專利名稱：用于治療癲癇的磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型磺酰胺衍生物、含所述化合物的藥物組合物以及治療癲 癇和相關(guān) 病癥的方法，所述方法包括將所述化合物以單獨施用或與一種或多種抗驚厥劑和/或抗癲 癇劑協(xié)同治療的方式施用給有需要的受試者。
背景技術(shù)：
癲癇是指人由于慢性、潛在的過程而引發(fā)周期性疾病發(fā)作的癥狀。由于存在許多 癲癇形式和原因，因此癲癇指的是臨床表現(xiàn)而不是單一疾病。使用癲癇定義兩個或更多個 無緣無故的疾病發(fā)作，據(jù)估計癲癇在全球不同人群中的發(fā)病率約為0. 3%至0. 5%，癲癇的 患病率估計為每1000人中5至10人。評估和處理癲癇患者的必需步驟是確定已發(fā)生癲癇的類型。區(qū)分不同類型癲癇的 主要特征是癲癇發(fā)作是部分性(與局灶性同義)的還是全身性的。部分性發(fā)作是癲癇發(fā)作局限于大腦皮質(zhì)分立區(qū)域的狀況。如果癲癇發(fā)作期間意識 完全清醒，臨床表現(xiàn)被認為相對簡單，則稱為簡單部分性發(fā)作癲癇。如果意識有障礙，則稱 為復雜部分性發(fā)作癲癇。重要的附加亞型包括開始時為部分性發(fā)作，然后傳播擴散至整個 皮質(zhì)的狀況，這被稱為部分性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作癲癇。全身性發(fā)作涉及以雙側(cè)對稱方式同時擴散至大腦區(qū)域。失神性癲癇或癲癇小發(fā)作 的特征在于突然、短暫意識喪失而姿態(tài)不失控。非典型的失神性癲癇通常包括長時間持續(xù) 意識喪失、較少突然發(fā)作和停止，以及更多可能包括局灶性或側(cè)向特征的明顯運動體征。全 身強直性陣攣或癲癇大發(fā)作是全身性癲癇的主要類型，其特征在于無預兆的突然發(fā)作。癲 癇的初始階段常為肌肉強直性收縮、呼吸障礙、交感神經(jīng)緊張顯著增加導致的心律加快、血 壓上升和瞳孔放大。10-20秒后，癲癇的強直期通常演變?yōu)殛嚁伷冢嚁伷谟杉∪夥潘芍芷?疊加至強直肌肉收縮周期而形成。放松周期逐漸增加直至發(fā)作期結(jié)束，發(fā)作期通常持續(xù)不 超過1分鐘。后發(fā)作期的特征在于無響應、肌肉松弛和過量分泌唾液(可導致喘鳴性呼吸 和局部氣道受阻)。失張力性癲癇的特征在于姿勢肌張力突然喪失持續(xù)1-2秒。意識短暫 受損，但常不存在發(fā)作后神智混亂。肌陣攣性癲癇的特征在于突然和短暫的肌肉收縮，其中 肌肉收縮可能涉及身體某一部分或全身。仍存在為癲癇和相關(guān)病癥提供有效治療的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(A)化合物及其對映體和可藥用鹽的分離形式 在一個實施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(R)對映體的分離形式。在另一個實 施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(S)對映體的分離形式。在附加實施例中，本發(fā)明涉及 選自由以下組成的組的化合物的分離形式式(A)化合物的可藥用鹽、式(A)化合物的(R) 對映體的可藥用鹽和式(A)化合物的(S)對映體的可藥用鹽。在一個實施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(+)對映體的分離形式，測量方法是 根據(jù)本文后面的實例3中所述的條件。在另一個實施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(_) 對映體的分離形式，測量方法是根據(jù)本文后面的實例3中所述的條件。在附加實施例中，本 發(fā)明涉及選自由以下組成的組的化合物的分離形式式(A)化合物的可藥用鹽、式(A)化合 物的(+)對映體的可藥用鹽和式(A)化合物的(_)對映體的可藥用鹽。本發(fā)明還涉及治療癲癇和相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的受試者施用治療有效 劑量的(a)式(A)化合物或其可藥用鹽的分離形式；或(b)式(A)化合物的對映體或其可 藥用鹽的分離形式。本發(fā)明還涉及治療癲癇和相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的受試者施用治療有效 劑量的協(xié)同治療，包括(a)式(A)化合物或其可藥用鹽的分離形式，或式(A)化合物的對映 體或其可藥用鹽的分離形式；(b) —種或多種抗驚厥或抗癲癇劑。本發(fā)明還涉及根據(jù)本文所述的任何過程，用于制備和/或分離本文所述任何化合 物的方法。本發(fā)明還涉及根據(jù)本文所述的任何方法或過程制備的產(chǎn)物。詳細說明本發(fā)明涉及式(A) 化合物(也被稱為N-[(1-氧化苯并[b]噻吩-3-基)甲基]_磺酰胺)、光學同分 異構(gòu)體(即對映體)和它們的可藥用鹽的分離形式，這些物質(zhì)以單獨給藥或與一種或多中 抗驚厥或抗癲癇劑協(xié)同治療的方式治療癲癇和相關(guān)病癥。
如本文所定義的式(A)化合物應包括式(A)化合物的對應(R)和(S)對映體的所 有可能的混合物。如本文所定義的式(A)化合物還應包括式(A)化合物的對應(+)和(_) 對映體的所有可能的混合物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(R)對映體的分離形式，在下文中稱 為式(A-R)化合物。

在另一個實施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(S)對映體的分離形式，在下文中 稱為式(A-S)化合物。 在附加實施例中，本發(fā)明涉及式(A-R)化合物和式(A-S)化合物的可藥用鹽。在一個實施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(+)對映體的分離形式。在一個實 施例中，本發(fā)明涉及式(A)化合物的(_)對映體的分離形式。在附加實施例中，本發(fā)明涉及 式㈧化合物的⑴和㈠對映體的可藥用鹽。式(A)化合物及其對應的對映體是式(P)化合物的代謝物。 作為另外一種選擇，式(A)化合物及其對應的對映體可以轉(zhuǎn)換為式(P)化合物，例 如給藥至小鼠時。
式(P)化合物為美國專利公開2006/0047001A1中所述新型磺酰胺衍生物的例子， 該類衍生物用于治療癲癇和相關(guān)病癥。所述磺酰胺衍生物，包括式(P)化合物，還用于(單 獨用藥和/或與一種或多種藥劑一起協(xié)同治療)治療雙向憂郁癥、雙向障礙和躁狂癥療；用 于治療憂郁癥；用于治療致癲癇的病癥；用于治療葡萄糖相關(guān)病癥和脂質(zhì)相關(guān)病癥；用于 治療和/或預防偏頭痛；用于進行神經(jīng)保護、治療急性和慢性神經(jīng)退化性疾病以及用于預 防大腦、頭部或脊髓外傷或損傷后造成的神經(jīng)元死亡或損傷；用于治療疼痛；以及用于治 療藥物濫用和成癮。如本文所用的，“*”符號應代表存在立構(gòu)中心。
