專利名稱：作為trpm8調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作TRPM8受體調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)苯并咪唑。本發(fā)明還涉及用于制備雜環(huán)苯并咪唑的方法并且涉及其在治療多種疾病、綜合征和障礙中的用途，所述疾病、綜合征和障礙包括造成炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、寒冷耐受不良或冷性異常性疼痛、外周血管疼痛、搔癢、尿失禁、慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓和焦慮癥(包括其它應(yīng)激相關(guān)的障礙)以及它們的組合的那些。
背景技術(shù)：
瞬時(shí)受體電位(TRP)通道是由多種刺激激活的非選擇性陽(yáng)離子通道。至今已鑒定出了該離子通道家族的許多成員，包括冷_薄荷醇受體，也稱為TRPM8 (Mckemy, D. D.等人， Nature 2002,416 (6876)，52-58)?？傮w上，TRP通道及相關(guān)的TRP樣受體意味著對(duì)完整連續(xù)性熱暴露的感覺(jué)響應(yīng)，選擇性地響應(yīng)介于有害熱至有害冷之間的閾值溫度以及響應(yīng)模擬這些感覺(jué)的某些化學(xué)物質(zhì)。具體地講，TRPM8已知可受到?jīng)鲋晾涞臏囟纫约笆鼙『纱己鸵廖髁炙?icilin)的刺激，這可能是這些藥劑引起的治療性冰涼感覺(jué)的原因。TRPM8位于初級(jí)傷害感受神經(jīng)元(Α- δ纖維和C-纖維)上，并且也受到炎癥介導(dǎo)的第二信使信號(hào)的調(diào)控(Abe, J.等人，Neurosci. Lett. 2006，397 (1-2)，140-144; Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci. 2005 ;25 (49)，11322-11329)。RPM8 位于 A-δ 纖維和C-纖維兩者上可能為病理學(xué)狀況中的異常冷敏感提供基礎(chǔ)，在病理學(xué)狀況中這些神經(jīng)元被改變，從而導(dǎo)致疼痛，常為燒灼性質(zhì)的疼痛(Kobayashi，K.等人，J. Comp. Neurol. 2005，493(4)，596-606 ;Roza，C.等人，Pain 2006，120 (1-2)，24-35 ；和 Xing，H.等人，J. Neurophysiol. 2006，95，1221-30)。由化學(xué)致冷或熱致冷誘導(dǎo)的寒冷耐受不良和反常燒灼感與廣泛范圍的臨床病癥中所見(jiàn)的癥狀極度相似，因而提供了用于開(kāi)發(fā)TRPM8調(diào)節(jié)劑作為新型抗痛覺(jué)過(guò)敏劑或抗異常性疼痛劑的有力理論根據(jù)。TRPM8也已知是在腦、肺、膀胱、腸胃道、血管、前列腺和免疫細(xì)胞中表達(dá)，從而提供了治療性調(diào)節(jié)廣泛范圍的疾病的可能性。在BayerHealthcare AG的Lampe，T.等人的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/040136 Al 中據(jù)稱描述了用于治療泌尿疾病的作為冷薄荷醇受體-1 (CMR-I)拮抗劑的經(jīng)取代的4-芐氧基-苯基甲基酰胺衍生物。來(lái)自Bayer Healthcare AG的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/040103A1 據(jù)稱描述了用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病或障礙的方法和藥物組合物。來(lái)自Bayer HealthCare AG 的國(guó)際專利申請(qǐng) WO 2007/017092AUW02007/017093A1 和 W02007/017094A1 據(jù)稱描述了用于治療與冷薄荷醇受體(CMR)(又名TRPM8)相關(guān)的疾病的芐氧基苯基甲基氨基甲酸酯、經(jīng)取代的2-芐氧基苯甲酰胺和經(jīng)取代的4-芐氧基苯甲酰胺衍生物。
本領(lǐng)域中仍存在對(duì)可用于治療哺乳動(dòng)物中的疾病、綜合征或病癥的TRPM8拮抗劑的需求，其中所述疾病、綜合征或病癥是受TRPM8受體調(diào)節(jié)的影響，例如疼痛、造成這類疼痛的疾病以及肺或血管功能障礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑化物和可藥用鹽
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的化合物以及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氟、三氟甲基、(1-羥基-1-甲基)乙基、2，2，2_三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；或者R1和R3結(jié)合在一起形成單個(gè)稠合的-OCF2O-部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是氟、三氟甲基、(1-羥基-1-甲基)乙基、 2,2,2-三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rla是氫或氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫、C1-4烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、 輕基(C1-6)烷基、C1-3烷氧基(C1-6)烷基、或-CH = CHCH20H。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2是Cy烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基 (CV6)烷基或-CH = CHCH2OH。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2是甲基、氟、氯、溴、三氟甲基或羥基(C1J烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2a是氫或甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫或與R1—起形成-0CF20-。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中V和Q選自V是 CH(R4)且 Q 是 0;V是NH且Q是CH2 ；以及V是0且Q是CH2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中V和Q選自 V是CH (R4)且Q是0;以及V是0且Q是CH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫或甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是CH2、CF2或0。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是CH2或0。
16.一種由式(I)表示的化合物以及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽，
17. 一種由式(I)表示的化合物以及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽，
18. 一種由式(I)表示的化合物以及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽，評(píng)3是(0 2)或N;以致于W” W2和W3中不超過(guò)一個(gè)是N ；并且當(dāng)W” W2和W3中的一個(gè)是N時(shí)，則R2和R2a是氫；R1是氟、三氟甲基、(1-羥基-1-甲基)乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Rla是氫或氟；R2是CV4烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基(CV6)烷基、CV3烷氧基(C^6)烷基或-CH =CHCH2OH ；R2a是氫或甲基； R3是氫； V禾口 Q選自V是CH (R4)且Q是0;以及V是0且Q是CH2; R4是氫或甲基； X 是 012、0 2或0。
