2S的MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實(shí)施例874-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(21％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，9.32(br.s，2H)，8.65(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(t，J＝8.6Hz，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.42-7.22(m，4H)，3.88(br.s，6H)，3.55-3.53(m，2H)，2.11(m，2H)；C22H22F3N3O2S的MS(ESI+)m/z 449.95(M+H)+。
實(shí)施例88N-(2，4-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽N-(2，4-二-氟苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(81％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.73-8.69(m，1H)，8.21-8.18(m，1H)，8.02(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.41(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.22-7.11(m，2H)，7.01-6.93(m，1H)；C16H10F3NO2S的MS(ESI-)m/z 336.2(M-H)-。
按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(27％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.28(br.s，2H)，8.68-8.65(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.21-7.08(m，3H)，7.0-6.93(m，1H)，3.29(br.s，4H)；C20H19F2N3O2S的MS(ESI+)m/z 403.94(M+H)+。
實(shí)施例894-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(2-三-氟甲氧基苯基)-4-氟萘基磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(43％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.80-8.76(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.08(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.42(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.32-7.18(m，4H).
按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(48％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.27(br.s，2H)，8.75-8.72(m，1H)，8.24-8.21(m，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.32-7.17(m，5H)，3.38(br.s，4H)，3.28(br.s，4H)；C21H20F3N3O3S的(ESI+)m/z 451.9(M+H)+。
實(shí)施例904-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(3-苯氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率0.64g(100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(br.s，1H)，8.71-8.68(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.10(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.45(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2′H)，7.18-7.10(m，2H)，6.82-6.73(m，3H)，6.58-6.55(m，2H)；C22H16FNO3S的MS(ESI-)m/z 392.2(M-H)-。
按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率0.08g(31％)；1HNMR(DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.37(br.s，2H)，8.67-8.63(m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.41-7.35(m，2H)，7.20-7.09(m，3H)，6.84-6.73(m，3H)，6.60-6.52(m，2H)，3.47-3.37(m，8H)；C26H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 459.95(M+H)+。
實(shí)施例914-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率(35％)；1HNMR(DMSO-d6)δ11.01(br.s，1H)，8.74-8.71(m，1H)，8.26(dd，J＝8.3，5.3Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.46(dd，J＝
10.0，8.5Hz，1H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，7.02-6.90(m，3H)；C17H11F4NO3S的MS(ESI-)m/z 383.8(M-H)-。按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(35％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.63(br.s，1H)，9.31(br.s，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.29-7.21(m，2H)，7.03-6.86(m，3H)，3.32-3.28(m，8H)；C26H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 451.94(M+H)+。
實(shí)施例924-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；10.10(brs，1H)，9.25(brs，2H)，8.76-8.66(m，1H)，8.27-8.17(m，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.25-7.11(m，2H)，7.02(s，1H)，6.99-6.92(m，1H)，3.40-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)2.17(s，3H)，MS(posESI)m/z＝416(M+H).
實(shí)施例934-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；10.52(s，1H)，9.26(brs，2H)，8.74-8.66(m，1H)，8.27-8.11(m，2H)，7.76-7.60(m，2H)，7.26.7.17(m，1H)，7.06-6.89(m，4H)，3.40-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.77-2.61(m，1H)，1.05(d，J＝6.87Hz，6H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).
實(shí)施例94N-(3，5-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽使用N-(3，5-二氟苯基)-4-氟萘-1-磺酰胺(50mg，0.15mmol)粗品按照方法F制備終產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(20mg，31％)，其為黃色固體。
1H NMR(DMSO)δ11.33(s，1H)，9.35(br s，2H)，8.69(m，1H)8.30-8.18(m，2H)，7.80-7.61(m，2H)，7.30-7.21(m，1H)，6.84-6.62(m，3H)，3.45-3.24(m，8H)；MS m/z(M+1)404.
實(shí)施例951-[4-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基磺?；?-1-萘基]哌嗪鹽酸鹽4-氟萘-1-磺酰氯-在0℃下向攪拌的1-氟萘(8.0g，55mmol)溶于濃三氟乙酸(40ml)所得到的溶液中緩慢加入氯磺酸(15分鐘)。將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)且然后緩慢加入到攪拌的冰淤漿上。過濾出形成的沉淀、用冷水洗滌并在真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(7.3g)，其為白色固體。
1-[(4-氟-1-萘基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫喹啉-方法E向攪拌的4-氟萘-1-磺酰氯(200mg，0.82mmol)溶于DCM(1ml)所得到的溶液中加入1，2，3，4-四氫喹啉(123μl，0.98mmol)，隨后加入吡啶(0.25ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜、用DCM稀釋并用1M HCl(3×3ml)洗滌。隨后使用MgSO4干燥有機(jī)相冰在真空中除去溶劑而得到標(biāo)題化合物(280mg，100％)、為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.24-8.10(m，3H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.23-7.04(m，3H)，6.96-6.89(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，2.39-2.28(m，2H)，1.63-1.49(m，1H)；MS m/z(M+1)342.
按照方法F制備終產(chǎn)物在95℃下將攪拌的1-[(4-氟-1-萘基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫喹啉(50mg，0.15mmol)和哌嗪(80mg，0.9mmol)溶于DMSO(1ml)所得到的溶液加熱過夜。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫且隨后逐滴加入到水中。分離形成的固體、重新溶于MeOH并用過量的1M HCl的乙醚溶液處理。在真空中除去溶劑而得到標(biāo)題化合物(60mg，83％)、為白色固體。
1H NMR(DMSO)δ9.17(br s，2H)，8.23-8.06(m，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.44-3.30(m，8H)，2.42-2.32(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)；MS m/z(M+1)408.
實(shí)施例964-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.68-8.63(m，1H)，8.27-8.13(m，2H)，7.78(s，1H)，7.72-7.53(m，3H)，7.35-7.16(m，3H)，3.55-3.40(m，6H)，3.34-3.27(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.22-2.13(m，2H)，MS(posESI)m/z＝427(M+H).
實(shí)施例974-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.68-8.60(m，1H)，8.24-8.13(m，2H)，7.77(s，1H)，7.71-7.53(m，3H)，7.30-7.20(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，3.45-3.40(m，4H)，3.31-3.20(m，4H)，MS(posESI)m/z＝413(M+H).
實(shí)施例984-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR(DMSO-d6)δ；8.21(d，J＝8.47Hz，1H)，8.12(d，J＝8.79Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.64(s，1H)，7.54-7.39(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，3.60-3.30(m，8H)，3.17(s，3H)，2.24-2.16(m，2H)，MS(posESI)m/z＝441(M+H).
實(shí)施例99N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽4-氟-N-(4-甲基苯基)萘-1-磺酰胺-方法E使用4-甲基苯胺并應(yīng)用通過上述一般步驟A得到標(biāo)題化合物(500mg，95％)、為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.82-8.75(m，1H)，8.22-8.13(m，2H)，7.73-7.58(m，2H)，7.44(s，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.93-6.80(m，4H)，2.17(s，3H)；MSm/z(M+1)316.