在根據(jù)本發(fā)明的所述化合物具有至少一個手性中心的情況下，它們可因此以對映 體的形式存在。在所述化合物具有兩個或更多個手性中心的情況下，它們可另外以非對映 體的形式存在。應當理解，所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 優(yōu)選地，其中所述化合物以對映體存在時，該對映體以大于或等于約80%的對映體過量存 在，更優(yōu)選地，以大于或等于約90%的對映體過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或等于約95% 的對映體過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或等于約98%的對映體過量存在，最優(yōu)選地，以大 于或等于約99%的對映體過量存在。類似地，其中所述化合物以非對映體存在時，該非對映 體以大于或等于約80%的非對映體過量存在，更優(yōu)選地，以大于或等于約90%的非對映體 過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或等于約95%的非對映體過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或 等于約98%的非對映體過量存在，最優(yōu)選地，以大于或等于約99%的對映體過量存在。本發(fā)明的一個實施例中，式(A-R)化合物的分離形式以大于或等于約50%的對 映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-R)化合物的分離形式以大于或等于約 75%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-R)化合物的分離形式以大于 或等于約85%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-R)化合物的分離形 式以大于或等于約90%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-R)化合 物的分離形式以大于或等于約95%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式 (A-R)化合物的分離形式以大于或等于約98%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施 例中，式(A-R)化合物的分離形式以大于或等于約99%的對映體過量存在。在本發(fā)明的一個實施例中，式(A-S)化合物的分離形式以大于或等于約50%的對 映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-S)化合物的分離形式以大于或等于約 75%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-S)化合物的分離形式以大于 或等于約85%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-S)所述化合物的分 離形式以大于或等于約90%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A-S)所 述化合物的分離形式以大于或等于約95%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例 中，式(A-S)化合物的分離形式以大于或等于約98%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一 個實施例中，式(A-S)化合物的分離形式以大于或等于約99%的對映體過量存在。在本發(fā)明的一個實施例中，式(+)化合物的分離形式以大于或等于約50%的對映 體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(+)化合物的分離形式以大于或等于約75% 的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(+)化合物的分離形式以大于或等于 約85%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(+)化合物的分離形式以大于 或等于約90%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(+)化合物的分離形式以大于或等于約95%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(+)化合物的分 離形式以大于或等于約98%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(+)化合 物的分離形式以大于或等于約99%的對映體過量存在。在本發(fā)明的一個實施例中，式(_)化合物的分離形式以大于或等于約50%的對映 體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(_)化合物的分離形式以大于或等于約75% 的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(_)的化合物的分離形式以大于或等 于約85%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(_)的化合物的分離形式以 大于或等于約90%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，為(_)化合物的分 離形式以大于或等于約95%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(_)的化 合物的分離形式以大于或等于約98%的對映體過量存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式 (-)化合物的分離形式以大于或等于約99%的對映體過量存在。
如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語“分離形式”應指化合物以任何固體形式或 混合物存在于生物體外，優(yōu)選地存在于人體外。在一個實施例中，本發(fā)明涉及本文所述任何 化合物的分離形式。如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語“基本上純的化合物”應指分離化合物(包 括但不限于式(P)化合物)中雜質(zhì)的摩爾百分數(shù)小于約5摩爾％，優(yōu)選小于約2摩爾％，更 優(yōu)選小于約0. 5摩爾％，最優(yōu)選小于約0. 1摩爾％。在本發(fā)明的另一個可供選擇的實施例 中，本文所述的任何化合物基本上都是純的。如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語“基本上無對應的鹽形式”和“基本上純的 自由基”用于描述本文所述任何化合物時，應指分離化合物中任何對應鹽形式的摩爾百分 數(shù)小于約5摩爾％，優(yōu)選小于約2摩爾％，更優(yōu)選小于約0. 5摩爾％，最優(yōu)選小于約0. 1摩 爾％。在本發(fā)明的另一個可供選擇的實施例中，本文所述任何化合物基本上無對應的鹽形 式。在本發(fā)明的一個實施例中，式(A)化合物的分離形式、式(A-R)化合物的分離形 式、式(A-S)化合物的分離形式、式(A)化合物的(+)對映體的分離形式或式(A)化合物的 (-)對映體的分離形式以基本上純的化合物的形式存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式 (A)化合物的分離形式、式(A-R)化合物的分離形式、式(A-S)化合物的分離形式、式(A)化 合物的(+)對映體的分離形式或式(A)化合物的(_)對映體的分離形式以基本上無任何對 應鹽的形式存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(A)化合物的分離形式、式(A-R)化合物 的分離形式、式(A-S)化合物的分離形式、式(A)化合物的(+)對映體的分離形式或式(A) 化合物的(_)對映體的分離形式以對應可藥用鹽的形式存在。