專利名稱：磺酰胺的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備乙二醇磺酰胺衍生物的方法。
目前制備乙二醇磺酰胺衍生物的方法包括使帶有合適的取代基的嘧啶單鹵化物與單陰離子乙二醇(例如，乙二醇鈉)反應，一般用乙二醇作為溶劑。但是，用單陰離子乙二醇的缺點之一是形成不需要的乙二醇雙-磺酰胺，其中兩個分子的嘧啶單鹵化物與一個乙二醇分子偶聯(lián)。此雙磺酰胺化合物的形成導致需要費用大且費力的分離步驟來得到藥學適宜純的乙二醇磺酰胺化合物。此外，用乙二醇作為溶劑，其在小規(guī)模反應中是可以接受的，在大規(guī)模工業(yè)合成中卻行不通，這是因為其毒性和高沸點，需要大量的時間和高能耗以通過蒸餾將其除去。
目前合成方法的另一種缺點是需要分離下式的嘧啶二鹵化物(W＝鹵素) 據(jù)信它是強致敏物。在嘧啶二鹵化物分離期間，鹵代溶劑如二氯甲烷的使用使該問題進一步復雜化。鹵代溶劑的適當處理所需費用大，于是造成了費用的增加。
此外，目前的合成方法需要至少六個分離步驟，并使用很多不同的溶劑，這使其作為工業(yè)方法在經(jīng)濟方面更不具吸引力。
因此，需要找到一種反應產(chǎn)物分離步驟少的制備上述1，2-二雜亞乙基磺酰胺的方法，一種不產(chǎn)生不需要的1，2-二雜亞乙基雙-磺酰胺的制備1，2-二雜亞乙基磺酰胺的方法，和一種不需要分離強致敏物如嘧啶二鹵化物和/或嘧啶單鹵化物中間體的制備1，2-二雜亞乙基磺酰胺的方法。
R1是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素或三氟甲基；R2是氫原子，鹵素，低級烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氫原子，鹵素，低級烷基，低級烷硫基，三氟甲基，環(huán)烷基，低級烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；R4是氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，羥基-低級烷基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺?；?-甲氧基-3-羥基丙氧基，2-羥基-3-苯基丙基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基，氨基，低級烷基-氨基，二低級烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低級烷基或雜環(huán)基；R5是保護基；R6、R7、R8和R9獨立地是氫原子，鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羥基甲基，氰基，羧基，甲?；?，甲基亞磺?；?，甲基磺?；?，甲基磺酰氧基或低級烷氧基-羰氧基；或R7與R6或R8一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；Z是O、S、亞乙基、亞乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R10是氫原子或低級烷基；X和Y獨立地是O、S或NH；M是氫原子、堿金屬或堿土金屬；M1是堿金屬或堿土金屬；而W是鹵素。
該反應宜在非極性質(zhì)子惰性溶劑中進行。本發(fā)明還提供了除去該保護基R5的方法。
在本發(fā)明的一個方面，X和Y是O而保護基R5是叔丁基基團，其用來以醚的形式保護乙二醇的羥基。然后用甲酸除去醚的叔丁基以產(chǎn)生甲酰氧基保護的乙二醇磺酰胺衍生物(R5＝CHO)。用堿處理此化合物，產(chǎn)生含游離羥基的乙二醇磺酰胺衍生物。
本發(fā)明還提供了制備嘧啶單鹵化物的方法，其中通過下式的嘧啶二鹵化物 與下式的磺酰胺接觸 此偶聯(lián)反應優(yōu)選在非極性溶劑中進行并通過堿和提高反應速度的相轉移催化劑的存在促進該反應。應領會當堿存在時，與嘧啶二鹵化物接觸的實際化合物可能是磺酰胺的陰離子。通過在此反應中使用與隨后反應相同的反應溶劑，避免了對嘧啶單鹵化物進行分離和/或純化的需要。在本文中，術語化合物的“分離”指濃縮和分離反應產(chǎn)物和所得加工產(chǎn)物，使含有可以存在的任何溶劑的所得組合物含有至少約80％的該化合物，優(yōu)選至少約90％的該化合物，并更優(yōu)選至少約95％的該化合物。術語“純化”指使所需化合物與不需要的化合物分離的方法。化合物的純度指所需化合物在混合物中的量，不包括任何也可能存在的任何溶劑。因此，純度90％的化合物溶解于大量溶劑中可以仍認為其純度為90％，但是不能認為是被分離的，因為仍存在大量溶劑。
通過使用非極性溶劑作為反應溶劑，避免了在反應中各個產(chǎn)物的分離和/或純化。優(yōu)選此非極性溶劑是質(zhì)子惰性溶劑，如醚和烴，更優(yōu)選該非極性溶劑選自甲苯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃，并且該非極性溶劑首選甲苯。
本發(fā)明的另一個方面是嘧啶二鹵化物的制備，其中包括讓下式的嘧啶二酮 與脫鹵化氫試劑接觸。產(chǎn)物嘧啶二鹵化物是強致敏物，而本發(fā)明的方法允許在隨后的反應中直接使用此嘧啶二鹵化物，而不需要分離。
本發(fā)明在由相應的起始物合成下式的乙二醇磺酰胺衍生物中是特別有利的 本發(fā)明包括了制備下式的乙二醇磺酰胺的方法 其中包括(a)讓下式的嘧啶二酮 與脫鹵化氫試劑接觸以制備下式的嘧啶二鹵化物 (b)讓所述嘧啶二鹵化物與下式的磺酰胺 在非極性質(zhì)子惰性溶劑中在第一個堿和相轉移催化劑的存在下接觸，制備下式的嘧啶單鹵化物 (c)讓所述嘧啶單鹵化物與式HOCH2CH2OR5的單保護的乙二醇在所述非極性質(zhì)子惰性溶劑中在第二種堿的存在下接觸，制備下式的單保護的乙二醇磺酰胺 其中R5是羥基保護基；及(d)除去保護基制備所述乙二醇磺酰胺。
