專利名稱:嗎啉代嘌呤衍生物的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種具有新型嗎啉代嘌呤衍生物結構的化合物,該化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和/或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)。
背景技術:
PII為已知在細胞生長、存活、運動等中起重要作用的脂質激酶。已知I型 PI3Ks (PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ γ )被受體酪氨酸激酶或GPCR活化產生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP; )來活化Akt。已有報導活化的Akt通過磷酸化TSC2、GSK3 β、MDM2、 F0X0、BAD等調節(jié)細胞生長、存活、血管發(fā)生等(非專利文獻1)。已知pllO α (ΡΙ3Κα的催化性亞基)由于其突變在結腸癌、乳腺癌、腦瘤、胃癌、肝癌、卵巢癌等中活化。此外,已知PII-Akt途徑在使PIP3脫磷酸的PTEN(磷酸酶與張力蛋白同源物,phosphate and tesin homolog)失活的癌癥(例如,前列腺癌和黑素瘤)中和 PllOa過度表達的癌癥(例如,卵巢癌和肺癌)中也被激活。因此,這表明表現出PII抑制作用的藥物可通過抑制Akt活化而阻斷PII-Akt途徑來抑制癌細胞生長和存活、血管發(fā)生等,且被預期用作癌治療劑(非專利文獻2和3)。已報導的具有PI3K抑制活性的化合物包括吡啶基呋喃并嘧啶衍生物(非專利文獻4和專利文獻1)、噻吩并嘧啶衍生物和呋喃并嘧啶衍生物(專利文獻2-5)、嘧啶衍生物 (專利文獻6-15)、吡啶并嘧啶酮衍生物(專利文獻16和17)以及咪唑并喹啉衍生物(非專利文獻5和專利文獻18)。已有報導在下述通式(I)中在Ra處和嘌呤環(huán)第8位具有氫原子且在第2位具有3-羥基苯基的化合物作為PI3K抑制劑(專利文獻19)。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)為由生長因子(例如,胰島素)經PII-Akt途徑產生的信號激活的絲氨酸-蘇氨酸激酶(非專利文獻6)。認為mTOR通過磷酸化S6K1和 4E-BP1激活mRNA的翻譯等并促進涉及細胞生長、血管發(fā)生等的蛋白質(例如,c-myc、細胞周期蛋白DKcyclin Dl)和HIF-1 α )的合成。已知雷帕霉素(一種大環(huán)內酯抗菌劑)通過在細胞中與FKBP12和mTOR形成絡合物抑制mTOR的激酶活性。目前,正在進行雷帕霉素衍生物如CCI-779作為抗癌劑的臨床研同時,最近表明一些mTOR激酶活性不受雷帕霉素抑制(例如,磷酸化Akt的活性)。已有報導mTOR至少形成兩種絡合物,具體地講,雷帕霉素-敏感的mTOR絡合物 1 (mTORCl)(含raptor等的絡合物)和雷帕霉素-非敏感mTOR絡合物2 (mTORC^)(含rictor 等的絡合物)。由于對mTOR激酶表現抑制作用的藥物可同時抑制mTORCl和mT0RC2,其被期望作為抗癌劑較雷帕霉素具有更廣泛的治療作用(非專利文獻7)。作為具有mTOR抑制活性的化合物,已報導吡啶并嘧啶衍生物(專利文獻20)、咪唑并吡嗪衍生物(專利文獻21)等。作為抑制PII和mTOR兩者的化合物,已報導咪唑并嘧啶衍生物(專利文獻22)、2-嗎啉代嘌呤衍生物(專利文獻2 和在6號位被嘧啶部分取代的2-嗎啉代嘌呤衍生物 (專利文獻24)。 作為較其他PII亞型更具選擇性抑制PII δ的化合物,已報導在2位被吲哚部分取代的嗎啉代嘌呤衍生物(專利文獻25)。參考文獻列表
專利文獻
專利文獻1 曰特開 No. 2005/120102
專利文獻2 W02008/070740
專利文獻3 W02007/127183
專利文獻 4 :W02007/129161
專利文獻5 W02007/122410
專利文獻6 W02007/084786
專利文獻7 W02008/098058
專利文獻8 W02008/032072
專利文獻9 W02008/032060
專利文獻10:W02008/032036
專利文獻11:W02008/032033
專利文獻12:W02008/032089
專利文獻13:W02008/032091
專利文獻14:W02008/032086
專利文獻15:W02008/032028
專利文獻16:W02007/044698
專利文獻17:W02007/044813
專利文獻18:W02006/122806
專利文獻19:GB2431156
專利文獻20:W02008/023161
專利文獻21:W02008/051493
專利文獻22:美國專利申請公開第2008/0233127號
專利文獻23:W02009/045174
專利文獻M:W02009/045175
專利文獻25:W02009/053716
非專利文獻
非專利文獻1 =Nature Rev. Cancer,5,921-929(2005)
非專利文獻 2 =Nature, 441, 366-370 (2006)
非專利文獻 3 =Nature Rev. Genet. ,7,606-619(2006)
非專利文獻 4 =Cell, 125,733-747 (2006)
非專利文獻 5 :Mol. Cancer Ther.,7 (7),1851-1863 (2008)
非專利文獻 6 =Cancer Cell,12 (1),9-22 (2007)
非專利文獻7 =Drug Discov. Today,12(3-4),112-124(2007)
發(fā)明概述本發(fā)明待解決的問題本發(fā)明的目標為提供新型口服生物可利用小分子化合物,其表現出潛在和持續(xù)的 PI3K抑制作用和基于此的抗腫瘤作用。解決問題的方法本發(fā)明人進行了各種研究來達到以上目的。結果,本發(fā)明人發(fā)現具有6-嗎啉代嘌呤結構的新型化合物持續(xù)地抑制腫瘤中PI3K活性且在小鼠體內模型中在經口給予該化合物后表現出潛在的抗腫瘤作用,發(fā)現該類化合物可用作口服生物可利用抗腫瘤劑的活性成分,并因此已完成了本發(fā)明。具體地講,本發(fā)明涉及以下[1]至[51]。[1],由通式(1)表示的化合物或其鹽
權利要求
1.由通式(1)表示的化合物或其鹽