在根據(jù)本發(fā)明的所述化合物具有至少一個手性中心的情況下，它們可因此以對映 體的形式存在。在所述化合物具有兩個或更多個手性中心的情況下，它們可另外以非對映 體的形式存在。應當理解，所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此 夕卜，某些晶體形態(tài)的化合物可以多晶型物的形式存在，并且因此同樣將包括在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。而且，某些化合物可以與水形成溶劑化物(即水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑 化物，并且這些溶劑化物也將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為了用于藥物中，本發(fā)明化合物的鹽指無毒的“可藥用鹽”。然而，其他鹽可用于制 備本發(fā)明化合物或它們的可藥用鹽?；衔锏暮线m的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以(例如)通過將化合物的溶液與諸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬 酸、酒石酸、碳酸或磷酸之類的可藥用酸的溶液混合而形成。此外，如果本發(fā)明的化合物攜 帶酸性部分，則其合適的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或 鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。因而，代表性的可藥用鹽包括下列鹽醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙 二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸 鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、己基苯間二酚鹽、海巴明鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、 碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺 酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨 鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、 水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、1，8_氯茶堿鹽、甲 苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。可用于制備可藥用鹽的代表性酸和堿包括如下酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬 氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)_樟腦酸、樟腦磺酸、(+)_(IS)-樟腦-10-磺 酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙磺酸、 2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛 酸、L-谷氨酸、α -氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL_乳 酸、乳糖酸、馬來酸、(_)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)_DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1， 5- 二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷 氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+) -L-酒石酸、硫氰 酸、對-甲苯璜酸和十一碳烯酸；以及堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星(benzathine)、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、 二乙醇胺、二乙胺、2-( 二乙基氨基)-乙醇、膽胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明 (hydrabamine)、IH-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4_ (2_羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、 1-(2_羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇和氫氧化鋅。如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語“癲癇和相關(guān)病癥”或“癲癇或相關(guān)病癥”應 指受試者(優(yōu)選成人、兒童或嬰兒)歷經(jīng)一次或多次發(fā)作和/或震顫的任何病癥。合適的 例子包括但不限于癲癇(包括但不限于部分性癲癇、全身性癲癇、既有部分性發(fā)作又有全 身性發(fā)作的癲癇等)、與Lermox-Gastaut綜合癥相關(guān)的癲癇發(fā)作、作為疾病或病狀并發(fā)癥 的癲癇發(fā)作(例如與腦病、苯丙酮酸尿癥、幼年型Gaucher病、Lundburg進行性肌陣攣性癲 癇、中風、頭部外傷、壓力、荷爾蒙變化、吸毒或戒毒、飲酒或戒酒、睡眠剝奪、發(fā)燒、感染等相 關(guān)的癲癇發(fā)作)、原發(fā)性震顫、不寧肢綜合癥等。優(yōu)選地，該病癥選自癲癇(無論類型、根本 原因或病因如何)、原發(fā)性震顫或不寧肢綜合癥；更優(yōu)選地，該病癥為癲癇(無論類型、根本 原因或病因如何)或原發(fā)性震顫。如本文所用術(shù)語“受試者”指已成為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選地指哺乳 動物，最優(yōu)選地指成人、兒童或嬰兒。如本文所用，術(shù)語“組合物”旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及通過組合規(guī)定量的規(guī)定成分而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。如本文所用，術(shù)語“治療有效劑量”指在組織系統(tǒng)、動物或人體中引發(fā)生物響應或 藥物響應的活性化合物或藥用劑的量，研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生將試圖發(fā)現(xiàn)這 種響應，響應包括正在治療的疾病或病癥的一種或多種癥狀的減輕、和/或正在治療的疾 病或病癥的一種或多種綜合癥的嚴重程度的降低。