按照方法E制備終產(chǎn)物使用4-氟-N-(4-甲基苯基)萘-1-磺酰胺得到標(biāo)題化合物(200mg，30％)，用甲醇洗滌后為黃色固體。
1H NMR (DMSO)δ10.46(s，1H)，9.30(br s，2H)，8.76-8.65(m，1H)，8.25-8.06(m，2H)，7.78-7.59(m，2H)，7.25-7.14(m，1H)，6.98-6.83(4H)，3.41-3.22(m，8H)，2.09(s，3H)；MS m/z(M+1)382.
實(shí)施例100N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽按照方法E制備終產(chǎn)物產(chǎn)率100％，純度93％1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm2.26(s，3H)，2.74(m，4H)，3.54(m，4H)，7.23(m，4H)，7.83(m，2H)，8.31(m，2H)，8.81(s，1H)，9.11(s，1H，N-H)，10.86(s，1H，N-H)；C21H22ClN3O2S HCl的MS(ESI+)m/z(M+H)+.416.1；C21H22ClN3O2SHCl的MS(ESI-)m/z(M-H)-.414.1。
實(shí)施例1014-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二甲基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR (DMSO-d6)δ；8.51-8.41(m，1H)，8.39-8.30(m，1H)，8.11-7.99(m，1H)，7.68-7.56(m，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.35-7.23(m，1H)，7.13-7.02(M，1H)，6.90-6.78(m，1H)，6.62-6.47(m，1H)，3.70-3.40(m，8H)，3.17(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10(s，3H)，MS(posESI)m/z＝424(M+H).
實(shí)施例1024-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.74(d，J＝8.16Hz，1H)，8.33(d，J＝8.48Hz，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.99-6.86(m，4H)，3.62-3.57(m，2H)，3.56-3.50(m，4H)，3.41-3.35(m，2H)，2.79-2.69(m，1H)，2.32-2.22(m，2H)，1.14-1.10(m，6H)，MS(posESI)m/z＝424(M+H).
實(shí)施例1034-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR (DMSO-d6)δ；8.13-8.07(m，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.38-7.15(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，3.59-3.28(m，8H)，3.09(s，3H)，2.81-2.71(m，1H)，1.11(d，J＝6.60Hz，6H)，MS(posESI)m/z＝438(M+H).
實(shí)施例1044-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.70-8.61(m，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.91-7.78(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.76-6.59(m，3H)，3.64-3.40(m，6H)，3.35-3.30(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.24-2.13(m，2H)，2.07(s，3H)，1.76(s，3H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).
實(shí)施例1054-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.67-8.61(m，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.95(d，J＝8.16Hz，1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.12(d，J＝8.17Hz，1H)，6.89(d，J＝8.17Hz，1H)，6.78-6.75(m，1H)，3.52-3.47 8m，2H)，3.45-3.40(m，4H)，3.31-3.26(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.14(s，3H)，MS.(posESI)m/z＝430(M+H).
實(shí)施例1064-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.80-8.72(m，1H)，8.27-8.19(m，1H)，7.98(d，J＝8.18Hz，1H)，7.74-7.60(m，2H)，7.17(d，J＝7.91Hz，1H)，6.76-6.75(m，2H)，6.62-6.55(m，1H)，3.60(s，3H)，3.40-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.12(s，3H)，MS(posESI)m/z＝428(M+H).
實(shí)施例1074-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-乙?；?苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.79-8.72(m，1H)，8.29-8.21(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.26-7，19(m，3H)，3.52-3.44(m，4H)，3.39-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.43(s，3H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).
實(shí)施例1084-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.81-8.72(m，1H)，8.34-8.25(m，1H)7.98(d，J＝8.18hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.14(d，J＝8.18Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.76-6.72(m，2H)，3.58-3.47(m，4H)，3.44-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.16(s，3H)，1.84(s，3H)，MS(posESI)m/z＝396(M+H).
實(shí)施例1094-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；8.72-8.64(m，1H9，82.7-8.16(m，2H)，7.81-7.62(m，2H)，7.45-7.19(m，5H)，3.40-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，MS(posESI)m/z＝436(M+H).
實(shí)施例1104-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸聯(lián)苯基-2-基酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物1H NMR((DMSO-d6)δ；9.71(s，1H)，944(brs，2H)，8.51-8.42(m，1H)，8.24-8.15(m，1H)，7.83(d，J＝8.18Hz，1H)，7.66-7.49(m，2H)，7.29-6.98(m，10H)，3.50-3.30(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，MS(posESI)m/z＝444(M+H).
實(shí)施例111
4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-芐氧基-苯基)-酰胺N-(3-苯氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；產(chǎn)率9.2g(47％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.14(m，2H)，7.87-7.73(m，2H)，7.44(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.34-7.29(m，5H)，7.03(t，J＝8.2Hz，1H)，6.66-6.56(m，3H)，4.93(s，2H)；C23H18FNO3S的MS(ES I+)m/z 407(M+H)+。
按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率0.6g(78％)1H NMR(DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.30(br.s，2H)，8.69(d，J＝7.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.61(m，2H)，7.35-7.30(m，5H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(t，J＝8.2Hz，1H)，6.68-6.54(m，3H)，4.93(s，2H)，3.36-3.29(m，8H)；C27H27N3O3S的MS(ESI+)m/z 474(M+H)+。
實(shí)施例112N-(4-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-磺酰胺-方法E使用4-甲氧基苯胺并應(yīng)用上述一般步驟A得到標(biāo)題化合物(475mg，86％)，其為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.79-8.71(m，1H)，8.23-8.10(m，2H)，7.75-7.59(2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.15-7.04(m，1H)，6.96-6.73(m，4H)；MS m/z(M+1)320.
按照方法F制備終產(chǎn)物使用4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-磺酰胺并應(yīng)用上述一般步驟B得到標(biāo)題化合物(95mg，15％)，在從甲醇中重結(jié)晶后為白色固體。
1H NMR(DMSO)δ10.60(s，1H)，9.37(brs，2H)，8.73-8.65(m，1H)，8.25-8.17(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.76-7.60(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，7.04-6.95(m，4H)，3.43-3.24(m，8H)；MS m/z(M+1)386.