本發(fā)明的另一個實施方案提供了新的化合物對叔丁基-N-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲?；趸已趸?-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺單乙醇溶劑化物結晶形式以及對叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺鉀鹽。
附圖詳述

圖1給出了用于制備波色坦的本發(fā)明反應方案的一個實施方案。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了制備式I的單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺及其水合物及其鹽的方法 其中R1是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素或三氟甲基；R2是氫原子，鹵素，低級烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氫原子，鹵素，低級烷基，低級烷硫基，三氟甲基，環(huán)烷基，低級烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；R4是氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，羥基-低級烷基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺?；?，2-甲氧基-3-羥基丙氧基，2-羥基-3-苯基丙基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基，氨基，低級烷基-氨基，二低級烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低級烷基或雜環(huán)基；R5是保護基；R6、R7、R8和R9獨立地是氫原子，鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羥基甲基，氰基，羧基，甲?；谆鶃喕酋；?，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低級烷氧基-羰氧基；或R7與R6或R8一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；Z是O、S、亞乙基、亞乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R10是氫原子或低級烷基；且X和Y獨立地是O、S或NH。
與定義如上的1，2-二-雜亞乙基磺酰胺的通用合成方法相比，本發(fā)明的方法提供了很多優(yōu)點和改進。相應的起始物可商購或者可以按照歐洲專利申請EP0526708描述的方法獲得。
術語“低級”在本文中指含有1至7個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子的基團。烷基、烷氧基和烷硫基以及作為烷?；M成部分的烷基可以是直鏈或支鏈。甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲和叔丁基是此類烷基的實例。鹵素指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氯。環(huán)烷基指具有3至8個碳原子的殘基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。芳基殘基的實例為苯基和帶有取代基的苯基，其中取代基尤其是鹵素、低級烷基、低級烷氧基羧基和三氟甲基。雜環(huán)基的實例是未帶有取代基的或者優(yōu)選帶有取代基的(例如，被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、芳基、芳基-低級烷基或混合形式一或二取代)單或雙環(huán)5和6員雜環(huán)，其中以氧原子、氮原子或硫原子作為雜原子，例如，2-和3-呋喃基，嘧啶基，2-、3-和4-吡啶基及吡啶基N-氧化物，1，2-和1，4-二嗪基，4-嗎啉基，2-和3-噻吩基，異噁唑基，噁唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基等。
對于化合物I
優(yōu)選，Z是O，并進一步優(yōu)選R6是低級烷氧基，特別是甲氧基，而R7、R8和R9為氫原子。
R5是保護基。應認識到保護基的選擇取決于Y的選擇。因此，例如，當Y是NH時，則R5是胺保護基，當Y是S時，則R5是硫醇保護基，且當Y是O時，則R5是羥基保護基。對于給出Y部分的適宜保護基是本領域普通技術人員熟知的，且一些代表性適宜的保護基描述于《有機合成中的保護基》，T.W.Greene，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1981，將其內(nèi)容以整體引入本文作為參考。優(yōu)選，當X和Y是O時，R5是叔丁基。
R1和R2優(yōu)選是氫原子。
R3優(yōu)選低級烷基，更優(yōu)選叔丁基。
R4優(yōu)選2-嘧啶基。
X和Y優(yōu)選氧原子。
本發(fā)明的方法，包括讓式II的嘧啶單鹵化物 與式M1XCH2CH2YR5的單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子接觸，制備單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺I。M是氫原子或金屬，優(yōu)選氫原子、堿金屬或堿土金屬，并更優(yōu)選氫原子或堿金屬。M選自氫原子、鈉、鋰和鉀更好，并且M最好選自氫原子、鈉和鉀。M1是金屬，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬，更優(yōu)選堿金屬。M1選自鋰、鉀和鈉更好，并首選鈉。優(yōu)選的反應溫度是約15℃至約100℃，更優(yōu)選約30℃至約80℃，并首選約50℃至約60℃。優(yōu)選的反應時間是約1至約15小時，更優(yōu)選約2至約10小時，并首選約3至約7小時。相對于該嘧啶單鹵化物II來說，優(yōu)選約1當量至約10當量，更優(yōu)選約1當量至約5當量，并首選約1當量至約1.2當量的單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子用于該反應。