其中本發(fā)明涉及協(xié)同治療或組合治療，包括施用以下物質(zhì)式(A)化合物的分離 形式、或式(A)化合物的對映體或其可藥用鹽的分離形式以及一種或多種抗驚厥劑或抗癲 癇劑，治療有效劑量應指共同攝入的藥劑組合的量，以使得組合效果可引發(fā)生物響應或藥 物響應。例如，包括施用式(A)化合物的分離形式、或式(A)化合物的對映體或其可藥用鹽 的分離形式以及至少一種合適的抗癲癇劑的協(xié)同治療的治療有效劑量為式(A)化合物的 分離形式、或式(A)化合物的對映體或其可藥用鹽的分離形式的量以及合適的抗癲癇劑的 量，一起服用或按一定順序服用這些量的物質(zhì)在治療有效性方面效果增加。此外，本領(lǐng)域技 術(shù)人員應認識到就如上例中的協(xié)同治療及治療有效劑量而言，式(A)化合物的分離形式、 或式(A)化合物的對映體或其可藥用鹽的分離形式的量和/或合適的抗癲癇劑的量在單獨 給藥時可能有療效或無療效。如本文所用，術(shù)語“協(xié)同治療”和“組合治療”應指通過施用一種或多種抗驚厥劑和 /或抗癲癇劑和式(A)化合物的分離形式或式(A)化合物的對映體或其可藥用鹽的分離形 式對有需要的受試者進行治療，其中式(A)化合物的分離形式、或式(A)化合物的對映體或 其可藥用鹽的分離形式以及抗驚厥劑和/或抗癲癇劑通過任何合適的方式同時、按一定順 序、分別或以單一藥劑來給藥。如果式(A)化合物的分離形式、或式(A)化合物的對映體或 其可藥用鹽的分離形式以及抗驚厥劑和/或抗癲癇劑以單獨的劑型施用時，每種化合物每 天的給藥劑量可以相同或不同。式(A)化合物的分離形式、或式(A)化合物的對映體或其可 藥用鹽的分離形式以及抗驚厥劑和/或抗癲癇劑可以通過相同或不同的給藥途徑來給藥。 合適的給藥方法的例子包括但不限于口服、靜脈注射(iv)、肌內(nèi)注射(im)、皮下注射(sc)、 透皮給藥和直腸給藥?；衔镞€可以直接施用至神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于經(jīng)由具有或不具 有抽吸裝置的顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針管和/或?qū)Ч茌斔退M行的腦內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、側(cè)腦室 給藥、鞘內(nèi)給藥、腦池內(nèi)給藥、脊柱內(nèi)給藥和/或脊柱周圍途徑給藥。式(A)化合物的分離 形式、或式(A)化合物的對映體或其可藥用鹽的分離形式以及抗驚厥劑和/或抗癲癇劑可 以在治療過程中的相同時間或不同時間根據(jù)同時或交替的給藥方案，同時以分劑型或單劑 型來施用。如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語“抗癲癇劑”和縮寫“AED”將與術(shù)語“抗驚厥 齊U”互換使用，并且如本文所用，這些術(shù)語指當施用給受試者或患者時能夠治療、抑制或預 防癲癇發(fā)作或心搏的藥劑。合適的抗驚厥劑和/或抗癲癇劑的例子包括但不限于(a) AMPA 拮抗劑，如 AMP-397、E-2007、NS-1209、他侖帕奈等；(b)苯二氮平類藥物，如安定(diaz印am)、氯羥安定(loraz印am)、氯硝安定 (clonazepam)、氯巴詹(clobazam)等；(c)巴比妥類藥物，如鎮(zhèn)靜安眠劑(phenobarbital)、異戊巴比妥(amobarbital)、 甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、去氧苯巴比妥(primidone)等；
(d)丙戊酸鈉類藥物，如丙戊酸、丙戊酸半鈉、丙戊酰胺等；(e)GABA制劑，如加巴噴丁 (gabapentin)、普加巴林(pregabalin)、氨己烯酸 (vigabatrin)、西力口酮(Iosigamone)、羅替戈汀(retigabine)、盧非酉先胺(rufinamide)、 SPD-421 (DP-VPA)、Τ-2000、XP-13512 等；(f)亞氨基聯(lián)芪類藥物，如卡馬西平(carbamaz印ine)、奧卡西平 (oxcarbazepine)等；
(g)乙內(nèi)酰脲類藥物，如苯妥英鈉(phenytoin sodium)、美芬妥英 (mephenytoin)、憐苯妥英鈉(fosphenytoin sodium)等；(h) NMDA 拮抗劑，如 harkoseramide 等；(i)鈉離子通道阻滯劑，如 BIA-2093、C0_102862、拉莫三嗪(Iamotrigine)等；(j) 丁二酰亞胺，如甲琥胺、乙琥胺等；以及(k)AED，如乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸鹽(clomthiazole edisilate)、唑尼沙 胺(zonisamide)、非氨酯(felbamate)、托吡酉旨(topiramate)、噻加賓(tiagabine)、左乙 拉西坦(Ievetiracetam)、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大 麻屬衍生物、異戊酰胺(NPS-1776)、卡立氨酯(carisbamate)、沙芬酰胺(safinamide)、 seletracetam、 soretolide、司替戊酉享(stiripentol)、丙戊酉先胺(valrocemide)、 (2S) - (-) -N- (6-氯-2，3- 二氫-苯并[1，4] 二噁英-2-基甲基)-磺酰胺等。在一個實施例中，抗驚厥劑和/或抗癲癇劑選自brivaracetam、卡立氨酯、卡馬西 平、氯巴詹、氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴噴丁、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙 拉西坦、奧卡西平(oxcarbaz印ine)、鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥英、普加巴林、去氧苯巴比妥、羅替戈 汀、盧非酰胺、沙芬酰胺、seletracetam、他侖帕奈、噻加賓、托吡酯、丙戊酸鈉、氨己烯酸、唑 尼沙胺、(2幻-(-)4-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-2-基甲基)-磺酰胺、苯二氮 平類、巴比妥類和鎮(zhèn)靜催眠藥。在另一個實施例中，抗驚厥劑和/或抗癲癇劑選自卡立氨酯、卡馬西平、氯巴詹、 氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥 英、普加巴林、去氧苯巴比妥、羅替戈汀、盧非酰胺、他侖帕奈、噻加賓、托吡酯、丙戊酸鈉、氨 己烯酸、唑尼沙胺和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英_2_基甲基)-磺 酰胺。在另一個實施例中，抗驚厥劑和/或抗癲癇劑選自卡立氨酯、卡馬西平、拉莫三 嗪、鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥英、托吡酯、丙戊酸鈉、唑尼沙胺和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3- 二氫-苯 并[1，4] 二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。