實(shí)施例113N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺胺鹽酸鹽
N-(3-乙基苯基)-4-氟萘-1-磺酰胺-方法E產(chǎn)率80％，純度92％。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 1.03(t，J＝7.52Hz，3H)，2.45(q，J＝7.65Hz，2H)，6.68-6.72(m，2H，N-H)，6.87(d，J＝7.13Hz，1H)，6.99-7.13(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)，8.13-8.20(m，2H)，8.65(d，J＝8.44Hz，1H)；C18H16FNO2S的MS(ESI+)m/z 329.393(M+H)+.330.0；C18H16FNO2S的MS(ESI-)m/z 329.393(M-H)-.328.1按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率61％，純度98％。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.67-8.65(m，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.66-7.57(m，2H)，7.14(d，J＝8.56Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.78-6.76(m，2H)，6-70-6.69(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，3.22-3.19(m，2H)，2.34(q，J＝17Hz，2H)，1.94(tr，J＝17Hz，3H)；C22H25N3O2S HCl的MS(ESI+)m/z 431.98(M-HCl+H)+.396.1；C22H25N3O2S HCl的MS(ESI-)m/z(M-HCl-H)-.394.1實(shí)施例1144-哌嗪基-N-[3-(三氟甲基)苯基]萘-1-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物使用4-氟-N-(3三氟甲苯硫基)萘-1-磺酰胺得到標(biāo)題化合物(0.08g)，產(chǎn)生0.060g所需產(chǎn)物，產(chǎn)率85％，純度96％。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ8.74-8.71(m，1H)，8.26-8.19(m，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.32(br.s，1H)，7.23-7.14(m，4H)，3.57-3.47(m，4H)，3.35-3.30(m，4H)；C21H20F3N3O2S2HCl的MS(ESI+)m/z 467.09+35.46(M+H)+468.0；C21H20F3N3O2S2HCl的MS(ESI+)m/z 467.09+35.46(M-H)-466.1。
實(shí)施例1154-哌嗪基-N-[3-苯甲酰基苯基]萘-1-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率25％，純度97％。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ8.76-8.72(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.17(d，J＝8，1Hz，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.55-7.44(m，4H)，7.34-7.28(m，4H)，7.18(d，J＝8，1Hz，1H)，3.54-3.50(m，4H)，3.37-3.30(m，4H)；C27H25N3O3S HCl的MS(ESI+)m/z 471.17+35.46(M+H)+472.1；C27H25N3O3S HCl的MS(ESI+)m/z 471.17+35.46(M-H)-470.01。
實(shí)施例1164-哌嗪基-N-[3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]萘-1-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率81％，純度96％。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ8.78-8.74(m，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.19(d，J＝8，1Hz，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31-7.25(m 1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，3.57-3.49(m，4H)，3.52(s，3H)，3.35-3.30(m，4H)；C24H24BrN5O2S HCl的MS(ESI+)m/z 525.08+35.46(M+H)+526.0；MS(ESI+)C24H24BrN5O2S HCl m/z 525.08+35.46(M-H)-524.1。
實(shí)施例1174-哌嗪基-N-[3-聯(lián)苯基苯基]萘-1-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率33％，純度95％。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ8.83-8.80(m，1H)，8.26-8.22(m，2H)，7.79-7.68(m，2H)，7.39-7.35(m，5H)，7.23-7.19(m，4H)，7.03-6.99(m，1H)，3.52-3.47(m，4H)，3.35-3.30(m，4H)；C26H25N3O2S HCl的MS(ESI+)m/z 443.17+36.45(M+H)+444.1；C26H25N3O2S HCl的MS(ESI-)m/z 443.17+36.45(M-H)-442.2。
表IV中實(shí)施例和中間體的合成一般方法H實(shí)施例118N-[1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽向1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-異喹啉基胺(商購(gòu)；0.26g，1.07mmol)和吡啶(0.60mL，7.51mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入苯磺酰氯(151μL，1.18mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)并在冰箱中保存24小時(shí)。通過過濾收集沉淀而得到0.255g(57％)的純產(chǎn)物，其HCl鹽1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(s，2H)，7.96-7.90(m，3H)，7.79-7.75(m，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.44-7.38(m，1H)，7.01(s，1H9，3.70-3.15(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋8H)，2.79(s，3H)；MS(posEI-DIP)m/z 382(M+).
實(shí)施例1192，4-二-氟-N-[1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽使用實(shí)施例中所述的方法由1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-異喹啉基胺(商購(gòu)；0.209g，0.862mmol)制備標(biāo)題化合物產(chǎn)率0.152g(65％)；1H NMR(DMSO-d6)δ；11.35(s，1H)，11.09(br s，1H)，8.15-8.04(m，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.83-7.35(m，5H)，6.95(s，1H)，3.70-3.10(m，8H)，2.85-2.75(m，3H)；MS(posESI)m/z 419(M+H).
實(shí)施例1204-溴-N-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；11.07(s，1H)，10.75(br s，1H)，7.98-7.75(m，5H)，7.66-7.58(m，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.00(brs，1H)，3.70-3.20(部分被溶劑信號(hào)掩蓋，8H)，2.85-2.80(m，2H)，MS(posESI)m/z＝461(M+H)實(shí)施例1215-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；11.47(brs，1H)，10.55(brs，1H)，8.14-8.07(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.67-7.52(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，7.06(s，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.25(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.80-2.73(m，3H)，)，MS(posESI)m/z＝487(M+H)實(shí)施例1223-氯-2-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；11.24(br s，1H)，10.56(brs，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.66-7.57(m，1H)，7.53-7.35(m，2H)，6.94(s，1H)，3.70-330(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.29-3.10(m，4H)，3.85-2.79(m，3H)，)，MS(posESI)m/z＝431(M+H).
實(shí)施例1233，4-二氯-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；11.17(s，1H)，10.50(br s，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.04(s，1H)，3.85-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.87-2.83(m，3H)，)，MS(posESI)m/z＝451(M+H).
實(shí)施例1244-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ；10.88(m，brs，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.85-7.74(m，3H)，7.65-7.56(m，1H)，7.51-7.34(m，4H)，7.14-7.09(m，1H)，6.99(s，1H)，3.75-3.45(m，被溶劑信號(hào)掩蓋，4H)，3.35-3.15(m，4H)，2.84(d，J＝4.75Hz，3H)，2.33(s，3H)，)，MS(posESI)m/z＝397(M+H).
實(shí)施例1253-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.93(brs，1H)，10.69(brs，1H)，7.93(d，J＝8.19Hz，1H)，7.79(d，J＝7.92Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.52-7.37(m，4H)，7.24-7.13(m，1H)，7.03(s，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋，8H)，2.81(d，J＝4.48Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝413(M+H).
實(shí)施例1265-氯-噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；7.76-7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.89-6.82(m，1H)，6.74-6.71(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.40(brs，1H)，6.22(d，J＝3.96Hz，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.70-2.50(m，部分被溶劑信號(hào)掩蓋，4H)，2.19(brs，3H)，MS(posESI)m/z＝423(M+H).
實(shí)施例127N-{2-氯-4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.03(s，1H)，10.52(brs，1H)，7.93(d，J＝8.44Hz，1H)，7.78(d，J＝7.92Hz，1H)，7.71(d，J＝2.11Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.57-7.51(dd，J＝2.11和8.44Hz，1H)，7.45-7.37(m，1H)，6.99(s，1H)，6.80(d，8.44Hz，1H)，m3.82-3.71
(m，2H)，3.60-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)2.84(d，J＝4.49hz，3H)，MS(posESI)m/z＝474(M+H).
實(shí)施例1282，5-二氯-噻吩-3-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；794-7.89(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.46(s，1H)，7.44-7.36(m，1H)，3.50-3.20(m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.70-2.50m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，2.32(brs，3H)，MS(posESI)m/z＝457(M+H).
實(shí)施例129N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；11.17(s，1H)，10.71(brs，1H)，8.27-8.17(m，2H)，8.07-8.01(m，1H)，7.97-7.79(m，3H)，7.67-7.60(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.06(s，1H)，3.70-3.40(m，m，被溶劑信號(hào)掩蓋)，3.31-3.14(m，4H)，2.82(d，J＝4.75Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝451(M+H).