此單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子可以在加入到嘧啶單鹵化物II中以前制備，或它可以通過式HXCH2CH2YR5與堿接觸就地產(chǎn)生。應領會可以使用可將HXCH2CH2YR5去質(zhì)子化的任何堿。該堿宜選自氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鉀和氫氧化鋰；氫化物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰和氫化鈣；金屬如鈉；碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鋰；醇鹽如叔丁醇鹽和異丙醇鹽；和碳酸氫鹽如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；及其混合物。該堿優(yōu)選是氫氧化物，該堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂和氫氧化鋰更好，并首選氫氧化鈉。
單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺I的制備可以在基本上不存在任何溶劑的情況下進行或者在反應溶劑的存在下進行。在本文中，“基本上不存在任何溶劑”指溶劑的存在量少于約5％體積(L)每千克化合物I(％vol/wt)，優(yōu)選少于約2％vol/wt，并更優(yōu)選少于約1％vol/wt。
當存在反應溶劑時，優(yōu)選該反應溶劑是非極性溶劑。在本文中，“非極性溶劑”指介電常數(shù)小于約20，優(yōu)選小于約15，更優(yōu)選小于約10，并首選小于約5的溶劑。在本發(fā)明中，溶解度介電常數(shù)ε是在20℃下的數(shù)值。有關溶劑的介電常數(shù)可參見，例如，Handbook of Chemistry and Physics，63版，CRC Press，1983，pp.E-51至E-54，將其引入作為參考。更優(yōu)選該反應溶劑是質(zhì)子惰性溶劑，如醚和烴。在本文中，“質(zhì)子惰性溶劑”指不是好的氫鍵供體的溶劑，即不含雜原子-氫原子鍵如O-H和N-H鍵的溶劑。但是，應領會雖然質(zhì)子惰性溶劑不是好的氫鍵供體，但是它們可以和不可以是氫鍵的良好受體。進一步更優(yōu)選該反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃，并首選該反應溶劑是甲苯。
通過向反應混合物中加入足量的酸以中和可能存在的任何堿，除去反應溶劑并用結晶溶劑結晶或?qū)⑵涑恋?，可從此反應混合物中分離此單保護的1，2-2雜亞乙基磺酰胺I。優(yōu)選，足量的酸加入到此反應混合物中，使該溶液的pH為約5至約7，更優(yōu)選pH為約5至約6，并首選pH為約5至約5.5?？梢允褂胮Ka足以產(chǎn)生所需pH值的任何酸。優(yōu)選該酸選自無機酸如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，并更優(yōu)選該酸是鹽酸。優(yōu)選，結晶溶劑是低級烷醇，并更優(yōu)選乙醇。優(yōu)選該結晶溶劑保持在約-25℃至約50℃的溫度下以結晶該反應產(chǎn)物，約-10℃至約25℃更好，并首選約-5℃至10℃。
與
背景技術：
中描述的方法不同，本發(fā)明的一個實施方案提供了用單保護的乙二醇衍生物制備單保護的乙二醇磺酰胺衍生物化合物I(其中X和Y是O)的方法，其防止了不需要的乙二醇雙磺酰胺化合物的形成，例如，其中兩個分子的化合物II與一個分子的乙二醇偶聯(lián)形成一個分子的通式為Ar-OCH2CH2O-Ar(其中Ar是已與乙二醇偶聯(lián)的化合物II的部分)的化合物。并非要囿于任何理論，據(jù)信背景技術部分描述的方法中，一些起初形成的乙二醇磺酰胺衍生物的羥基基團與可能存在于反應混合物中的未反應的乙二醇鈉(NaOCH2CH2OH)或其它堿反應，形成陰離子，然后與另一個分子的嘧啶單鹵化物II反應得到不需要的乙二醇雙-磺酰胺衍生物。通過使用單保護的乙二醇衍生物，本發(fā)明排除了形成這種陰離子的任何可能性，因此，徹底排除了不需要的乙二醇雙-磺酰胺衍生物的產(chǎn)生。不需要的雙-磺酰胺乙二醇衍生物產(chǎn)生的排除，帶來了較高的總體產(chǎn)物收率并使產(chǎn)物的純化更為容易。
背景技術：
部分描述的方法中的另一個缺點是使用乙二醇作為溶劑，它必須在反應后通過蒸餾除去。在小規(guī)模的反應中，用乙二醇作為溶劑并沒有任何困難。但是，在大規(guī)模工業(yè)化反應中，用乙二醇是行不通的，這是因為其毒性和高沸點導致需要大量的時間和能量以將它們除去。相反，本發(fā)明的方法使用如上所述的非極性溶劑。
制備該單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺I的方法可以進一步包括除去保護基，即將R5轉變?yōu)闅湓拥牟襟E。不同保護基的除去方法描述于上述《有機合成中的保護基》一書中。
例如，除去單保護的乙二醇磺酰胺I的保護基的方法將以除去醇的叔丁基醚保護基為例進行討論(即將R5由叔丁基轉變?yōu)闅湓樱渲蠿和Y是O)。讓叔丁基醚保護的乙二醇磺酰胺I(即其中YR5是O-叔丁基殘基的化合物I)與酸接觸，可除去叔丁基保護基?？梢允褂盟嵝宰阋猿ナ宥』训娜魏嗡?。示例性酸包括有機酸如甲苯磺酸，三氟乙酸(TFA)，甲磺酸(MSA)，甲酸，乙酸及其它羧酸；無機酸如硫酸，氫溴酸，氫碘酸和鹽酸；以及Lewis酸如ZnCl2，AlCl3，F(xiàn)eCl3，TiC14和Me3SiI。此類酸可以單獨使用和混合使用。優(yōu)選該酸選自三氟乙酸(TFA)、甲磺酸(MSA)、甲酸、乙酸、硫酸、鹽酸、FeCl3、TiCl4和Me3SiI，并更優(yōu)選該酸是甲酸。
