專利名稱：6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2h-噠 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3_ [5_ (2_嗎啉_4_基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽、它的溶劑合物及其結晶變型(crystalline modification)，以及它們的醫(yī)學用途和制備方法。
現(xiàn)有技術6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉 _4_ 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮(I)
權利要求
1.6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5_(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽。
2.6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽溶劑合物，優(yōu)選6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽水合物。
3.權利要求2的化合物，為其結晶變型。
4.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物。
5.權利要求4的化合物，為其結晶變型Al，特征是XRD峰包括3.2°、6. 5°、9.8°和 13.1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
6.權利要求4的化合物，為其結晶變型Al，特征是XRD峰包括18.4°、18.8°、23. 7°、 24. 2°、26. 4° 和沘.2° 2Θ(全部士 0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
7.權利要求4的化合物，為其結晶變型Al，特征是XRD峰包括14.4°、15.8°、17.5°、 19.5° 和 21. 9° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
8.權利要求4至7中任意一項的化合物，為其結晶變型Al，特征是下面的XRD數(shù)據(jù)晶形Al
9.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽二水合物。
10.權利要求9的化合物，為其結晶變型H1，特征是XRD峰包括3.1°、9.4°和 18.8° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
11.權利要求9的化合物，為其結晶變型Η1，特征是XRD峰包括19.1°、22.8°和洸.4° 2 θ (全部士0. Γ 2 θ，使用Cu-Ka1放射源)。
12.權利要求9的化合物，為其結晶變型Η1，特征是XRD峰包括14.4°、15.0°和 17.8° 2 θ (全部士0. Γ 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
13.權利要求9的化合物，為其結晶變型Η1，特征是XRD峰包括14.7°、18.6°、 23.2°、23. 8°、26. 8° 和 27. 6° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
14.權利要求9至13中任意一項的化合物，為其結晶變型H1，特征是下面的XRD數(shù)據(jù) 晶形Hl
15.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽，為其結晶變型NF3，特征是XRD峰包括15.3°、16.7°、 21.6° 和 23. 1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
16.權利要求15的化合物，為其結晶變型NF3，特征是下面的XRD數(shù)據(jù)
17.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽水合物。
18.權利要求17的化合物，為其結晶變型NF5，特征是XRD峰包括13.9°、15.7°、 16.6° ,17. 3°、19. 8° 和 22. 1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K α i 放射源)。
19.權利要求17至18中任意一項的化合物，為其結晶變型NF5，特征是下面的XRD數(shù)據(jù)晶形NF5
20.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權利要求1至19中任意一項所述的化合物。
21.權利要求9中要求保護的藥物組合物，其進一步包含至少一種另外的化合物，其選自生理可接受的賦形劑、輔劑、助劑、稀釋劑、載體和/或另外的權利要求1至19中任意一項所述的化合物以外的藥學活性物質。
22.藥劑，其包含至少一種權利要求1至19中任意一項所述的化合物或權利要求20至 21中任意一項所述的藥物組合物。
23.根據(jù)權利要求22所述的藥劑，其用于治療和/或預防生理學和/或病理生理學病癥，所述生理學和/或病理生理學病癥是通過抑制、調控和/或調節(jié)激酶信號轉導、特別是通過抑制酪氨酸激酶、優(yōu)選Met激酶而被引起、介導和/或傳播的。