實(shí)施例130N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-4-苯氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.91(s，1H)，10.79(brs，1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.81-7.74(m，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.28-7.20(m，1H)，7.13-7.06(m，4H)，7.00(s，1H)，3.77-3.66(m，2H)，3.50-3.20(m，6H)，2.82(d，J＝4.49Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝475(M+H).
實(shí)施例131
5-溴-2-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.90(s，1H)，10.75(brs，1H)，7.99(d，J＝2.64Hz，1H)，7.91(m，d，J＝8.45Hz，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.65-7.57(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.14(d，J＝8.47Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68-3.55(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.35-3.20(m，4H)，2.84(d，J＝4.49Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝491(M+H).
實(shí)施例1322-甲磺酰基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽MS(posESI)m/z＝461(M+H).
實(shí)施例1333，5-二甲基-異噁唑基-4-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；11.17(s，1H)，10.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.45Hz，1H)，7.86(d，J＝7.92Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.07(s，3H)，3.75-3.64(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.35-3.15(m，4H)，2.84(d，J＝4.49Hz，3H)，2.76(s，3H)，2.31(s，3H)，MS(posESI)m/z＝402(M+H).
實(shí)施例1342，4，6-三甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ；10.82(s，1H)，10.52(brs，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，6.74(brs，1H)，3.60-3.10(m，8H)，2.81(d，J＝4..75Hz，3H)，2.61(s，6H)，2.22(s，3H)，MS(posESI)m/z＝425(M+H)..
實(shí)施例1353，4-二甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ；10.75(brs，1H)，10.72(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.55-7.37(m，2H)，7.11(d，J＝8.71Hz，1H)m 7.05(s，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.76-3.69(m，被-OMe掩蓋)，3.51-3.19(m，6H)，2.82(d，J＝4.49Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝443(M+H).
表V中實(shí)施例的合成實(shí)施例136N-[8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽向8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基喹啉(0.379g，1.39mmol)溶于THF∶EtOH 1∶4溶劑系統(tǒng)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(1.0mL EtOH混懸液)，隨后加入肼水合物(0.348g，6.95mmol)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌16小時(shí)且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液并通過柱層析法純化殘余物(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而的0.337g的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基胺。將該胺溶于CH2Cl2(6.0mL)并加入吡啶(0.785mL，9.73mmol)和苯磺酰氯(0.178mL，1.39mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)且然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(SiO2，CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％)而得到0.130g的游離堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽1HNMR(DMSO-d6)δ；11.09(br s，1H)，10.32(s，1H)，8.94-8.89(m，1H)，8.55-8.48(m，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7164-7.57(m，2H)，7.54-7.49(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，3.95-3.84.(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.85-2.82(m，3)；MS(posESI)m/z 383(M+H).表VI中實(shí)施例和中間體的合成反應(yīng)流程3 a)H2O2，CH3COOH，100℃；b)Me3SiCN，甲苯，(Me)2N-CO-Cl，65℃；c)HBr/CH3COOH，rt；d)Boc-哌嗪，K2CO3，90℃；R-SO2Cl，py，rt。
中間體20將3-氰基甲基吡啶-N-氧化物-過氧化氫(17ml，30％ww)加入到3-氰基甲基吡啶(11g，93mmol)和冰醋酸(55ml)的混合物中并在100℃下加熱過夜。用水(70ml)稀釋該混合物并小心加入MnO2(5.0g)且攪拌5小時(shí)(用過氧化物棒檢查過氧化物含量)，且僅保留少量過氧化物。將該混合物在真空中濃縮至40ml并用甲醇(40ml)稀釋、通過短硅膠塞過濾并用甲醇(400ml)洗滌。濃縮濾液并從氯仿和己烷中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物(9.5g，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，2H)，7.32(s，2H)，3.73(s，2H)；MS m/z(M+1)135.
中間體21
3-(氰基甲基)吡啶-2-腈-將三甲基甲硅烷基氰化物(4.2ml，32mmol)加入到3-氰基甲基吡啶-N-氧化物(3.5g，26mmol)溶于甲苯(35ml)所得到的混懸液中，并在1分鐘后加入二甲基氨基甲?；?2.4ml，26mmol)且將該反應(yīng)體系在65℃下攪拌過夜。加入EtOAc和1N NaOH并用水(2x)洗滌該混合物。干燥有機(jī)相(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(150ml)并攪拌過夜、過濾(除去副產(chǎn)物)并濃縮(25ml)。在0℃下30分鐘后過濾黃色粉末并用冷乙醇(1x)洗滌而在干燥后得到標(biāo)題化合物(2.15g，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.71(m，1H)，8.03(d，J＝8.03Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.16，4.64Hz，1H)，4.04(s，2H)；MS m/z(M-1)142.
中間體226-氨基-8-溴-1，7-二氮雜萘在室溫下將3-(氰基甲基)吡啶-2-腈(4.0g，28mmol)小心加入到HBr的乙酸(33％)(25ml)溶液中。將該紅色混懸液攪拌1.5小時(shí)并過濾。用EtOAc(3x)洗滌紅色固體并懸浮于水中。逐滴加入1N NaOH至pH-8并將該混懸液攪拌45分鐘且過濾。用水(2x)洗滌紅色固體并干燥。將粗產(chǎn)物懸浮于5％ MeOH的CH2Cl2中并通過短硅膠塞過濾、用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗滌。隨后在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(3.85g，61％)。
1H NMR(DMSO)δ8.58(dd，J＝4.02，1.51Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.53，1.51Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.53，4.02Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.48(s，2H)；MS m/z(M+1)226.
中間體234-(6-氨基-1，7-二氮雜萘-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在90℃下將6-氨基-8-溴-1，7-二氮雜萘(650mg，2.9mmol)、BOC-哌嗪(1.1g，5.9mmol)、碳酸鉀(2g，15mmol)溶于DMSO(1ml)所得到的混合物攪拌3天。加入氯仿，過濾該混合物并用鹽水(3×100ml)洗滌濾液。使用碳酸鉀干燥有機(jī)相并在真空中濃縮而得到黃色油狀物。將該油狀物與乙醚一起研磨且然后使用氯仿通過短硅膠塞洗脫。隨后在真空中濃縮殘余物而得到標(biāo)題化合物(700mg，74％)、為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J＝4.09，1.72Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.31，1.72Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.08(s，1H)，4.29(s，2H)，3.95-3.88(m，4H)，3.65-3-57(m，4H)，1.46(s，9H)；MS m/z(M+1)330.
一般步驟I向攪拌的4-(6-氨基-1，7-二氮雜萘-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.19mmol)溶于無水二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.25ml)所得到的溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(36mg，0.19mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜且然后在真空中濃縮。使用反相制備型HPLC純化殘余物而得到相應(yīng)的叔丁氧基羰基保護(hù)的哌嗪中間體。將其溶于二氯甲烷(1.5ml)并在室溫下用濃TFA(1ml)處理1.5小時(shí)。
實(shí)施例1374-甲基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(61mg，65％)、為黃色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.57-8.65(m，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.53-7.43(m，1H)，7.36-7.26(m，2H)，6.88(s，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.35-3.24(m，4H)，2.35(s，3H)；MS m/z(M+1)384.
實(shí)施例1384-溴-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(14mg，13％)、為黃色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.70-8.63(m，1H)，8.14-8.05(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.76-7.67(m，2H)，7.57-7.49(m，1H)，6.91(s，1H)，4.19-4.09(m，4H)，3.38-3.28(m，4H)；MS m/z(M+1)449.