當在醚保護基的脫保護中使用質(zhì)子酸時，在該脫保護反應中優(yōu)選使用醇溶劑。在本文中，“質(zhì)子酸”指Bronsted-Lowry酸，即能夠給出氫離子和質(zhì)子的任何物質(zhì)。該醇溶劑宜選自甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇，更優(yōu)選該醇溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇，并首選乙醇。
就叔丁基醚保護的乙二醇磺酰胺I而言，有利的醚脫保護的反應溫度是約10℃至約125℃，更優(yōu)選約25℃至約100℃，并首選約80℃至約90℃。質(zhì)子酸與叔丁基醚保護的乙二醇磺酰胺I的比例可以是約1升的酸1千克的單保護的化合物(即，1∶1(升/千克))至約10∶1(升/千克)，優(yōu)選至約5∶1(升/千克)，并首選至約2∶1(升/千克)。在這些條件下，在約1至10小時后，保留少于約5％的殘留的叔丁基醚保護的乙二醇磺酰胺I，并優(yōu)選少于約1％。優(yōu)選，該脫保護反應導致殘留約1％以下的叔丁基醚保護的乙二醇磺酰胺I。
該脫保護反應后，將此反應混合物冷卻并加入如上所述的非極性質(zhì)子惰性溶劑。例如，通過減壓下共沸蒸餾基本上除去非極性溶劑和質(zhì)子酸。
當使用甲酸進行叔丁基醚保護的乙二醇磺酰胺I的脫保護反應時，起始產(chǎn)物可以是甲酰氧基-保護的乙二醇磺酰胺I(即化合物I，其中X和Y是O而R5是CHO)。因此，本發(fā)明還涉及一種方法，其中包括讓單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺與甲酸接觸產(chǎn)生下式的中間的單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺 此甲酰氧基-保護的乙二醇磺酰胺I一般通過下列方法從此反應混合物中分離。將含有甲酰氧基-保護的乙二醇磺酰胺I的此反應混合物冷卻至約25℃至約100℃，更優(yōu)選約35℃至約85℃，并首選約45℃至約55℃。然后，用醇溶劑優(yōu)選乙醇稀釋所得漿狀物，并加熱至回流。將所得醇溶劑混合物冷卻至約-25℃至約25℃，優(yōu)選約-15℃至約15℃，并更優(yōu)選約-10℃至約0℃，得到所需的甲酰氧基-保護的乙二醇磺酰胺I。在一些情況下，通過此方法得到溶劑化的甲酰氧基-保護的乙二醇磺酰胺I，即含有溶劑分子如乙醇的固體甲酰氧基-保護的乙二醇磺酰胺I。術語“溶劑化”指在該化合物的晶格內(nèi)含有溶劑分子的固體化合物。
或者，將上述該醇溶劑混合物冷卻至約0℃至約50℃，更優(yōu)選約15℃至約35℃，并首選至約25℃。從含產(chǎn)物的結晶漿液中傾析除去溶劑。雖然可以干燥該產(chǎn)物，但是在隨后的處理中一般直接使用濕的產(chǎn)物。
然后，可通過讓甲酰氧基-保護的乙二醇磺酰胺與堿接觸除去甲酰氧基?？梢允褂每梢运庠摷柞Ｑ趸鶊F的任何堿。該堿宜選自氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣和氫氧化鎂；碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀和碳酸鈣；碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鋰。更優(yōu)選該堿選自氫氧化物，并首選氫氧化鈉。甲酰氧基基團的脫保護可以在溶劑的存在下進行。優(yōu)選，該溶劑是質(zhì)子溶劑如水、醇及其混合物，更優(yōu)選該溶劑是水、乙醇及其混合物。
為了除去甲酰氧基基團，一般將此合并的混合物在溫度約5℃至約65℃，更優(yōu)選約15℃至約45℃，并首選在約25℃下攪拌。該反應時間可以是約5分鐘至約48小時，更優(yōu)選約15分鐘至約5小時，并首選約30分鐘至約90分鐘。除去甲酰氧基基團后，將此反應混合物酸化以調(diào)節(jié)此反應混合物的pH為約5至約7，更優(yōu)選約5至約6，并首選約5至約5.5。可以使用足以將此反應混合物的pH調(diào)節(jié)至所需值的任何酸。優(yōu)選此酸是鹽酸，更優(yōu)選此酸是12N HCl溶液。加入酸后，加入水并將此懸浮液攪拌約1小時至約10小時，更優(yōu)選約2小時至約5小時，并首選約3小時。然后過濾固體產(chǎn)物乙二醇磺酰胺(即化合物I，其中X和Y是O而R5是氫原子)，用醇-水混合物優(yōu)選乙醇-混合物洗滌，并用標準方法干燥所需的乙二醇磺酰胺。
通過回流濕的不純的乙二醇磺酰胺的醇溶液優(yōu)選乙醇溶液，在回流期間加入水，可以進一步純化乙二醇磺酰胺。然后，將所得懸浮液冷卻至至約0℃至約50℃，更優(yōu)選約15℃至約35℃，首選約20℃至約30℃。在約1小時至約24小時，更優(yōu)選約2小時至約12小時，并首選約5小時至約7小時內(nèi)，將此混合物冷卻至所需的溫度。然后，將純化的乙二醇磺酰胺分離并干燥。用此方法，可以制備乙二醇磺酰胺，其純度大于約99.3％，更優(yōu)選大于約99.5％，并首選大于約99.8％。
制備本發(fā)明的單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺I的方法也可以包括制備嘧啶單鹵化物II的方法，該方法為讓下式的嘧啶二鹵化物III 與下式的磺酰胺IV接觸 該嘧啶二鹵化物III和磺酰胺IV的偶聯(lián)反應可以包括存在堿的條件。并非要囿于任何理論，據(jù)信該堿將該磺酰胺去質(zhì)子化并中和該反應期間生成的任何酸。據(jù)信不存在堿的條件下，在該偶聯(lián)反應中產(chǎn)生的酸可能通過將磺酰胺IV質(zhì)子化而降低其反應性，從而降低隨后偶聯(lián)反應的速度，或者該酸可能引起產(chǎn)物和/或起始物的降解，導致總收率的降低。應領會堿的存在，反應性物質(zhì)可以是脫質(zhì)子化的磺酰胺(即，磺酰胺陰離子)。因此，雖然該磺酰胺以其中性形式表示，但是在堿的存在下，本發(fā)明的方法也包括了相應的磺酰胺陰離子。該堿宜選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂和氫氧化鉀。該堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀更好，并首選碳酸鉀。在此反應中所用堿的量是約1當量至約2當量，優(yōu)選約1當量至約1.5當量，更優(yōu)選約1當量至約1.3當量，并首選約1.1當量。