優(yōu)選地，抗驚厥劑和/或抗癲癇劑選自卡立氨酯、 卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯妥英、普加巴林、丙戊酸鈉、托吡 酯和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英_2_基甲基)-磺酰胺。更優(yōu)選地， 抗驚厥劑和/或抗癲癇劑選自卡立氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、托吡 酯和(2幻-(-)4-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。在實施例中，本發(fā)明提供治療癲癇和相關(guān)病癥的方法(無論根本原因和/或發(fā)展 階段如何)，包括為有需要的受試者施用式(A)化合物或其可藥用鹽的分離形式、或式(A) 化合物的對映體或其可藥用鹽的分離形式進行單獨治療，或與一種或多種抗驚厥劑和/或 抗癲癇劑協(xié)同治療，如本文所述。因此，本發(fā)明的方法能抑制癲癇發(fā)作、驚厥或類似癲癇發(fā)作相關(guān)病癥的癥狀。為實現(xiàn)此目的，本發(fā)明的化合物或組合物必須以正確的治療有效劑量 或劑量使用，如下文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定待施用的最佳劑量和時間，并且最佳劑量和時間將 隨所使用的具體化合物、給藥模式、制劑規(guī)格、給藥模式和疾病癥狀的嚴重程度而變化。此 夕卜，與正在治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食以及給藥時間，將導致需 要調(diào)節(jié)劑量。本發(fā)明還包括藥用組合物，其包含式(A)化合物的分離形式、或式(A)化合物的對 映體或 其可藥用鹽的分離形式，以及可藥用載體?？梢愿鶕?jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，通過將化 合物與藥用載體充分混合來制備含有一種或多種本文所述化合物作為活性成分的藥用組 合物。取決于所需的給藥途徑(如口服、腸胃外給藥)，載體可以采取各種各樣的形式。因 而，對于諸如混懸劑、酏劑和溶液劑之類的液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、二 醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如散劑、膠囊劑 和片劑，合適的載體包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。固體口服制 劑還可以涂覆有諸如糖之類的物質(zhì)或包覆有腸溶衣，以便調(diào)節(jié)主要的吸收位點。對于腸胃 外給藥，載體將通常由無菌水組成，并且可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性?？勺⑸?混懸劑或溶液劑也可以利用含水載體連同合適的添加劑制備。根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，將式(A)化合物的分離形式、或式(A)化合物的對映 體或其可藥用鹽的分離形式作為有效成分與藥用載體充分混合來制備本發(fā)明的藥用組合 物，所述載體可采用多種形式，這些形式取決于所需的給藥形式，例如口服或腸胃外給藥， 如肌內(nèi)注射。在制備口服劑型的組合物時，可以采用任何可用的藥用介質(zhì)。因而，對于液 體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、 調(diào)味劑、防腐齊 、著色劑等；對于固體口服制劑，例如散齊 、膠囊劑、小膠囊齊 、軟膠囊劑和片 齊U，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于它 們在給藥方面的方便性，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服單位劑型，在該情形中顯然采 用固體藥用載體。如果需要，片劑可通過標準技術(shù)用糖包覆或用腸溶衣包覆。對于腸胃外 給藥劑型，載體將通常包含無菌水，但還可包含其他成分，例如用于諸如幫助溶解或防腐之 類的目的。還可以制備可注射混懸劑，在該情形中，可以采用合適的液態(tài)載體、助懸劑等。 本文的藥用組合物每計量單位(如每片、每粒膠囊、每份散劑、每支注射劑、每茶匙等)將 包含足以遞送上述有效劑量的量的活性成分。本文的藥用組合物每劑量單位(如每片、 每粒膠囊、每份散劑、每支注射劑、每支栓劑、每茶匙等)將包含約0. l-5000mg,并且以約 0. 01-100. Omg/kg/天，或其中的任意范圍，優(yōu)選約0. 1至70mg/kg/天，或其中的任意范圍， 優(yōu)選約0. 5-50mg/kg/天，或其中的任意范圍，優(yōu)選約1. 0-30. Omg/kg/天，或其中的任意范 圍的劑量給藥。然而，取決于患者的要求、正在治療的病狀的嚴重性和所采用的化合物，劑 量可以變化?？梢圆捎妹咳战o藥或周期后(post-periodic)給藥。優(yōu)選地，這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、粒劑、腸胃外無菌 溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于腸胃 外口服給藥、鼻內(nèi)給藥、舌下或直腸給藥，或用于經(jīng)吸入或吹入給藥?；蛘?，組合物可適用于 每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如活性成分的不溶解鹽，如癸酸鹽，可適于提供用 于肌內(nèi)注射的貯庫型制劑(cbpot preparation)。對制備諸如片劑之類的固體組合物，將主要的活性成分與藥用載體(如常規(guī)的制備片劑的成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、 滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)以及其它藥用稀釋劑(如水)混合以形成含 有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預配制(preformulation)組合物。當 預配制組合物稱為均勻時，其意指活性成分在整個組合物中均勻分散，以便該組合物可容 易細分成等效劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。此固體預配制組合物于是細分成含有0. 01 至約5000mg(或其中任意范圍的)本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。可以涂覆該新 組合物的片劑或丸劑或者將其進行配混，以得到提供長效優(yōu)勢的劑型。例如，片劑或丸劑可 包含內(nèi)劑量組分和外劑量組分，后者為前者外面的包層的形式。這兩種組分可通過腸溶層 分開，該腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，進而使內(nèi)組分完整地進入十二指腸或延遲藥 物釋放。多種材料可用于這種腸溶層或包衣，這種材料包括諸如紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素 之類的多種聚合酸材料。 