實(shí)施例139N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)萘-1-磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(66mg，65％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.82-8.76(m，1H)，8.58-8.54(m，1H)，8.42-8.37(m，1H)，8.13-8.07(m，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.71-7.54(m，3H)，7.47-7.40(m，1H)，6.80(s，1H)，4.02-3.96(m，4H)，3.24-3.18(m，4H)；MS m/z(M+1)420.
實(shí)施例140N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)丁-1-磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(48mg，55％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.71-8.66(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，6.83(s，1H)，4.33-4.23(m，4H)，3.51-3.38(m，6H)，1.91-1.72(m，2H)，1.53-1.38(m，2H)，0.98-0.86(m，3H)；MS m/z(M+2)351.
實(shí)施例1413-三氟甲基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(60mg，57％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.70-8.63(m，1H)，8.28-8.17(m，2H)，8.13-8.05(m，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.80-7.69(m，1H)，7.58-7.48(m，1H)，6.93(s，1H)，4.18-4.07(m，4H)，3.39-3.27(m，4H)；MSm/z(M+1)438.
實(shí)施例142
3，4-二甲氧基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(65mg，63％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.68-8.59(m，1H)，8.11-8.01(m，1H)，7.61-7.40(m，3H)，7.04-6.92(m，2H)，4.22-4.10(m，4H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.39-3.27(m，4H)；MS m/z(M+1)430.
實(shí)施例1432，4-二氯-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(56mg，53％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.66-8.61(m，1H)，8.25-8.20(m，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.57-7.47(m，2H)，6.76(s，1H)，4.13-4.06(m，4H)，3.36-3.28(m，4H)；MS m/z(M+2)439.
實(shí)施例144N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)噻吩-2-磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(57mg，61％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.71-8.64(m，1H)，8.14-8.05(m，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.58-7.49(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.98(s，1H)，4.27-4.15(m，4H)，3.40-3.28(m，4H)；MS m/z(M+1)376.
實(shí)施例1451-苯基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)甲磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標(biāo)題化合物(35mg，37％)。
1HNMR(DMSO)δ8.83(brs，1H)，8.52-8.40(m，2H)，7.47-7.41(m，1H)，7.29-7.10(m，6H)，6.87(s，1H)，4.52(s，2H)，4.39-4.31(m，4H)，330-3.22(m，4H)；MS m/z(M+1)384，表中實(shí)施例和中間體的合成反應(yīng)流程4 反應(yīng)流程4 a)TMS-乙炔，Cu2O，Py，80℃；b)tBuO-Na，Pd2(dba)3，Xantphos，二甲苯(xilene)，120℃；c)阮內(nèi)-Ni，肼，THF/乙醇；d)R-SO2＝Cl，Py；e)HCl-乙醚。
中間體247-碘-5-硝基-1-苯并呋喃將4-硝基-2，5-二碘苯酚(7.68g，6.86mmol)、TMS-乙炔(0.67g，6.86mmol)和Cu2O(0.59g，4.12mmol)溶于吡啶(120mL)所得到的混合物加熱至80℃下48小時(shí)。通過C鹽過濾該混合物并除去溶劑。進(jìn)行DCM/庚烷1∶1的柱層析而得到0.35g(18％)產(chǎn)物。
1HNMR(CD3OD)δ8.60(d，1H，j＝2.1Hz)，8.51(d，1H，J＝2.1Hz)，7.84(d，1H，J＝2.1Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)289.8(M+H)+；純度(HPLC，柱X)93％。
中間體251-甲基-4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪將7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(94.5mg，0.327mmol)、Xanthpos(19mg.0.032mmol)、Pd2(dba)3(7.4mg，0.025mmol)和NaOt-Bu(44.0mg，0.458mmol)、甲基哌嗪(39.3mg，0.392mmol)溶于二甲苯(3mL)所得到的混合物加熱至120℃下過夜。用DCM稀釋該混合物并通過硅膠過濾。用DCM/MeOHx0.4％NH3洗脫產(chǎn)物。進(jìn)行閃式層析(DCM/MeOHx0.4％ NH3)而得到60mg(70％)的BVT1HNMR(CD3OD)δ8.07(d，1H，J＝2.1Hz)，7.70(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(d，1H，J＝2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝2.1Hz)，3.44-3.40(m，4H)，2.65-2.62(m，4H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)262.0(M+H)+；純度(HPLC，柱X)95％。
中間體264-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與用于中間體25相同的步驟、使用N-叔丁基-哌嗪甲酸酯制備標(biāo)題化合物而得到240mg(64％)白色固體1H NMR(CD3OD)δ8.08(d，1H，J＝2.1Hz)，7.72(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(d，1H，J＝2.1Hz)，6.86(d，1H，J＝2.1Hz)，3.66-3.62(m，4H)，3.34-3.31(m，4H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)370.0(M+Na)+；純度(HPLC，柱X)96％。
中間體271-甲基-4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪中間體284-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室溫下和THF/乙醇(1∶4)中用阮內(nèi)-Ni和肼(10當(dāng)量)經(jīng)3小時(shí)將1-甲基-4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(1當(dāng)量)和4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)還原成芳香胺。將該反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾，蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并將粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例1463-氰基苯基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg0.138mmol)和吡啶(100μL，1.24mmol)溶液中加入3-氰基苯磺酰氯(33.4mg，0.166mmol)。2小時(shí)后加入PS-Trisamin并將該反應(yīng)體系攪拌過夜。進(jìn)行閃式層析(DCM/庚烷/MeOH 5∶4∶1)而得到24.6mg的固體。將粗產(chǎn)物溶于MeOH(2mL)并加入HCl/乙醚2M(4mL)。0.5小時(shí)后濃縮樣品而得到19mg(36％)的白色固體1HNMR(CD3OD)δ8.02-7.88(m，3H)，7.72(d，1H，J＝2.1Hz)，7.76-7.61(m，1H)，6.92(d，1H，J＝2.1Hz)，6.74(d，1H，J＝2.1Hz)，6.60(d，1H，J＝2.1Hz)，3.52-3.41(m，8H)；MS(ESI)381.2(M+H)+；純度(HPLC，柱X)95％。