可以在與嘧啶單鹵化物II和單保護的1，2-二雜亞乙基化合物之間偶聯(lián)反應中所用溶劑相同的反應溶劑中進行此偶聯(lián)反應。此外，嘧啶二鹵化物III和磺酰胺IV之間偶聯(lián)反應的反應混合物可以不經(jīng)分離或純化直接用于下步反應。
嘧啶二鹵化物III和磺酰胺IV之間的偶聯(lián)反應還可以包括存在相轉移催化劑。“相轉移催化劑”指加入到組分的反應混合物中，將一種或多種反應組分轉移至其可以與另一種反應組分方便并快速地反應的部位。相轉移催化劑或可以使用的試劑的非限制性實例綜述于《(相轉移催化》，C.M.Starks等，Chapman & Hall，New York，N.Y.，1994，其全部內(nèi)容引入作為參考。相轉移催化劑宜選自四丁基溴化銨、四丁基溴化鏻、四丁基氯化銨、四丁基氯化鏻、芐基三乙基氯化銨及四丁基硫酸氫銨，并更優(yōu)選四丁基溴化銨。優(yōu)選將約0.5摩爾％至約10摩爾％，更優(yōu)選約1摩爾％至約5摩爾％，仍更優(yōu)選約1.5摩爾％至約2.5摩爾％，并首選約2摩爾％的相轉移催化劑加入到此反應混合物中。
優(yōu)選該反應時間是約2小時至約15小時，更優(yōu)選約5小時至約10小時，并首選約5小時至約7小時。該反應可以在除去此反應混合物中存在的或形成的任何水的條件下進行。例如，通過使用可用Dean-Stark儀共沸除去水的反應溶劑可以達到此目的。優(yōu)選該反應溶劑與嘧啶單鹵化物II和單保護的1，2-二雜亞乙基化合物之間的偶聯(lián)反應中所用的溶劑相同。同樣的反應溶劑的使用允許嘧啶單鹵化物II和單保護的1，2-二雜亞乙基化合物之間的偶聯(lián)反應，不用分離嘧啶二鹵化物III和磺酰胺IV之間偶聯(lián)反應的產(chǎn)物，就可以進行。這樣排除了產(chǎn)物分離的需求，從而降低了反應時間和總成本。此外，它排除了的致敏物嘧啶單鹵化物II的分離，因此降低了接觸有害化學品的危險性。
本發(fā)明的制備單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺I的方法還可以包括制備嘧啶二鹵化物III的方法，其中讓下式的嘧啶二酮V 與脫鹵化氫試劑接觸。在本文中，“脫鹵化氫試劑”指能將嘧啶二酮V轉變?yōu)猷奏ざu化物III的任何試劑。脫鹵化氫試劑的實例包括磷酰氯，五氯化磷，三氯化磷，磷酰溴，五溴化磷，三溴化磷，草酰氯，及其混合物。優(yōu)選脫鹵化氫試劑選自磷酰氯，五氯化磷，三氯化磷，及其混合物。
用脫鹵化氫試劑將嘧啶二酮V轉變?yōu)猷奏ざu化物III的反應一般在升高的溫度下進行。優(yōu)選該反應溫度是至少約80℃，更優(yōu)選至少約85℃，并首選至少約90℃。雖然該反應可以在對該反應條件基本上是惰性的任何溶劑中進行，但是該反應一般在不存在溶劑的條件下進行。足量的嘧啶二鹵化物III形成后，用一種溶劑稀釋此反應混合物，該溶劑的沸點至少為80℃，優(yōu)選至少約90℃，并更優(yōu)選至少約110℃。優(yōu)選該溶劑是非極性溶劑，更優(yōu)選質(zhì)子惰性非極性溶劑，仍更優(yōu)選甲苯，并首選與在隨后反應中所用的相同的非極性溶劑。通過使用與隨后反應相同的非極性溶劑，本發(fā)明避免了不得不分離和/或純化已知的強致敏物的嘧啶二鹵化物III的步驟。再終止所得反應混合物的反應以破壞任何殘留的脫鹵化氫試劑。反應終止劑是能與脫鹵化氫試劑反應又不明顯與嘧啶二酮V和/或嘧啶二鹵化物III反應的試劑。反應終止劑宜選自醇、水及其混合物。更優(yōu)選該反應終止劑是水。反應終止劑還可以含有堿以中和在此停止反應步驟中可能形成的任何酸?？梢允褂媚苤泻驮诖送Ｖ狗磻襟E中可能形成的酸的任何堿。優(yōu)選該堿是氫氧化物，最好是氫氧化鈉。
當含磷化合物用作脫鹵化氫試劑時，在此停止反應步驟中產(chǎn)生含磷副產(chǎn)物。通過加入金屬氧化物可以加速這些含磷副產(chǎn)物的除去。此金屬氧化物宜選自過度金屬氧化物、堿土金屬氧化物及堿金屬氧化物。此金屬氧化物選自堿土金屬氧化物更好，并首選氧化鈣。在隨后的反應前，可以從此反應混合物中分離嘧啶二鹵化物III；但是，嘧啶二鹵化物III據(jù)信是致敏物。因此，優(yōu)選嘧啶二鹵化物III不用先經(jīng)分離或純化就用于隨后的反應中。
從下面的非限制性實施例來看，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點和新的特征對于本領域技術人員來說應是顯而易見的。
乙二醇單叔丁基醚也可以由Maruzen和Spectrum提供。
所有其它試劑和溶劑很容易商購，例如，購自Aldrich Chemical公司或相當?shù)墓獭?br> 將150.0g(0.480mol)的5-(鄰甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基)-4，6(1H，5H)-嘧啶二酮(2)和176mL(290g，1.89mol)磷酰氯的混合物，加熱至90℃。劇烈的氣體釋放停止后，將反應釜溫度升高至105℃并維持5小時。將此混合物冷卻至80-90℃，用225mL甲苯稀釋，然后通過12號插管在15-30分鐘內(nèi)加入到675mL甲苯和525mL水的混合物中。用外部冷卻維持終止反應混合物的溫度小于80℃。在70-80℃下加入氫氧化鈉水溶液(30％，400ml)然后分層。將甲苯層用含1ml的30％氫氧化鈉水溶液的500ml水洗滌。為了避免二氯嘧啶(3)沉淀，在堿性物質(zhì)加入后，該溫度部必須保持在高于70℃。
合并的水層用500mL甲苯萃取。通過蒸餾甲苯共沸物干燥合并的有機相。所得溶液直接用于下步反應。
將6.427g(30.13mmol)的4-叔丁基苯磺酰胺(4)、無水碳酸鉀(Armand，超純級，4.997g，36.16mmol，1.2當量)、69mg(0.301mmol，1摩爾％)芐基三乙基氯化銨(BTEAC)、二氯嘧啶(3)(10.521g，30.13mmol)和甲苯(150mL)的混合物回流(在130℃浴溫下加熱，Dean-Stark汽水分離器)8小時。將所得混合物冷卻過夜。