可摻入本發(fā)明新組合物用于口服或注射給藥的液體制劑包括水溶液劑、適當調(diào)味 的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用可食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳 齊U，以及酏劑和類似藥用溶媒。適用于水性混懸劑的合適分散劑或助懸劑包括合成膠或 天然膠(例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯 基-吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明的方法也可以用包含本文所定義的任何組合物和可藥用載體的藥用組合 物來進行。藥用組合物可含有約0. Img至5000mg之間，或其中的任意范圍，優(yōu)選約50至 2000mg之間，或其中的任意范圍的活性化合物，并且可以配成任何適合于所選給藥模式的 形式。載體包括必要的和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘結(jié)劑、助懸劑、潤滑劑、調(diào)味 齊U、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適用于口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、 片劑、小膠囊劑、膠囊劑(各包括速釋型、定時釋放型和持續(xù)釋放型)、粒劑和散劑；以及液 體形式，如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括無菌溶液 齊U、乳劑和混懸劑。有利的是，本發(fā)明的組合物可以單日劑量給藥，或總的日劑量可以每日兩次、三次 或四次的分劑量給藥。此外，本發(fā)明的化合物可通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒經(jīng)鼻內(nèi)形式 給藥，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的透皮藥貼給藥。以透皮遞送系統(tǒng)的形式施用時，在整 個給藥方案中給藥當然會是連續(xù)的而不是間斷的。例如，對于以片劑或膠囊劑形式口服給藥，可以將活性藥物組分與口服、無毒性的 可藥用惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)組合。此外，在希望或必須時，也可以將合適的粘 結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的崩解劑包括但不限于淀粉、明膠、天然 糖(例如葡萄糖或乳糖)、玉米甜味劑、天然的和合成的樹膠(例如阿拉伯樹膠、黃蓍 膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀 粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。液體形式可包括適當調(diào)味的例如天然和合成膠的助懸劑或分散劑，如黃蓍膠、阿 拉伯樹膠、甲基纖維素等。對于腸胃外給藥，無菌混懸劑和溶液劑是所需的。當需要進行靜 脈內(nèi)給藥時，采用通常包含合適防腐劑的等滲制劑。只要需要治療癲癇或相關(guān)病癥，就可以任何上述組合物并根據(jù)本領(lǐng)域確定的給藥 方案施用本發(fā)明的化合物。
產(chǎn)品的日劑量可以在每個成人每天0.01至10，OOOmg的寬范圍內(nèi)變化。對于口 月艮，組合物優(yōu)選以含有 0. 01,0. 05,0. 1,0. 5,1. 0,2. 5,5. 0,10. 0,15. 0,25. 0,50. 0、100、150、 200、250、500、1000、2000、2500、5000毫克的活性成分的片劑形式提供給待治療的患者，可 根據(jù)癥狀來調(diào)節(jié)劑量。有效劑量的藥物通常是以每天每千克體重約0. Olmg至約IOOmg或 其中的任意范圍的劑量水平提供。優(yōu)選地，該范圍為每天每千克體重約0. 1至約70. Omg/kg 或其中的任意范圍；更優(yōu)選地為每天每千克體重約0.5至約50mg/kg或其中的任意范圍； 更優(yōu)選地為每天每千克體重約1.0至約30. Omg/kg或其中的任意范圍?？梢詫⒒衔锇疵?天1至4次的用藥方案給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定本文所公開的抗驚厥劑和抗癲癇劑的治療有效劑 量水平和用藥方案。例如，獲準銷售的藥用劑的治療劑量和用藥方案已公諸于眾，其列于 例如包裝標簽、標準劑量指南、諸如 Physician，s Desk Reference (Medical Economics Company或網(wǎng)址http://www.pdre!. com)的標準劑量參考文獻和其他來源中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明化合物的治療有效劑量可包括產(chǎn)生顯著臨床效 果的延長治療用藥方案內(nèi)的重復劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，使用合適的、已知的且通常接受的細胞和/或動物模 型，體內(nèi)試驗和體外試驗均能預測試驗化合物治療或預防給定病癥的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人 員還將認識到，人體臨床試驗(包括在健康患者和/或遭受給定病癥的患者中的人體首次 使用、劑量探索和效力試驗)可以根據(jù)臨床和醫(yī)學領(lǐng)域所熟知的方法完成。通?；趧游锬Ｐ脱芯恳约半S后進行的人體臨床試驗來確定有效劑量，并且通過 確定顯著降低受試者的靶向接觸癥狀或病狀的發(fā)生率和嚴重程度的有效劑量和給藥方案 來進行指導。就這一點而言，合適的模型包括例如鼠科動物、大鼠、豬科動物、貓科動物、非 人靈長類動物、以及本領(lǐng)域已知的其他接受的受試動物模型。作為另外一種選擇，可使用體 外模型(例如免疫測定和組織病理測定)來確定有效劑量。使用此類模型時，通常僅需普 通計算和調(diào)整即可確定合適的濃度和劑量來施用治療有效劑量的生物活性劑(例如鼻內(nèi) 有效、透皮有效、靜脈內(nèi)有效或肌內(nèi)有效以引發(fā)所需響應的量)。示出下面的實施例以助于理解本發(fā)明，但無意于且不應該理解為以任何方式限制 實施例后的本發(fā)明的權(quán)利要求。在隨后的實施例中，列出了已經(jīng)作為殘余物分離的一些合成產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人 員應該理解，“殘余物”不限制產(chǎn)物被分離時的物理狀態(tài)，并且可包括例如固體、油狀物、泡 沫、膠狀物、漿狀物等。實例 1式(A)化合物的制備 配備有磁力攪拌器、熱電偶、隔膜和氮入口轉(zhuǎn)接器的1L、3頸圓底燒瓶在20°C下填 有N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-磺酰胺(16.0g，66.03mmol)、二氯甲烷(140mL)和三氟 乙酸(lOOmL，1. 31mol)。將所得混合物在10°C下攪拌5分鐘，然后滴加過氧化氫(6. 2mL, 70. 49mmol)2分鐘，再將反應混合物攪拌5小時，同時通過在冷水浴中加入冰塊將反應溫度 維持在8至10°C。加入更多過氧化氫(0. 6mL，0. 096當量)，然后將反應混合物在10°C下再 攪拌一小時。