24.根據(jù)權利要求22所述的藥劑，其用于治療和/或預防生理學和/或病理病理學病癥，所述生理學和/或病理生理學病癥選自“癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、實體腫瘤、 肉瘤、癌、過度增殖性障礙、類癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、腦腫瘤、起源于腦和/或神經系統(tǒng)和/或腦脊膜的腫瘤、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌癥、前列腺癌、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭腫瘤、頸腫瘤、喉癌、 食管癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、胸腺瘤、睪丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、支氣管癌、乳腺癌、乳房癌、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤/卵巢的腫瘤、子宮癌、子宮頸的癌癥、宮頸癌、子宮體的癌癥、子宮體癌、子宮內膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌癥、皮膚癌、上皮腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細胞癌、棘細胞癌、黑素瘤、眼內黑素瘤、白血病、單核細胞白血病、慢性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或淋巴瘤”。
25.權利要求22至對中任意一項所要求保護的藥劑，其中在所述藥劑中包含至少一種另外的藥理學活性物質。
26.權利要求22至M中任意一項所要求保護的藥劑，其中所述藥劑在用至少一種另外的藥理學活性物質進行治療之前和/或期間和/或之后應用。
27.藥盒，其包含治療有效量的至少一種權利要求1至19中任意一項所述的化合物和 /或至少一種權利要求20至21中任意一項所要求保護的藥物組合物和治療有效量的至少一種另外的權利要求1至19中任意一項所要求保護的化合物以外的藥理學活性物質。
28.制備權利要求5至8中任意一項所述的結晶變型Al的方法，其包括以下步驟(a)將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮(游離堿)或其一種或多種鹽溶解或分散在溶劑或溶劑混合物、優(yōu)選2-丙醇或氯仿中，任選在攪拌下進行，(b)通過加入磷酸的水溶液或乙醇溶液將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3-[5- O-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮 (游離堿)或其一種或多種鹽轉化成相應的磷酸二氫鹽，任選在攪拌下進行，(c)將步驟(b)得到的分散物于室溫攪拌一個或多個小時或者一天或多天，優(yōu)選1或2 小時，(d)通過過濾回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物，任選隨后用溶劑或溶劑混合物洗滌，和任選隨后干燥，優(yōu)選在真空中干燥，任選于升高的溫度T、優(yōu)選30°C至95°C、 更優(yōu)選70°C干燥。
29.制備權利要求5至8中任意一項所述的結晶變型Al的方法，其包括以下步驟(a)將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮(游離堿)或其一種或多種鹽分散在溶劑或溶劑混合物、優(yōu)選水中，和加入磷酸水溶液，任選在攪拌下進行，(b)將步驟(a)得到的分散物加熱至升高的溫度Tl，優(yōu)選30°C至95°C，更優(yōu)選50°C，任選在攪拌下進行，和冷卻得到的溶液，優(yōu)選冷卻至0°C至40°C，更優(yōu)選冷卻至20°C，任選在攪拌下進行，然后將其用溶劑或溶劑混合物、優(yōu)選丙酮稀釋，任選在攪拌下進行，(c)將步驟(b)得到的分散物于0°C至40°C、優(yōu)選10°C進行攪拌，直至結晶完全，和/ 或將其于室溫孵育一個或多個小時或者一天或多天，任選在攪拌下進行，(d)通過過濾回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物，任選將步驟(c)得到的分散物冷卻至0°C至20°C、優(yōu)選5°C，然后過濾，任選在攪拌下進行，任選隨后用溶劑或溶劑混合物、優(yōu)選丙酮洗滌，和任選隨后干燥，優(yōu)選在真空中干燥，任選于升高的溫度T2、優(yōu)選 30°C至95°C、更優(yōu)選70°C干燥，(e)任選地，將分散物形式的在溶劑或溶劑混合物、優(yōu)選乙醇中的步驟(d)得到的干燥的晶體沸騰一分鐘或多分鐘、優(yōu)選30分鐘，和通過過濾從熱分散物中回收它們。
30.制備權利要求5至8中任意一項所述的結晶變型Al的方法，其包括以下步驟(a)將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮(游離堿)或其一種或多種鹽分散在溶劑混合物、優(yōu)選水丙酮混合物中，和加入磷酸水溶液，任選在攪拌下進行，(b)將步驟(a)得到的分散物加熱至升高的溫度Tl、優(yōu)選30°C至95°C、更優(yōu)選55°C，任選在攪拌下進行，和將所得的溶液冷卻，優(yōu)選冷卻至0°C至50°C，任選在攪拌下進行，該冷卻以既定的冷卻速度、優(yōu)選0. Ι-lK/min、更優(yōu)選0. 1-0. 3K/min進行，任選在攪拌下進行，直至結晶開始，(c)進一步冷卻步驟(b)得到的分散物，優(yōu)選冷卻至-20°C至0°C，更優(yōu)選冷卻至-10°C，任選在攪拌下進行，該冷卻以既定的冷卻速度、優(yōu)選0. Ι-lK/min、更優(yōu)選 0. 1-0. 3K/min進行，任選在攪拌下進行，(d)將步驟(c)得到的分散物于-20°C至40°C、優(yōu)選-10°C進行攪拌，直至結晶完全，(e)通過過濾回收結晶的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物，任選隨后用溶劑或溶劑混合物、優(yōu)選丙酮洗滌，和任選隨后干燥，優(yōu)選在真空中干燥，任選于升高的溫度T2、優(yōu)選 30°C至95°C、更優(yōu)選70°C干燥。
