專利名稱：作為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的取代的二環(huán)咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作Y分泌酶調(diào)節(jié)劑(GSM)的新的取代的二環(huán)咪唑衍生物。本發(fā)明還涉及制備這樣的新化合物的方法，含所述新化合物作為活性成分的藥用組合物，及所述化合物作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病(AD)為一種進(jìn)行性神經(jīng)性病變，其特征在于喪失記憶力、認(rèn)知力與行為穩(wěn)定性。AD侵犯6-10%的65歲至高達(dá)50%的85歲以上的人群。其為造成癡呆的主要原因，為繼心血管疾病與癌癥之后的第三大死因。目前無法有效治療AD。美國與AD相關(guān)的消耗凈成本總計(jì)每年超過1000億美元。然而，AD沒有單純的病因?qū)W，其與某些危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括(1)年齡，(2)家族史與(3)頭部創(chuàng)傷；其它因素包括環(huán)境毒素與低度教育水平。在腦緣與腦皮質(zhì)的特殊神經(jīng)病理病灶包括由過度磷酸化τ蛋白質(zhì)組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)與淀粉狀蛋白β肽(淀粉狀蛋白斑塊)的纖維凝集物的細(xì)胞外沉積。淀粉狀蛋白斑塊的主要成分為各種不同長度的淀粉狀蛋白β (A-i3、Abeta或Αβ)肽。其中一種變體為A β 1_42_肽(Αβ_42)，相信其為形成淀粉狀蛋白的致病因素。另一種變體為A β 1-40-肽(Αβ-40)。淀粉狀蛋白β為前體蛋白質(zhì)，β淀粉狀蛋白前體蛋白質(zhì)(β-APP或APP)的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。家族性早發(fā)性常染色體顯型(dominant form) AD已與β -淀粉狀蛋白前體蛋白質(zhì) (β-APP或APP)及早老蛋白(presenilin)蛋白質(zhì)1與2的誤義突變相關(guān)。在有些患者中， 晚發(fā)型AD與載脂蛋白E(ApoE)基因的特異性等位基因有關(guān)，且最近在α 2_巨球蛋白中發(fā)現(xiàn)突變，這可能與至少30 %的AD族群相關(guān)。盡管有此分岐，但所有AD型均出現(xiàn)類似病理結(jié)果?；蚍治鰹锳D的合理邏輯療法提供最佳線索。到目前為止所發(fā)現(xiàn)的所有突變均在定量上或定性上影響產(chǎn)生淀粉狀蛋白(amyloidogenic)的肽，稱為Αβ-肽(Αβ)，特別是 A β 42的產(chǎn)生，且強(qiáng)烈支持AD的〃淀粉狀蛋白級(jí)聯(lián)假說〃(Tanzi與Bertram，2005、Cell 120J45)。Αβ肽的產(chǎn)生與AD病理學(xué)之間的可能聯(lián)系強(qiáng)調(diào)需要更深入了解Αβ的生產(chǎn)機(jī)制，并強(qiáng)力保證調(diào)節(jié)A β水平的療法。Αβ肽的釋放受到至少兩種蛋白質(zhì)水解活性的調(diào)節(jié)，分別稱為裂解Αβ肽的N-末端(Met-Asp鍵)與C-末端(殘基37-4 的β -與Y -分泌酶。在分泌途徑中，有證據(jù)顯示分泌酶首先裂解，導(dǎo)致分泌s-APP β (si3)，并保留IlkDa與膜結(jié)合的羧基末端片段 (CTF) 0相信后者可在被Y-分泌酶裂解后，產(chǎn)生Αβ肽。較長的同工型Αβ42的量在特殊蛋白質(zhì)中帶有某些突變(早老素)的患者中選擇性提高，且這些突變與早發(fā)家族性阿爾茨海默氏病相關(guān)。因此，許多研究者認(rèn)為A β 42為阿爾茨海默氏病發(fā)病機(jī)理的主要罪魁禍?zhǔn)住，F(xiàn)在已經(jīng)越來越清楚，Y-分泌酶活性不可歸因于單一特定蛋白質(zhì)，事實(shí)上與不同蛋白質(zhì)的組裝相關(guān)。多重蛋白質(zhì)復(fù)合物中的伽馬(Y)-分泌酶活性殘基包含至少四種成分早老蛋白 (PS)雜二聚體、呆蛋白、Ciph-I與pen-2。PS雜二聚體由前體蛋白質(zhì)經(jīng)內(nèi)切蛋白酶解所產(chǎn)生的氨基-與羧基末端PS片段組成。該催化位置的兩個(gè)天冬胺酸位于此雜二聚體的界面。最近提出呆蛋白作為Y-分泌酶-酶作用物受體起作用。Y-分泌酶的其它成員的功能尚不知道，但它們均為活性所必需(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175-181)。因此，雖然第二個(gè)裂解步驟的分子機(jī)制至今仍未明了，但Y -分泌酶-復(fù)合物已成為研究治療阿爾茨海默氏病的化合物的主要靶標(biāo)。已針對阿爾茨海默氏病的Y-分泌酶提出各種不同對策，其范圍從直接靶向催化位點(diǎn)至開發(fā)Y -分泌酶活性的底物-專一性抑制劑和調(diào)節(jié)劑(Marjaux等人，2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies，第 1 卷，1-6)。因此，已描述各種具有作為靴標(biāo)的分泌酶的化合物(Larner，2004. ”以分泌酶作為阿爾茨海默氏病治療標(biāo)靶(kcretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease)專禾2000—2004. Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420)。的確，此發(fā)現(xiàn)最近受到生物化學(xué)研究的支持，其中顯示某些NSAID對γ -分泌酶有效應(yīng)(Weggen 等人 O001)Nature 414，6860，212 和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ； Morihara等(2002) J. Neurochem. 