向此攪拌的混合物中加入3.5mL 12N HCl(42mmol)并通過共沸蒸餾除去水。用酸處理后通過HPLC的反應分析顯示96.4％的所需的產(chǎn)物。
在50℃下，將4-叔丁基苯磺酰胺(4)(102.4g，0.480mol)、79.6g(0.576mol)無水粉狀(超細)碳酸鉀、4.6g(14mmol，2.9mol％)四丁基溴化銨(TBAB)和1950mL甲苯加入到二氯嘧啶(3)的甲苯溶液中。將所得懸浮液回流，用Dean-Stark汽水分離器連續(xù)除水5至7小時。將此懸浮液冷卻，然后直接用于下步反應。
將乙二醇單叔丁基醚(ETB)(189mL，170g，1.44mol)和38.4g(0.960mol)的顆粒氫氧化鈉加入到此苯磺酰胺鉀鹽(5)的甲苯懸浮液中。然后，將此懸浮液在55℃下加熱3至7小時。接近反應結束時，隨著產(chǎn)物的沉淀，該混合物由漿狀物轉變?yōu)榻跞芤褐翍腋∫?。將此懸浮液冷卻并加入存在于720ml水中的80mL 12N HCl。加入更多的酸(10-15mL)以調(diào)節(jié)pH至3-4，并產(chǎn)生清晰的兩層。分離各層。用500mL水洗滌有機層兩次。
在常壓下蒸餾甲苯-水共沸物和甲苯(收集到3200mL)。將此燒瓶冷卻并在減壓下蒸餾直到剩下約50ml的甲苯。將此反應溶液冷卻并用1500mL變性乙醇稀釋。以乙醇共沸物的形式除去甲苯(收集到500-750mL)并讓此懸浮液冷卻至25℃，過夜。冷卻至2-5℃后，將此懸浮液攪拌2小時。抽濾出沉淀，用500mL冷的變性乙醇洗滌，然后在真空烘箱中在40-50℃下干燥得到268g(91.8％)的接近無色的粉末。
用甲苯，然后用乙醚重結晶得到元素分析用物質(zhì)mp156-156.5℃；300MHZ1H NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H)，1.28(s，9H)，3.62(t，2H，J＝4.9Hz)，3.99(s，3H)，4.62(t，2H，J＝4.9Hz)，6.83-6.88(m，1H)，6.96-6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.38-7.42(m，3H)，8.38(d，2H，J＝8.6Hz)，8.98(d，2H)，9.1(br，1H)；IR(KBr粒)3300-3200，2975，2890，2840，1575，1500cm-1。分析理論值C31H37N5O6SC，61.27；H，6.14；N，11.52。實測值C，61.53；H，6.37；N，11.42。
將對叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯(lián)嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(6)(250.82g，0.413mol)和500mL 95-97％甲酸在85℃下加熱4小時。將所得黃色溶液冷卻并用800mL甲苯稀釋。用1000mL的蒸餾貯存頭[Ace Glass產(chǎn)品目錄號6620-14]作為分層收集器，在35-39℃和97-102mm Hg下(收集680mL頂部相和450mL底部相)以共沸態(tài)蒸餾甲酸和甲苯。
此時氣相色譜(GC)分析表明此甲苯蒸餾物中只含有痕量的甲酸，而產(chǎn)物-甲苯比(LC區(qū)域％)為92∶4。將此懸浮液冷卻至50℃，用615ml的純乙醇稀釋，然后加熱至回流。以約150rpm在18小時內(nèi)讓此溶液冷卻至25℃。將所得懸浮液冷卻至-5℃，攪拌2小時，然后傾析(在75分鐘內(nèi)收集到400mL)。將此濕固體在回流狀態(tài)下的500mL純乙醇中回收。以約150rpm在4小時內(nèi)讓此溶液冷卻至25℃，然后傾析此懸浮液(在40分鐘內(nèi)585mL)。將此濕固體直接用于下步反應。
用無水乙醇重結晶得到元素分析用物質(zhì)mp138.5-140℃；300MHZ1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H，J＝7.0Hz)，1.29(s，9H)，1.67(br，1H)，3.70(m，2H)，3.90(s，3H)，4.35(m，2H)，4.71(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03-7.11(m，2H)，7.40-7.44(m，3H)，7.89(s，1H)，8.41(d，2H，J＝8.4Hz)，8.93(br，1H)，8.99(d，2H)；IR(KBr粒)3600-3240，2970，2910，2870，1725，1685，1580，1560cm-1。分析理論值C30H35N5O8SC，57.59；H，5.64；N，11.19。實測值C，57.40；H，5.51；N，11.43。實施例6此實施例舉例說明了對叔丁基-N-[6-(2-甲?；趸?乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯(lián)嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(7)的制備。
將對叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯(lián)嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(6)(47.692g，71.84mmol)和78ml的96％甲酸的混合物在90℃下加熱3小時。將含一些黑色物質(zhì)的所得黃色溶液冷卻至25℃，并在旋轉蒸發(fā)器上在45℃下除去揮發(fā)物，然后用真空泵過夜除去揮發(fā)物。將殘余漿狀物在200mL乙酸乙酯中回收。將此懸浮液抽濾，并將此沉淀用50mL乙酸乙酯洗滌。
將此母液在旋轉蒸發(fā)器上在35℃濃縮，并將此殘余物用200mL乙醚研磨。將此沉淀抽濾，然后用50mL乙醚洗滌。在25℃下將此甲酸鉀真空干燥20小時，得到5.11g的無色固體。將此波色坦甲酸酯(7)在25℃下真空干燥20小時得到45.028g的無色固體。
甲酸鉀的理論收率6.044g。
波色坦甲酸酯(7)的理論收率41.644g。