2.權利要求1的化合物或其鹽,其中R1和R2各自獨立表示可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的C1-C6烷基;可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的C1-C6烷基磺?;?;可具有一個或多個選自以下基團B的取代基的芳基;或氫原子,X代表6元芳族含氮雜環(huán)基,其含一個或兩個氮原子,R3代表在構成X的碳原子上存在的一個或多個取代基,其各自獨立表示可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的C1-C6烷基;可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的C1-C6烷氧基;可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的C1-C6烷基氨基;可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的二 C1-C6烷基氨基;可具有一個或多個選自以下基團A 的取代基的C3-C8環(huán)烷基;氨基;鹵原子;或羥基,R4代表可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的C1-C6烷基;或氫原子, Ra代表由-Y-R5表示的基團,其中 Y代表單鍵或C1-C6亞烷基,R5代表可具有一個或多個選自以下基團A的取代基的C1-C6烷基;可具有一個或多個選自以下基團B的取代基的四氫呋喃基;可具有一個或多個選自以下基團B的取代基的四氫吡喃基;可具有一個或多個選自以下基團D的取代基的吡咯烷基;可具有一個或多個選自以下基團B的取代基的哌啶基;或可具有一個或多個選自以下基團D的取代基的吡啶基; 和Rb和Rc各自獨立表示可具有一個或多個選自以下基團E的取代基的C1-C6烷基或氫原子,或Rb和Re,與Rb和Rc連接的氮原子一起,形成可具有一個或多個選自以下基團E的取代基的4-至7-元脂環(huán)族含氮雜環(huán)基,基團A 鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基團;基團B 鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6燒基氨基C1-C6燒基禾口 C1-C6燒基羰基氨基;基團D 鹵原子、羥基W1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基W1-C6烷基羰基、C3-C8環(huán)烷基羰基、C3-C8 環(huán)烷基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?;涂删哂幸粋€或多個選自所述基團A的取代基的芳基羰基;和基團E 鹵原子、羥基、甲?;⒖删哂幸粋€或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C3-C8環(huán)烷基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷氧基、氨基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的 C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的二 C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基磺?;被⒖删哂幸粋€或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基磺?;鵆1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的芳基磺?;被⒖删哂幸粋€或多個選自所述基團A的取代基的芳基磺?;鵆1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的雜芳基磺?;被?、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的雜芳基磺?;鵆1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基磺?;被鵆1-C6烷基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的芳基磺?;被鵆1-C6烷基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的芳基磺?;鵆1-C6烷基氨基C1-C6烷基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的雜芳基磺?;被鵆1-C6烷基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的雜芳基磺?;鵆1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6 烷基、氧代基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基羰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C3-C8環(huán)烷基羰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷基羰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基磺?;⒖删哂幸粋€或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基氨基羰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基磺酰基、可具有一個或多個選自所述基團A 的取代基的二 C1-C6烷基氨基C1-C6烷基磺?;?、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的C1-C6烷基氨基磺?;⒖删哂幸粋€或多個選自所述基團A的取代基的二 C1-C6烷基氨基磺?;⒖删哂幸粋€或多個選自所述基團A的取代基的二 C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基、 可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的二 C1-C6烷基氨基羰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的芳基磺酰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的雜芳基磺酰基、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的雜芳基C1-C6烷基磺?;?、可具有一個或多個選自所述基團A的取代基的雜芳基C1-C6烷基羰基,和由以下通式( 表示的基團