實(shí)施例1474-苯氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實(shí)施例146的方法制備標(biāo)題化合物(21％)、為白色固體1HNMR(CD3OD)δ7.73(d，1H，J＝2.1Hz)，7.69-7.64(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.24-7.17(m，1H9，7.04-6.94(m，4H)，6.88(d，1H，J＝2.1Hz0，6.74(d，1H，J＝2.1Hz)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，3.53-3.41(m，8H)；MS(ESI)450.1(M+H)+；純度(HPLC，柱X)90％。
實(shí)施例1481-萘基-苯氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實(shí)施例146的方法制備標(biāo)題化合物(30％)、為白色固體
1HNMR(CD3OD)δ8.65(d，1H，J＝8.8Hz)，8.03-7.86(m，3H)，7.58-7.49(m，3H9，7.36-7.33(m，1H)，6.74(d，1H，J＝2.2Hz)，6.53(d，1H，J＝2.2Hz)，6.30(d，1H，J＝2.2Hz)，3.52-3.41(m，8H)；MS(ESI)408.1(M+H)+；純度(HPLC)100％。
實(shí)施例149N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實(shí)施例146的方法制備標(biāo)題化合物(33％)、為白色固體1HNMR(CD3OD)δ7.72-7.69(m，3H)，7.57-7.51(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，6.92(d，1H，J＝2.1Hz)，6.72(d，1H，J＝2.1Hz)，6.58(d，1H，J＝2.1)，3.49-3.39(m，8H)；MS(ESI)358.1(M+H)+；純度(HPLC)96％。
實(shí)施例1505-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-酰胺鹽酸鹽按照用于合成實(shí)施例146的方法制備標(biāo)題化合物(9％)、為白色固體1HNMR(CD3OD)δ7.74-7.73(m，2H)，7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.38-7.36(m，1H)，6.87(d，1H，J＝1.8Hz)，6.64(d，1H，J＝2.2Hz)，6.58(d，1H，J＝1.8Hz)，3.36-3.28(m，8H)；MS(ESI)398.2(M+H)+；純度(HPLC″)98％。
實(shí)施例151N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實(shí)施例146的方法、使用1-甲基-4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪制備標(biāo)題化合物(45％)、為白色固體1HNMR(CD3OD)δ7.74-7.283(m，6H)，6.82(d，1H，J＝1.8Hz)，6.62(d，1H，J＝2.2Hz)，6.48(d，1H，J＝1.8Hz)，3.82-2.95(m，8H)，2.87(s，3H)；MS(ESI)372.1(M+H)+；
純度(HPLC，柱X)96％。
實(shí)施例1524-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將溶于3ml二氯甲烷的4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.139mmol)加入到含有對(duì)甲苯磺酰氯(32mg，0.167mmol)與吡啶(100μl，1.25mmol)的試管中并在振蕩器上保持1周。通過制備型HPLC純化后，用HCl乙醚溶液處理產(chǎn)生的Boc-物質(zhì)并在振蕩器上保持至鹽形成。離心溶液并除去上清液。加入乙醚，然后離心并潷析(重復(fù)3次)以除去過量的HCl。最終在SpeedVAc濃縮器中蒸發(fā)剩余的乙醚而得到10mg的標(biāo)題產(chǎn)物。HPLC純度＝94％，m/z＝372.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.35(s，3H)3.45(m，8H)6.63(d，J＝1.85Hz，1H)6.71(d，J＝2.11Hz，1H)6.88(d，J＝1.85Hz，1H)7.25(m，2H)7.58(m，2H)7.71(d，J＝2.11Hz，1H).
實(shí)施例1533，4-二甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝92％，m/z＝418.3(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.45(m，8H)3.70(m，3H)3.81(m，3H)6.62(d，J＝1.85Hz，1H)6.73(d，J＝2.38 Hz，1H)6.94(m，2H)7.17(d，J＝2.11Hz，1H)7.29(dd，J＝8.44，2.11Hz，1H)7.72(d，J＝2.38Hz，1H).
實(shí)施例1544-溴-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝95％，
m/z＝436.2(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46(m，8H)6.629(d，J＝1.85Hz，1H)6.74(d，J＝2.38Hz，1H)6.93(d，J＝1.85Hz，1H)7.61(m，4H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H).
實(shí)施例1552，3-二氯-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝96％，m/z＝426.2(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.44(m，8H)6.67(d，J＝1.85Hz，1H)6.72(d，J＝2.11Hz，1H)7.01(d，J＝1.85Hz，1H)7.34(t，J＝8.18Hz，1H)7.70(m，2H)7.94(dd，J＝7.92，1.58Hz，1H).
實(shí)施例1562，4-二氯-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝96％，m/z＝440.2(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.30(s，3H)3.46(m，8H)6.69(d，J＝1.85Hz，1H)6.73(d，J＝2.11Hz，1H)7.01(d，J＝1.85Hz，1H)7.60(s，1H)7.71(d，J＝2.11Hz，1H)7.87(s，1H).
實(shí)施例1574-甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝93％，m/z＝388.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.45(m，8H)3.79(s，3H)6.72(d，J＝2.11Hz，1H)6.93(m，3H)7.63(m，3H)7.71(d，J＝2.11Hz，1H).
實(shí)施例1584-氯-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝97％，m/z＝392.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46(m，8H)6.63(d，J＝1.85Hz，1H)6.74(d，J＝2.38Hz，1H)7.47(m，2H)7.67(m，3H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H).
實(shí)施例159N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝91％，m/z＝426.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.47(m，8H)6.64(d，J＝1.85Hz，1H)6.74(d，J＝2.11Hz，1H)6.92(d，J＝1.85Hz，1H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H)7.84(m，4H).
實(shí)施例1605-氟-2-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝94％，m/z＝390.3(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.57(m，3H)3.46(m，8H)6.63(m，1H)6.74(d，J＝2.11Hz，1H)6.91(d，J＝1.85Hz，1H)7.20(m，1H)7.34(m，1H)7.56(dd，J＝8.71，2.64Hz，1H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H).
實(shí)施例1615-氯-噻吩-2-磺酸(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-酰胺鹽酸鹽HPLC純度＝94％，
m/z＝398.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.48(m，8H)6.68(d，J＝2.11Hz，1H)6.79(d，J＝2.38Hz，1H)6.97(d，J＝3.96Hz，1H)7.01(d，J＝1.85Hz，1H)7.25(d，J＝3.96Hz，1H)7.76(d，J＝2.38Hz，1H).