將純乙醇(600mL)、165.2g的30％氫氧化鈉(1.239mol NaOH)和175mL水加入到濕的對叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯(lián)嘧啶]-4-基]苯磺酰胺單乙醇溶劑化物(8)中。將所得溶液在25℃下攪拌60分鐘。用77mL的12N HCl緩慢將此懸浮液酸化至pH5，用冰浴冷卻以維持溫度為25℃。滴加水(350mL)，然后將此懸浮液在25℃下攪拌3小時。抽濾此沉淀，用250mL的1∶1的乙醇-水洗滌，然后在25℃下簡單地晾干。
將得自實施例7的濕粗品波色坦(1)在回流下的650mL無水乙醇中回收?；亓飨碌渭铀?650mL)。以約150rpm在6小時內(nèi)讓所得懸浮液冷卻至25℃。抽濾沉淀并在25℃晾干16小時，得到214.47g的接近無色的結晶(91.2％對叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯(lián)嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(6))。
向帶有冷凝器、氮氣接管和頂置攪拌器的100mL三頸Morton燒瓶中，加入4-叔丁基苯磺酰胺(1.851g，8.68mmol)、4，6-二氯-5-(鄰甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶(3)(3.121g，8.93mmol)和無水碳酸鈉(2.305g，21.75mmol)。將此燒瓶密封并通過10個氮氣-真空清除循環(huán)將氣氛變?yōu)榈獨夥铡?br> 通過注射管加入2-甲基四氫呋喃(30mL)并將此懸浮液在外部浴溫80℃下回流25小時?；亓骷s23.5小時時，加入190mg的四丁基溴化銨(TBAB)，接著再加入810mg TBAB。通過TLC(EtOAc)跟蹤此反應共達24小時。此懸浮液似乎等同于相應鉀鹽所形成的懸浮液。
合并嘧啶二氯化物(3)處理(50g規(guī)模)過程中的水層，然后通過0.45微米的介質(zhì)過濾，得到650ml的清澈的、淡黃色溶液，其中含有約0.985M磷酸鹽(為PO4-2)。將此濾液(100mL)加入到帶有頂置攪拌器的500mL燒瓶中。加入氧化鈣(3、4或5當量)后，在20-22℃下將白色漿狀物劇烈攪拌30至60分鐘，然后通過粗燒結玻璃漏斗過濾。
用3和4當量氧化鈣制備的漿狀物都能很好地過濾。用3當量的氧化鈣將可溶性磷酸鹽從大于40000ppm降低至4ppm。用4當量的氧化鈣將可溶性磷酸鹽降低至僅1ppm。
本領域技術人員應領會可以對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案作出一些變化和修改，而此類變化或修改可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的條件下進行。因此，將用后面的權利要求書覆蓋所有此類落在本發(fā)明的實質(zhì)和范圍內(nèi)的等同變化形式。
權利要求
1.制備下式的1，2-二雜亞乙基磺酰胺的方法 其中包括(a)使下式的嘧啶單鹵化物 與式M1XCH2CH2YR5的單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子在質(zhì)子惰性非極性溶劑中接觸，制備下式的單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺 和(b)除去R5基團以制備所述1，2-二雜亞乙基磺酰胺，其中R1是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素或三氟甲基；R2是氫原子，鹵素，低級烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；而R3是氫原子，鹵素，低級烷基，低級烷硫基，三氟甲基，環(huán)烷基，低級烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；R4是氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，羥基-低級烷基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺酰基，2-甲氧基-3-羥基丙氧基，2-羥基-3-苯基丙基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基，氨基，低級烷基-氨基，二低級烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低級烷基或雜環(huán)基；R5是羥基保護基；R6、R7、R8和R9獨立地是氫原子，鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羥基甲基，氰基，羧基，甲?；?，甲基亞磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低級烷氧基-羰氧基；或R7與R6或R8一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；Z是O，S，亞乙基，亞乙烯基，C(＝O)，OCHR10或SCHR10；R10是氫原子或低級烷基；X和Y獨立地是O，S或NH；M是氫原子，堿金屬或堿土金屬；M1是堿金屬或堿土金屬；且W是鹵素。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述質(zhì)子惰性非極性反應溶劑是甲苯。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，進一步包括制備所述嘧啶單鹵化物的步驟，其中所述步驟包括讓下式的嘧啶二鹵化物 與下式的磺酰胺 在非極性溶劑中在堿和相轉移催化劑存在下接觸，制備所述嘧啶單鹵化物。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述堿是碳酸鉀。
5.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基溴化鏻、四丁基氯化銨、四丁基氯化鏻、芐基三乙基氯化銨、四丁基硫酸氫銨。