3.通式(Ia)代表的化合物或其鹽
4.權利要求3的化合物或其鹽,其中R3a和R3b各自獨立表示C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基或氫原子。
5.權利要求1-4中任一項的化合物或其鹽,其中R1和R2為C1-C6烷基和氫原子的組合或均表示氫原子。
6.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽,其中R4代表C1-C6烷基或氫原子。
7.權利要求1-6中任一項的化合物或其鹽,其中Ra代表選自下式Rii1至Ra11中的任何一個
8.權利要求1-7中任一項的化合物或其鹽,其中,當Rb和Re,與Rb和Rc連接的氮原子一起形成可具有一個或多個取代基的4-至7-元脂環(huán)族含氮雜環(huán)基,所述4-至7-元脂環(huán)族含氮雜環(huán)基部分為氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)或哌啶環(huán)。
9.權利要求1至8中任一項的化合物或其鹽,其中Rb、Rc或由Rb和Rc與Rb和Rc連接的氮原子一起形成的基團為選自下式Rbcl至RbcSO中的任何一個
10.由通式(Ib)表示的化合物或其鹽
11.化合物或其鹽,所述化合物選自
12.由下式表示的化合物
13.由下式表示的化合物
14.由下式表示的化合物
15.由下式表示的化合物
16.由下式表示的化合物
17.由下式表示的化合物
18.由下式表示的化合物
19.由下式表示的化合物的甲磺酸鹽
20.由下式表示的化合物的甲磺酸鹽
21.由下式表示的化合物的甲磺酸鹽
22.由下式表示的化合物的甲磺酸鹽
23.由下式表示的化合物的甲磺酸鹽
24.由下式表示的化合物的甲磺酸鹽
25.由下式表示的化合物的甲磺酸鹽
26.由下式表示的化合物的硫酸鹽
27.由下式表示的化合物的硫酸鹽
28.由下式表示的化合物的硫酸鹽
29.由下式表示的化合物的硫酸鹽
30.由下式表示的化合物的硫酸鹽
31.由下式表示的化合物的硫酸鹽
32.由下式表示的化合物的硫酸鹽
33.一種磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)的抑制劑,所述抑制劑包含權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽。
34.一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制劑,所述抑制劑包含權利要求1至18 中任一項的化合物或其鹽。
35.一種磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制劑,所述抑制劑包含權利要求1-18中任一項的化合物或其鹽。
36.一種藥物,所述藥物包含作為活性成分的權利要求1-18中任一項的化合物或其
37.一種抗腫瘤藥,所述抗腫瘤藥包含作為活性成分的權利要求1-18中任一項的化合物或其鹽。
38.一種權利要求37的抗腫瘤藥,其中所述腫瘤選自以下腦腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃腸道癌、前列腺癌和黑素瘤。
39.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含權利要求1-18中任一項的化合物或其鹽和藥學上可接受的載體。
40.一種用于具有PTEN(磷酸酶與張力蛋白同源物)突變的腫瘤的治療劑,所述治療劑包含作為活性成分的權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽。
41.一種用于具有PUK (磷脂酰肌醇3-激酶)過度表達的腫瘤的治療劑,所述治療劑包含作為活性成分的權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽。
42.一種用于具有PI3K (磷脂酰肌醇3-激酶)突變的腫瘤的治療劑,所述治療劑包含作為活性成分的權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽。
43.一種用于具有Akt活化的磷酸化水平的腫瘤的治療劑,所述治療劑包含作為活性成分的權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽。
44.一種用于治療腫瘤的方法,所述方法包括給予權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽。
45.權利要求44的用于治療腫瘤的方法,其中所述腫瘤選自腦腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃腸道癌、前列腺癌和黑素瘤。
46.一種用于治療具有PTEN(磷酸酶與張力蛋白同源物)突變的腫瘤的方法,所述方法包括給予權利要求1-18中任一項的化合物或其鹽。
47.一種用于治療具有PUK(磷脂酰肌醇3-激酶)過度表達的腫瘤的方法,所述方法包括給予權利要求1-18中任一項的化合物或其鹽。
48.一種用于治療具有PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)突變的腫瘤的方法,所述方法包括給予有效量的權利要求1-18中任一項的化合物或其鹽。
49.一種用于治療具有Akt活化的磷酸化水平的腫瘤的方法,所述方法包括給予有效量的權利要求1-18中任一項的化合物或其鹽。
50.權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽在制備藥物中的用途。
51.權利要求1至18中任一項的化合物或其鹽在制備抗腫瘤藥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和/或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并具有抗腫瘤活性的新化合物。具體而言,公開了具有各種取代基的由式(1)表示的化合物,所述化合物可抑制PI3K和/或mTOR并具有抗腫瘤活性,其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc和X各自具有與說明書中定義相同的含義。
文檔編號A61P43/00GK102245607SQ20098015158
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月13日 優(yōu)先權日2008年10月14日
發(fā)明者中山清, 冨永裕一, 小田桐高志, 斎藤正規(guī), 杉田和幸, 瀨戶口正樹 申請人:第一三共株式會社