31.制備權利要求10至14中任意一項所述的結晶變型Hl的方法，其包括以下步驟(a)將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物的結晶變型Al鋪展在一個表面、優(yōu)選容器的一個有邊的表面、更優(yōu)選培養(yǎng)皿的一個有邊的表面上，和隨后將其在密封的干燥器中在水或含水溶劑混合物上孵育一天或多天或者一周或多周。
32.制備權利要求10至14中任意一項所述的結晶變型Hl的方法，其包括以下步驟(a)將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物的結晶變型Al分散在兩種或更多種溶劑的混合物、優(yōu)選二元混合物中，其中所述有機溶劑優(yōu)選選自“水、甲醇、乙醇、2-丙醇、 丙酮、IFH和乙腈”，任選在攪拌下進行，和將得到的分散物于升高的溫度Tl、優(yōu)選30°C至 95°C、更優(yōu)選50°C攪拌一天或多天或者一周或多周，(b)通過過濾回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽二水合物，任選隨后用溶劑或溶劑混合物洗滌，和任選隨后干燥，優(yōu)選在真空中干燥，任選于升高的溫度T2、優(yōu)選30°C至 95°C、更優(yōu)選70°C干燥。
33.制備權利要求15至16中任意一項所述的結晶變型NF3的方法，其包括以下步驟(a)將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物的結晶變型Al分散或溶解在兩種或更多種溶劑的混合物、優(yōu)選二元混合物中，其中所述溶劑優(yōu)選選自“水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、IFH、乙腈和1，4_ 二巧惡烷”，任選在攪拌下進行，和隨后于室溫或升高的溫度Tl、 優(yōu)選30°C至95°C、更優(yōu)選50°C蒸發(fā)所述兩種或更多種溶劑的混合物，直至出現(xiàn)結晶，(b)通過過濾回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽水合物，任選隨后用溶劑或溶劑混合物洗滌，和任選隨后干燥，優(yōu)選在真空中干燥，任選于升高的溫度T2、優(yōu)選30°C至95°C、 更優(yōu)選70°C干燥。
34.制備權利要求18至19中任意一項所述的結晶變型NF5的方法，其包括以下步驟(a)將6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽無水物的結晶變型Al溶解在二元溶劑混合物、優(yōu)選水甲醇、最優(yōu)選比例為1 l(v ν)的水甲醇中，和于升高的溫度、優(yōu)選 40-80°C、最優(yōu)選60°C在真空下快速蒸發(fā)溶劑混合物，直至獲得沉淀物，(b)任選地，進一步將粉末形式的從步驟(a)獲得的沉淀物鋪展在一個表面、優(yōu)選容器的一個有邊的表面、更優(yōu)選培養(yǎng)皿的一個有邊的表面上，和隨后將其在密封的干燥器中以既定的相對濕度(RH)、優(yōu)選80-100% RH、更優(yōu)選90-100% RH在水或鹽的水溶液上孵育一天或多天或者一周或多周。
35.制備權利要求18至19中任意一項所述的結晶變型NF5的方法，其包括以下步驟(a)將粉末形式的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[542-嗎啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽的晶形NF3鋪展在一個表面、優(yōu)選容器的一個有邊的表面、更優(yōu)選培養(yǎng)皿的一個有邊的表面上，和隨后將其在密封的干燥器中以既定的相對濕度(RH)、優(yōu)選80-100% RH、更優(yōu)選90-100% RH在水或鹽的水溶液上孵育一天或多天或者一周或多周。
全文摘要
本發(fā)明涉及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-2H-噠嗪-3-酮磷酸二氫鹽、它的溶劑合物和其結晶變型。本發(fā)明還涉及制備這些結晶變型的方法以及它們在治療和/或預防生理學和/或病理生理學病癥中的用途，所述生理學和/或病理生理學病癥是通過抑制、調控和/或調節(jié)激酶信號轉導、特別是通過抑制酪氨酸激酶而被引起、介導和/或傳播的，例如病理生理學病癥，如癌癥。
文檔編號A61P35/02GK102264729SQ200980151790
公開日2011年11月30日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權日2008年12月22日
發(fā)明者A·貝克, C·多尼尼, C·庫恩, C·薩爾, D·多施, E·克里格鮑姆, F·施蒂貝爾, O·沙特 申請人:默克專利有限公司