6.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述非極性溶劑是甲苯。
7.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述嘧啶單鹵化物不用分離就用于隨后的步驟。
8.根據(jù)權利要求3所述的方法，進一步包括制備所述嘧啶二鹵化物的步驟，其中所述步驟包括讓下式的嘧啶二酮 與脫鹵化氫試劑接觸，制備所述嘧啶二鹵化物。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述嘧啶二鹵化物不用分離就用于隨后的步驟中。
10.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述鹵素是氯。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述脫鹵化氫試劑選自磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯及其混合物。
12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中X和Y是O。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中R5是叔丁基。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述除去R5基團的步驟包括讓所述單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺與酸接觸。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述酸是甲酸。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺與所述甲酸接觸的步驟產(chǎn)生下式的單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺中間體
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，進一步包括讓所述中間體單保護的1，2-二雜亞乙基磺酰胺與堿接觸，制備所述1，2-二雜亞乙基磺酰胺。
18.制備下式的乙二醇磺酰胺的方法 其中包括(a)使下式的嘧啶二酮 與脫鹵化氫試劑接觸，制備下式的嘧啶二鹵化物 (b)使所述嘧啶二鹵化物與下式的磺酰胺 在非極性質(zhì)子惰性溶劑中在第一種堿和相轉移催化劑的存在下接觸，制備下式的嘧啶單鹵化物 (c)使所述嘧啶單鹵化物與式HOCH2CH2OR5的單保護的乙二醇在所述非極性質(zhì)子惰性溶劑中，在第二種堿的存在下接觸，制備下式的單保護的乙二醇磺酰胺 其中R5是羥基保護基；及(d)除去保護基，制備所述乙二醇磺酰胺。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述脫鹵化氫試劑選自磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯及其混合物。
20.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述第一種堿是碳酸鉀。
21.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述第一種堿以約1當量至約2當量的量存在。
22.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基溴化鏻、四丁基氯化銨、四丁基氯化鏻、芐基三乙基氯化銨和四丁基硫酸氫銨。
23.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述相轉移催化劑以約0.5摩爾％至約10摩爾％的量存在。
24.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述第二種堿是氫氧化鈉。
25.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述非極性質(zhì)子惰性溶劑是甲苯。
26.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述R5是叔丁基。
27.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述除去保護基的步驟包括(e)使所述單保護的乙二醇磺酰胺與甲酸接觸；及(f)使所述步驟(e)所得的產(chǎn)物與第三種堿接觸以制備所述乙二醇磺酰胺。
28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述第三種堿是氫氧化鈉。
29.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述步驟(a)-(c)進行時不用對各自所得的化合物進行任何分離。
30.化合物，選自對叔丁基-N-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲酰氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺單乙醇溶劑化物結晶，和對叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺鉀鹽。
31.上文中描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(i)的1，2－二雜亞乙基磺酰胺的方法，該方法通過式(ii)的嘧啶單鹵化物與式M
文檔編號A61P9/10GK1425007SQ00818643
公開日2003年6月18日 申請日期2000年1月25日 優(yōu)先權日2000年1月25日
發(fā)明者B·S·德霍夫, P·J·哈林頓, H·N·翰特里 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司