83，1009 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。使用 NSAIDs以預(yù)防或治療AD的可能限制在於其對COX酶的抑制活性，其可能導(dǎo)致不期望的副作用及其低的 CNS 滲透性(Peretto 等人，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。W0-2006/135667特別涉及抑制酶11_β -羥基類固醇脫氫酶I型的活性的咪唑并吡啶化合物。US 2008/0280948 Al涉及為淀粉狀蛋白β的調(diào)節(jié)劑的氨基苯基衍生物。W0-2008/137139涉及雜環(huán)衍生物及其作為、分泌酶調(diào)節(jié)劑的用途。W0-2004/110350涉及芳基化合物及其在調(diào)節(jié)Αβ中的用途。強(qiáng)烈需要可調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的新化合物，由此開創(chuàng)治療阿爾茨海默氏病的新途徑。本發(fā)明目的之一為克服或改進(jìn)先有領(lǐng)域中至少一個(gè)缺點(diǎn)，或提供有用的備選方案。因此本發(fā)明的目的是提供這樣的新化合物。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物用作Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。本發(fā)明涉及新的式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為式(I-a)化合物或其立體異構(gòu)形式，其中 R0為氫或CV4烷基； R1為氫、CV4烷基或鹵代； X為CR7或N ；其中R7為氫或鹵代； A1 為 CR2 或 N ；A2、A3與A4各自獨(dú)立為CH或N; 條件為A1、A2、A3和A4中不超過兩個(gè)為N ； R2為氫、鹵代或CV4烷基氧基；R3為氫；Cp6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、Ar、(V6烷基氧基、環(huán)C3_7烷基氧基和環(huán)C3_7烷基；環(huán)C3_7烷基；四氫吡喃基；Ar ；或Ar-O-CH2-；其中各Ar獨(dú)立為苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、CV4烷基氧基、氰基、NR5R6、嗎啉基、CV4烷基和被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代的CV4烷基；苯并咪唑基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自CV4烷基的取代基取代；或吡啶基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代商代、CV4 烷基氧基、氰基、C1^4烷基和被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代的Cy烷基； 其中各R5獨(dú)立為氫或Cy烷基； 其中各R6獨(dú)立為氫或Cy烷基；R4為氫；氰基；鹵代；苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自商代的取代基取代；CV6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自C"烷基氧基的取代基取代；或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代的Cy烷基；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中 R0為氫或CV4烷基； R1為氫或CV4烷基； X為CH或N ；R3為氫；Cp6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵代、 嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、Ar、C1^6烷基氧基和環(huán)C3_7烷基；羧基；C2_4烯基；NR5R6-羰基；環(huán)C3_7烷基；Ar ；四氫吡喃基；CV6烷基羰基；Cp6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；其中各Ar獨(dú)立為苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、Cy烷基氧基、氰基、NR5R6、嗎啉基、Cy烷基和被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代和NR5R6的取代基取代的CV4 烷基；苯并咪唑基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自CV4烷基的取代基取代；或吡啶基； η為2 ；R4為氫；氰基；鹵代；苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自商代的取代基取代；CV4烷基氧基；Cp6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代=NR5R^CV4烷基氧基、羥基和甲?；被?