在0°C下加入1. 5M的亞硫酸鈉溶液(2mL，3. OOmmo 1)，然后將所得混合物攪拌 10分鐘。在50°C下于真空中去除溶劑，將所得物質(zhì)用甲醇(30mLX2)刻劃以得到淡黃色蠟 狀固體的標題化合物。將該淡黃色蠟狀固體(24. Ig)用CH2Cl2/甲醇(30/12mL)研磨以得到淡黃色固體 的標題化合物。將該固體用乙酸乙酯/甲醇(90/10mL)研磨以得到作為外消旋物的微黃 色固體標題化合物。將兩次研磨得到的濾液放在一起并濃縮以得到額外的物質(zhì)，將該物質(zhì) 溶解于 CH2Cl2/甲醇(15/15mL)，裝入 Si02fe (900g)中，然后用 2L 的 5% 甲醇/95% CH2Cl2 禾口 0. NH4OH,2L 的 8% 甲醇 /92% CH2Cl2 禾口 0. NH4OH,2L 的 10% 甲醇 /90% CH2Cl2 禾口 0. 2% NH4OH來進行洗脫，以得到更多量的灰白色固體標題化合物。IHNMR(300MHz，⑶30D)d 7. 95 (d, J = 6. 9Ηζ，1Η)、7· 74 (d, J = 7. 5Ηζ，1Η)、7· 75-7. 56(m，2H)、7. 18 (s，1H)、4· 31 (s， 2H)和 3. 34 (s，變量 H)。實例2式(A)化合物的制備
將N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-磺酰胺(25g，103. 17mmol)與二氯甲烷(175mL， 2. 73mol)和三氟乙酸(lOOmL，1. 32mol) —同裝入IL的圓底燒瓶。將過氧化氫(水中為 35重量％ ； IOmL, 114. 52mmol)加入所得溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物3. 5小時。將 CH2Cl2/甲醇(96 4)作為洗脫液在硅膠板上通過薄層色譜法(TLC)來監(jiān)控反應。用NA2SO3水溶液(1. 5M ；3. 75mL, 0. 05當量)來處理反應混合物，然后將所得混合物攪拌15分鐘。將 溶劑在30°C或更低溫度下減壓蒸發(fā)以得到油狀殘余物。將殘余物溶解于CH2Cl2(150mL)，然 后在室溫下攪拌。攪拌時緩慢加入乙酸乙酯(150mL)約2小時；加入過程中有淡黃白色固 體沉淀。在室溫下的氮氣環(huán)境中將所得混合物攪拌一整夜，然后在冰浴中冷卻至6°C。過濾 收集固體，用乙酸乙酯洗滌，然后風干以得到固體標題化合物。實例3將式(A)外消旋化合物手件分離為組分對映體 已研發(fā)出分析性對映選擇色譜分析法用于分離Ν-[(1-環(huán)氧苯并[b]噻吩-3-基) 甲基]-磺酰胺的對映體。選擇具有作為流動相的甲醇的固定相Chiralpak ADH0將外消旋 化合物注射到甲醇溶液中的制備性對映選擇色譜柱上。重復自動注射和收集循環(huán)，直至處 理完所有外消旋物。在分離過程中收集含單個對映體的餾分，然后將其蒸發(fā)至干燥。進行色譜分離時，采用低蒸發(fā)溫度(5°C )和高真空(IOmbar)，冷凝器溫度設(shè)置 為-60°C，產(chǎn)生的單個對映體純度大于95%的對映體過量，殘留的甲醇含量小于1%。單個 對映體的絕對構(gòu)型未確定。通過超聲處理將外消旋的(苯并[b]噻吩-3-基甲基]磺酰胺S-氧化物(8. Og, Χ1 6-01-65Α3)溶解于甲醇(SOmL)，直到形成澄清均一的溶液。用45微米的PVDF過濾 器過濾該溶液。將澄清溶液保存在4°C的條件下。使用CHIRALPAK AD-H SFC柱(內(nèi)徑 50mmX 250mm, 5微米)通過Varian ProStar制備性高壓液相色譜法(HPLC)(檢測器型號 330 ；泵型號215 ；自動取樣機型號410 ；餾分收集器型號701)進行手性分離。將樣品(每次 注射0. 5mL)引到柱上，并且用作為流動相的甲醇在流速為50mL/min、監(jiān)控紫外光為235nm 的情況下進行洗脫。使用制備性餾分收集器來收集從每次樣品注射中選擇的餾分。在8. 4-8. 8分鐘 的時窗內(nèi)收集早洗脫對映體(標記為EA)，在8. 9-9. 03分鐘的時窗內(nèi)收集峰谷中的外消旋 混合物，在9. 04-10. 0分鐘的時窗內(nèi)收集晚洗脫對映體(標記為EB)，然后將這些物質(zhì)放入 200mL的包覆鋁箔的瓶中并置于暗處。然后用手性分析性HPLC(HP 1100，CHIRALPAKAD-H 柱，內(nèi)徑4. 6mmX 250mm，5微米，將甲醇(MeOH)作為流動相并且在流速為0. 5mL/min、紫外光 波長為220、235、254、280和320nm的情況下進行洗脫)來檢查餾分。將含分離對映體的餾 分一起放入2. 5L的瓶中，并且在濃縮前于4°C下置于暗處保存。將分離餾分在18_20°C下于高真空(具有真空控制器V-855的Buchi真空泵 V-700，在235mbar下啟動并且逐漸降至lmbar)中濃縮，將所得固體物質(zhì)經(jīng)手性分析性HPLC分析確定后在4°C下保存。所有早洗脫(EA)對映體餾分進行濃縮后，產(chǎn)物分離為白色泡沫狀固體(99%的對 映體過量；99. 8%的化學純度，HPLC面積％ ；4. 6%的殘留甲醇，GC重量％ )以得到⑴對 映體。類似地，濃縮EB對映體餾分以得到微黃色固體的(-)對映體(92%的對映體過量； 98. 的化學純度，HPLC面積0.54%的甲醇，GC重量％ )。圓二向色性檢測器對較早洗 脫的對映體的響應為正(+)，而對較晚洗脫的對映體的響應為負(_)。測量的旋光性如下EA 餾分(+)對映體=+1. 11° (ImL 的甲醇在 20°C禾口 589nm 下含有 2. 99mg)；EB餾分(-)對映體=-1. 10° (ImL的甲醇在20°C和589nm下含有3. OOmg)對映體的穩(wěn)定件評價
利用反相柱色譜法(監(jiān)控是否存在試驗化合物和分解產(chǎn)物)和手性色譜法(監(jiān)控 外消旋作用)對分離對映體樣品的穩(wěn)定性進行評價。在室溫下懸浮于甲醇和Solutol HS 15溶液(12-羥基硬脂酸的無毒聚氧乙烯酯，得自BASF)中約6. 5小時后，分離對映體在外 消旋作用和分解方面是穩(wěn)定的。對于分離化合物(固相)，在室溫下保存過程中可觀察到 外消旋和部分分解。另外，施加強制溫度(60°C，一整夜)進行光劣化試驗(光箱，5小時) 時，分離對映體表現(xiàn)出外消旋和分解。注意以上實例中的(+)和(_)符號旨在根據(jù)測得的旋光性表示對映體。上述對 映體立體中心的精確立體構(gòu)型并未確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，雖然精確立體構(gòu)型 并未確定(即兩種對映體中何者為(R)對映體，何者為(S)對映體)，但還是根據(jù)本文實例 3所述的方法制備并分離出了式(A)化合物的(R)對映體和(S)對映體。實例 4體內(nèi)檢測分析最大電休克試驗(MES)利用MES試驗并根據(jù)下文詳述的方法來確定抗驚厥劑的活性。Swinyard EA, Woodhead JH, White HS，F(xiàn)ranklin MR 抗驚厥劑的試驗選擇、量化和評價(Experimental selection, quantification, and evaluation ofanticonvulsants)。 Levy RH ^AIS^W Antiepileptic Drugs,第三版，NewYork :Raven Press, 1989 :85_102o將CF-I雄性小白鼠(25_35g)隨機選入控制組和試驗組，使這些動物分別在不同 的時間點攝入不同濃度的溶媒或試驗化合物。