生物試驗(yàn)可以使用本領(lǐng)域中公知的體內(nèi)和體外試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物與5-HT6受體的結(jié)合能力。
(a)5-HT6固有活性試驗(yàn)通過測(cè)定5-HT在表達(dá)人5-HT6受體的HEK 293細(xì)胞中誘導(dǎo)cAMP增加的抑制情況表征5-HT6受體拮抗劑(參見Boess等(1997)《神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharmacology)36713-720)。簡(jiǎn)單地說，將HEK293/5-HT6細(xì)胞以25,000/孔的密度接種在聚賴氨酸包被的96-孔平板上并使其在置于37℃和5％ CO2培養(yǎng)箱中的含有5％透析的胎牛血清的DMEM(Dulbecco改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基)(不含酚紅)中生長(zhǎng)48小時(shí)。然后抽吸培養(yǎng)基并用0.1ml分析培養(yǎng)基(含有20mM HEPES、1.5mM異丁基甲基黃嘌呤和1mg/ml牛血清清蛋白的Hanks平衡鹽溶液)替換。在添加50μl溶于分析培養(yǎng)基的測(cè)試物質(zhì)后，將細(xì)胞在37℃下和5％ CO2培養(yǎng)箱中保溫10分鐘。再次抽吸培養(yǎng)基并使用放射性cAMP試劑盒(Amersham Pharmacia Biotech，BIOTRAK RPA559)測(cè)定cAMP含量。通過測(cè)定使引起的cAMP增加的5-HT受到50％抑制(在[5-HT]＝8倍EC50時(shí))的濃度來對(duì)拮抗劑的效力進(jìn)行定量，使用公式Ki＝IC50/(1+[5HT]/EC50)。
本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT6受體具有選擇性親和性，Ki值為0.5nM-5μM。此外，這些化合物表現(xiàn)出對(duì)5-HT1a、5-HT2a、5-HT2a、5-HT2b、5-HT2c良好的選擇性。
(b)減少食物攝取的體內(nèi)試驗(yàn)就有關(guān)5-羥色胺和食物攝取的綜述而言，參見Blundell，J.E.和Halford，J.C.G.(1998)“5-羥色胺與食欲調(diào)節(jié)。肥胖的藥物治療的含義”(Serotonin and Appetite Regulation.Implications forthe Pharmacological Treatment of Obesity.)-《CNS藥物》(CNSDrugs)9473-495。
將肥胖型(ob/ob)小鼠選作篩選用初級(jí)動(dòng)物模型，原因是這種突變小鼠消耗大量食物而產(chǎn)生了高信噪比。為了進(jìn)一步證實(shí)和比較功效數(shù)據(jù)，還在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了所述化合物對(duì)食物消耗的作用。記錄輸注15小時(shí)化合物過程中消耗的食物量。
將平均體重為50g(肥胖型)和25g(瘦型)的8-9周雄性小鼠(肥胖型C57BL/6JBom-Lepob和瘦野生型C57B1/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)用于所有研究。使動(dòng)物單個(gè)寄居在23±1℃、40-60％濕度的籠中并可隨意飲水和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物。設(shè)定12/12-小時(shí)光照/黑暗至下午5點(diǎn)時(shí)取消光照。使動(dòng)物保持該條件至少1周，此后開始研究。
將測(cè)試化合物溶于適合于各特定化合物的溶劑，諸如環(huán)糊精、環(huán)糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、鹽水。對(duì)每次研究而言制備新鮮溶液。使用30、50和100mgkg-1天-1的劑量。測(cè)試化合物的純度為分析純級(jí)。
在研究開始時(shí)給動(dòng)物稱重并基于體重隨機(jī)分組。使用Alzet微型滲透泵(Model 2001 D；輸注速率8μl/小時(shí))且基本上按照Alzet技術(shù)信息手冊(cè)推薦的條件上樣(Alza Scientific Products，1997；Teeuwes和Yam，1976)。采用連續(xù)皮下輸注24小時(shí)的期限。給該微型滲透泵裝入不同濃度的溶于載體的測(cè)試化合物和僅裝入載體溶液并維持在預(yù)溫至37℃的載體中(約1小時(shí))。在短期麻醉劑(甲氧氟氯乙烷/氨氟醚)作用下經(jīng)皮下植入該微滲透泵。這種手術(shù)步驟持續(xù)約5分鐘。大約需要3小時(shí)才能達(dá)到化合物的穩(wěn)態(tài)輸送。
在植入所述微型滲透泵前2天(基線)和植入后1天的下午5點(diǎn)和8點(diǎn)測(cè)定食物丸粒的重量。使用計(jì)算機(jī)輔助的Mettler Toledo PR 5002天平進(jìn)行稱量。對(duì)偶然產(chǎn)生的溢出物進(jìn)行校準(zhǔn)。在本研究結(jié)束時(shí)，通過頸椎脫位處死動(dòng)物并取軀干血樣用于隨后的血藥濃度分析。
用甲醇沉淀血漿樣品中的蛋白、離心并將上清液轉(zhuǎn)入HPLC瓶且注入液相色譜/質(zhì)譜測(cè)定系統(tǒng)。將質(zhì)譜儀設(shè)定為電霧化陽(yáng)離子模式和多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(帶有轉(zhuǎn)換的MRM m/z 316＝＞221)。將強(qiáng)制通過原點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)品的線性回歸分析用于計(jì)算未知樣品的濃度。
測(cè)定連續(xù)3天15小時(shí)食物消耗值且基線水平值的百分比對(duì)每一只動(dòng)物而言均來源于治療前和治療后的當(dāng)天。將該值表示為來自8只動(dòng)物/劑量組的平均值±SD和±SEM。通過Kruskal-Wallis單道ANOVA、使用基線百分比值進(jìn)統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。如果統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性達(dá)到p＜0.05的水平，則對(duì)對(duì)照組與治療組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較進(jìn)行Mann Whitney U-檢驗(yàn)。
本發(fā)明的化合物在50-200mg/kg范圍內(nèi)均表現(xiàn)出作用。
表VI-有關(guān)化合物對(duì)食物攝取減少的作用的體內(nèi)功效數(shù)據(jù)

a在劑量為14.8mg/kg/d下獲得如表中報(bào)導(dǎo)的對(duì)食物攝取的作用。
b在劑量100mg/kg/d下獲得如表中報(bào)導(dǎo)的對(duì)食物攝取的作用。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽， 其中環(huán)B是 或 其中D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧組成的組的原子，條件是當(dāng)D含有氧原子時(shí)，D是雜芳基；W是N或-(CH)-，條件是在環(huán)A和B中總共不超過3個(gè)W是N；P是 或 P與R3與同一環(huán)連接且彼此以間位或?qū)ξ慌帕?；R1是(a)C1-6烷基；(b)C1-6烷氧基烷基；(c)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(d)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；或(e)基團(tuán)Ar；Ar是(a)苯基；(b)1-萘基；(c)2-萘基；(d)芐基；(e)肉桂酰基；(f)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；或(g)含有至少一個(gè)(f)的雜環(huán)的二環(huán)系；其中基團(tuán)Ar在一個(gè)或多個(gè)位置上被下列基團(tuán)取代(a)H、X或Y；或(b)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；R2是(a)H；(b)C1-6烷基(c)C1-6烷氧基，(d)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，或(e)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；或R1和R2連接形成基團(tuán)(CH2)4O；R3之一是下列基團(tuán) X和Y獨(dú)立為(a)H；(b)鹵素；(c)C1-6烷基；(d)-CF3；(e)羥基；(f)C1-6烷氧基；(g)C1-4鏈烯基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲?；?；(l)-OCF3；(m)-CN；(n)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(o)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；(p)-NH2；(q)-NHR4；(r)-NR4R5；(s)-NO2；(t)-CONR4R5；(u)-NHSO2R4；(v)-NR4COR5；(x)-SO2NR4R5；(z)-C(＝O)R4；(aa)-CO2R4；或(ab)-S(O)nR4；其中n是0、1、2或3；(ac)-S-(C1-6)烷基；(ad)-SCF3；R4和R5獨(dú)立為(a)H；(b)C1-6烷基；(c)C3-C7環(huán)烷基；或(d)如對(duì)R1所定義的Ar；或者，R4和R5連接形成基團(tuán)(CH2)2O、(CH2)4O或(CH2)3-5；且R6是(a)H；或(b)直鏈或支鏈C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1所述的一般通式II的化合物 其中R3、P、X和Y如對(duì)通式(I)所定義。
3.權(quán)利要求1所述的通式III的化合物 其中R3、P、X和Y如對(duì)通式(I)所定義。
4.權(quán)利要求1所述的通式IV的化合物 其中R3、P、X和Y如對(duì)通式(I)所定義。
5.權(quán)利要求1所述的通式V的化合物 其中R3、P、X和Y如對(duì)通式(I)所定義。
6.權(quán)利要求1所述的通式VI的化合物 其中R3、P、X和Y如對(duì)通式(I)所定義；且其中D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、硫和氧組成的組的原子，條件是當(dāng)D含有氧原子時(shí)，D是雜芳基。當(dāng)雜芳環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子時(shí)，基團(tuán)R6連接在仲氮上。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是(a)C1-6烷基；或(e)基團(tuán)Ar；Ar是(a)苯基；(b)1-萘基；(c)2-萘基；或(f)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；其中基團(tuán)A在一個(gè)或多個(gè)位置上被X或Y取代；其中X或Y是(a)H；(b)鹵素；(c)C1-6烷基；(d)-CF3；(f)C1-6烷氧基；(g)C1-4鏈烯基；(l)-OCF3；或(n)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；R2是(a)H；或(b)C1-3烷基，特別是甲基；或R1和R2連接成基團(tuán)(CH2)4O；R3是 或 其中R6是(a)H；或(b)C1-6烷基，特別是甲基；X和Y是H；和/或D是吡咯基、噻吩基或呋喃基。
8.權(quán)利要求2或7所述的化合物，為下列化合物N-(4-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-(3，4-二-氟苯基)-4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-乙基-1-哌嗪基)-N-苯基-1-萘磺酰鹽酸鹽；4-六氫吡咯基并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基-N-(4-甲基苯基)-1-萘磺酰鹽酸鹽；N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-六氫吡咯基并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-乙基-1-哌嗪基)-N-(4-甲基苯基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸N-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-[4-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(4-甲基苯基)-4-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-(2-萘基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(4-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；4-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-N-(4-甲基苯基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；4-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-(3，5-三甲基-1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-異丙基-1-哌嗪基)-N-(4-甲基苯基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；4-溴-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2，5-二-氯-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-4-氟-