；Y1為CH或N ； Y2 為 CR9 ； Y3為CH或N ；條件為Y1和Y3中僅一個(gè)可代表N ；R9為氫；鹵代；四氫吡喃基；C2_4烯基；苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自C"烷基氧基的取代基取代；或C1^4烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自商代的取代基取代； 或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)形式，其中 R0為氫或CV4烷基；R1為氫、CV4烷基或鹵代； X為CR7或N ；其中R7為氫或鹵代； A1 為 CR2 或 N ；A2, A3和A4各自獨(dú)立為CH或N; 條件為A1、A2、A3和A4中不超過兩個(gè)為N ； R2為氫、鹵代或CV4烷基氧基；R3為氫；CV6烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代嗎啉基、哌啶基、AinCh烷基氧基和環(huán)C3_7烷基；四氫吡喃基；Ar ；或Ar-O-CH2-；其中各Ar獨(dú)立為苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、Cy烷基氧基、氰基、NR5R6,嗎啉基、Cy烷基和被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代的CV4烷基；苯并咪唑基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自Cy烷基的取代基取代；或吡啶基； 其中各R5獨(dú)立為Cy烷基； 其中各R6獨(dú)立為Cy烷基；R4為氫；氰基；鹵代；苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自商代的取代基取代；CV6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自C"烷基氧基的取代基取代；或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代的Cy烷基；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)形式，其中 R3為苯基；R4為甲基; 或R3為間位取代且任選于其它位置上被進(jìn)一步取代的苯基； R4為氫或甲基； 或R3為鄰位取代且任選于其它位置上被進(jìn)一步取代的苯基； R4為氫或甲基；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)形式，其中R3為被一個(gè)或多個(gè)苯基取代的甲基，其中該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、Q4烷基氧基、氰基、NR5R6、嗎啉基、CV4烷基及被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代的Cy烷基； R4為氫;或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)形式，其中 X為N;或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)形式，其中 R°為氫；R1為CV4烷基； X為CH或N ； A1 為 CR2 ； A2 為 N; A3 和 A4 為 CH ； R2為CV4烷基氧基；R3為Ar ；或CV6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代； 其中Ar為苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代的取代基取代； R4為氫或CV6烷基；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1和3-8中任一項(xiàng)的化合物，其中 Y1 為 CH ；Y2 為 CH ； Y3 為 CH。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺，或N- [6-甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]_2_ O，2，2-三氟乙基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺，或N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)_2_吡啶基]-2- ，2，2-三氟乙基)_咪唑并[l，2_a]吡啶-8-胺，其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。
11.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所定義的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的化合物，其用作藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的化合物，其用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥阿爾茨海默氏病、創(chuàng)傷性腦損傷、輕度認(rèn)知損傷、衰老、癡呆、路易小體癡呆、腦淀粉狀蛋白血管病變、多梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆及與β-淀粉狀蛋白相關(guān)的癡呆。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述疾病為阿爾茨海默氏病。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的取代的式(I)二環(huán)咪唑衍生物，其中R0、R1、R3、R4、X、A1、A2、A3、A4、Y1、Y2與Y3具有權(quán)利要求書中的限定的含義。根據(jù)本發(fā)明化合物用作γ分泌酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及制備這樣的新化合物的方法，含所述新化合物作為活性成分的藥用組合物，及以所述化合物作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102256974SQ200980151827
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者A·A·特拉班科-蘇亞雷斯, D·J-C·貝特洛, F·P·比肖夫, G·J·特雷薩德恩, G·J·麥克唐納德, H·J·M·吉森, S·F·A·范布蘭特 申請人:奧索-麥克尼爾-詹森藥品公司