在研究期，通過腹膜內(nèi)(i. P.)注射使這些這 些小鼠攝入溶媒(30%的Solutol)或試驗化合物(50-250mg/kg)。利用60Hz、50mA、輸送時 間為0. 2秒的交流電經(jīng)角膜電擊引起癲癇發(fā)作。對試驗組的小鼠每隔15分鐘至4小時的 時間間隔進行電刺激，然后施用試驗化合物。電擊會立刻導致全身緊張性伸展。觀察到整 個驚厥過程時(通常在電刺激后1分鐘內(nèi))，試驗即完成。全身緊張性伸肌無力表示試驗化合物具有防止癲癇病性放電擴散透過神經(jīng)組織 的能力。試驗化合物的ED5tl的值為用以阻斷50%的已測嚙齒類中MES引起的癲癇發(fā)作的 下肢緊張性伸肌所需的計算劑量。利用概率單位分析計算ED5tl和95%置信區(qū)間。根據(jù)上述方法測試本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下面的表1中。所列結(jié)果為 (全身緊張性伸展被阻止的小鼠數(shù)量)/(試驗小鼠總數(shù))(在給定時間下)。ED5tl的值在峰 值效應時間(1小時，表1)處測定。表1 :MES 活性 實例5作為口服組合物的具體實施方案，將IOOmg如實例1制備的化合物與足夠細的乳 糖配制在一起，提供總量580至590mg來填充0號硬膠囊。雖然上述說明書闡述了本發(fā)明的原則，并且提供了舉例說明目的的實例，但應該 理解，本發(fā)明的實施涵蓋所有常規(guī)變型形式、調(diào)整形式和/或修改，并在以下權(quán)利要求書及 其等價內(nèi)容的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種式(A)化合物或其對映體或可藥用鹽的分離形式FPA00001018063000011.tif
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上純的化合物。
3.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含可藥用載體和權(quán)利要求1的化合物。
4.一種藥用組合物，所述藥用組合物通過將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合來 制備。
5.一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
6.一種治療癲癇或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括將治療有效劑量的權(quán)利要求1的化 合物施用于對其有需要的受試者。
7.一種治療癲癇的方法，所述方法包括將治療有效劑量的權(quán)利要求1的化合物施用于 對其有需要的受試者。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述相關(guān)病癥為原發(fā)性震顫或不寧肢綜合癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療有需要的受試者的癲癇或相關(guān)病癥的藥 物方面的用途。
10.一種治療癲癇或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括將與權(quán)利要求1的化合物和一種 或多種抗癲癇劑或抗驚厥劑進行協(xié)同治療的治療有效劑量施用于有需要的受試者。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述病癥為癲癇。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述相關(guān)相關(guān)病癥為原發(fā)性震顫或不寧肢綜合癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗癲癇劑或抗驚厥劑選自carisbimate、 卡馬西平、氯巴詹、氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、 鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥英、普加巴林、去氧苯巴比妥、羅替戈汀、盧非酰胺、他侖帕奈、噻加賓、托 吡酯、丙戊酸鈉、氨己烯酸、唑尼沙胺、(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁 英-2-基甲基)-磺酰胺、苯二氮平類、巴比妥類和鎮(zhèn)靜催眠藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述抗癲癇劑或抗驚厥劑選自carisbimate、 卡馬西平、氯巴詹、氯硝安定、乙琥胺、非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、 鎮(zhèn)靜安眠劑、苯妥英、普加巴林、去氧苯巴比妥、羅替戈汀、盧非酰胺、他侖帕奈、噻加賓、托 吡酯、丙戊酸鈉、氨己烯酸、唑尼沙胺和(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁 英-2-基甲基)-磺酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述抗癲癇劑或抗驚厥劑選自carisbimate、卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯妥英、普加巴林、丙戊酸鈉、托吡酯 和(2幻-(-)4-(6-氯-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-2-基甲基)-磺酰胺。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離化合物，所述分離化合物具有(+)旋光性。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求16所述的基本上純的化合物。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中在約20°C和約598nm下于約ImL甲醇約 3mg的濃度中測得所述⑴旋光性為約+1. 1°。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離化合物，所述分離化合物具有(_)旋光性。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求19所述的基本上純的化合物。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中在約20°C和約598nm下于約ImL甲醇約 3mg的濃度中測得所述⑴旋光性為約-1. 1°。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型磺酰胺衍生物、含所述化合物的藥用組合物以及治療癲癇和相關(guān)病癥的方法，所述方法包括將所述化合物以單獨施用或與一種或多種抗驚厥劑和/或抗癲癇劑協(xié)同治療的方式施用給有需要的受試者。
文檔編號A61P25/00GK101842364SQ200880102476
公開日2010年9月22日 申請日期2008年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者B·克萊因, F·J·維拉尼, J·莫耶, M·布雷斯拉夫, X·李 申請人:詹森藥業(yè)有限公司