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2，3-二-氯-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2，4-二-氯-5-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；3-三-氟甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-三-氟甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；4-溴-N-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；萘-1-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽；萘-1-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽；2，5-二氯-噻吩-3-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽；4-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-氟-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氟-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-苯氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-溴-4-碘-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽；5-氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽；3-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-丁基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2，4，6-三甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2，4，5-三氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-碘-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-溴-2-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-溴-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；3-氯-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2，6-二氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；3-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；3-氯-4-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-溴-2-氟-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；2，4-二氯-6-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-溴-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；2，5-二-氯噻吩-3-基-N-甲基-N-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(2-萘基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(1-萘基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽；5-氟-2-甲基-N-{4-[(2R，5S)-2，5-二甲基-1-]哌嗪-1-基-1-萘基)苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氟-2-甲基-N-[4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-萘-1-基-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-甲基酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽；4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(2-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；N-(2-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；N-(2，4-二-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-3-苯氧基苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；N-(3，5-二-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；1-[4-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基磺?；?-1-萘基]哌嗪鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽；N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二甲基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-乙?；?苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸聯(lián)苯基-2-基酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-芐氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽；N-(4-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺胺鹽酸鹽；4-哌嗪基-N-[3-(三氟甲基)苯基]萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪基-N-[3-苯甲?；交鵠萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪基-N-[3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]萘-1-磺酰胺鹽酸鹽；4-哌嗪基-N-[3-聯(lián)苯基苯基]萘-1-磺酰胺鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求3或7所述的化合物，為下列化合物N-[1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2，4-二-氟-N-[1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽；4-溴-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽；3-氯-2-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二氯-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽；N-{2-氯-4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基氨磺?；鵠-苯基}乙酰胺鹽酸鹽；2，5-二氯-噻吩-3-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽；N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-4-苯氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-溴-2-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲磺?；?N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽；2，4，6-三甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求4或7所述的化合物，為下列化合物N-(8-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-5-喹啉基)苯磺酰胺鹽酸鹽。
11.權(quán)利要求5或7所述的化合物，為下列化合物4-甲基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；4-溴-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)萘-1-磺酰胺三氟乙酸；N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)丁-1-磺酰胺三氟乙酸；3-三氟甲基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；3，4-二甲氧基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；2，4-二氯-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)噻吩-2-磺酰胺三氟乙酸；1-苯基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)甲磺酰胺三氟乙酸。
12.權(quán)利要求6或7所述的化合物，為下列化合物3-氰基苯基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-苯氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；1-萘基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)酰胺鹽酸鹽；N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽。
13.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物的制備方法，其中P是 所述的方法包括下列步驟(a)使用脂族或芳香二胺類對(duì)1-氯-3-硝基萘或1-氯-4-硝基萘上的芳香鹵原子進(jìn)行親核芳香取代；(b)還原獲自步驟(a)的1-二胺-3-硝基萘或1-二胺-4-硝基萘上的硝基而分別生成1-二胺-3-NH2-萘或1-二胺-4-NH2-萘；和(c)通過使獲自步驟(b)的1-二胺-3-NH2-萘或1-二胺-4-NH2-萘與合適的磺酰氯反應(yīng)合成磺酰胺。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中通過鈀催化的親核取代進(jìn)行步驟(a)。
15.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其中P是 所述的方法包括下列步驟(a)使用脂族或芳香二胺類對(duì)2-三氟甲磺酸酯-5-硝基喹啉上的三氟甲磺酸酯基團(tuán)進(jìn)行親核芳香取代；(b)還原獲自步驟(a)的2-二胺-5-硝基喹啉上的硝基而生成2-二胺-5-NH2-喹啉；和(c)通過使獲自步驟(b)的2-二胺-5-NH2-喹啉與合適的磺酰氯反應(yīng)合成磺酰胺。
16.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其中P是 所述的方法包括下列步驟(a)在酸性條件下使氟萘與氯磺酸反應(yīng)而在含有氟原子的碳的對(duì)位上引入磺酰氯基團(tuán)；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與脂族或芳香伯胺反應(yīng)而得到磺酰胺；和(c)使步驟(b)的產(chǎn)物二胺反應(yīng)。
17.藥物制劑，含有權(quán)利要求1的化合物作為活性組分和藥物上可接受的稀釋劑或載體。
18.用于治療或預(yù)防肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括根據(jù)這類治療需要對(duì)哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
19.降低體重的方法，該方法包括根據(jù)受治療者需要對(duì)其給予有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
20.5-HT6受體活性的調(diào)節(jié)方法，該方法包括根據(jù)受治療者需要對(duì)其給予有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
21.權(quán)利要求1的化合物，用于療法。
22.權(quán)利要求1的化合物，用于治療或預(yù)防肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
23.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
24.藥物制劑，用于治療或預(yù)防肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中活性組分是權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代磺酰胺化合物，其中P是磺酰胺或酰胺取代的磺酸，這些化合物能夠用于預(yù)防和治療與肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病。
文檔編號(hào)A61K31/407GK1522245SQ02810377
公開日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2002年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月11日
發(fā)明者K·貝爾萊恩, U·布雷姆伯格, P·考爾迪羅拉, A·詹馬姆詹森, G·約翰森, A·莫特, L·特丹伯格, M·索爾, K 貝爾萊恩, げ, 下蘩, 啄凡 , 砟氛采, 采 申請(qǐng)人:比奧維特羅姆股份公司