19. 一種由式(I)表示的化合物以及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽，
20. 一種由式(I)表示的化合物以及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽，
21. 一種由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽形式，其中所述化合物具有選自如下的化學(xué)式a)化合物27
22.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述組合物是固體口服劑型。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
25.一種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛、炎性超敏病癥、神經(jīng)性疼痛、焦慮癥和抑郁癥的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述炎性疼痛是由于炎性腸疾病、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、下腰痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲(chóng)叮咬、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、泌尿道感染、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應(yīng)、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過(guò)敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎引起。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述炎性疼痛是炎性痛覺(jué)過(guò)敏。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述炎性痛覺(jué)過(guò)敏是炎性身體痛覺(jué)過(guò)敏或炎性內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述炎性痛覺(jué)過(guò)敏是由于炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚病、術(shù)后痛、頭痛、纖維肌痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲(chóng)叮咬、神經(jīng)原性膀胱、尿失禁、間質(zhì)性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應(yīng)、搔癢、濕疹、咽炎、腸炎、過(guò)敏性腸綜合征、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎引起。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述炎性超敏病癥是尿失禁、良性前列腺肥大、 咳嗽、哮喘、鼻炎、鼻超敏反應(yīng)、搔癢、接觸性皮炎、皮膚過(guò)敏或慢性阻塞性肺疾病。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是由于癌癥、神經(jīng)障礙、脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)手術(shù)、腦腫瘤、外傷性腦損傷(TBI)、脊髓創(chuàng)傷、慢性疼痛綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)痛、狼瘡、結(jié)節(jié)病、周圍神經(jīng)病變、雙側(cè)周圍神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、 中樞性疼痛、與脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)病變、中風(fēng)、ALS、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)炎、下頌關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏痛、I型和II型復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPSI/II)、神經(jīng)根病變、格-巴二氏綜合征、感覺(jué)異常性股痛、灼□綜合征、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段性神經(jīng)炎、貢博氏神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛、鼻睫神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、外陰痛或翼管神經(jīng)痛引起。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述神經(jīng)痛是三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛和灼痛。
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是神經(jīng)病性冷性異常性疼痛。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述神經(jīng)病性冷性異常性疼痛是由脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)手術(shù)或創(chuàng)傷、外傷性腦損傷(TBI)、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、周圍神經(jīng)病變、 糖尿病性神經(jīng)病變、中樞性疼痛、中風(fēng)、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、I型和II型復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS I/II)或神經(jīng)根病變引起的疼痛。
35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述焦慮癥是社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、恐懼癥、社交恐懼癥、特殊恐懼癥、驚恐性障礙、強(qiáng)迫癥、急性應(yīng)激障礙、分離焦慮癥和泛化性焦慮癥。
36.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述抑郁癥是重度抑郁癥、雙相性精神障礙、季節(jié)性情感障礙、產(chǎn)后抑郁癥、躁狂抑郁癥和雙相抑郁癥。
37.一種治療其中存在對(duì)熱刺激的超敏反應(yīng)的炎性身體痛覺(jué)過(guò)敏的方法，所述方法包括給受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
38.一種治療其中存在內(nèi)臟過(guò)敏增加的炎性內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏的方法，所述方法包括給受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
39.一種治療其中其中存在對(duì)冷刺激的超敏反應(yīng)的神經(jīng)病性冷性異常性疼痛的方法， 所述方法包括給受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
40.一種在需要治療的患者中治療因寒冷而惡化的心血管疾病的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述心血管疾病選自外周血管性疾病、高血壓、 肺動(dòng)脈高血壓、雷諾病和冠狀動(dòng)脈疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于治療多種疾病、綜合征、病癥和障礙，包括疼痛的化合物、組合物和方法。這類化合物可由如下式I表示其中W1、W2、W3、R1、R1a、R2、R2a、R3、V、Q和X在本文中進(jìn)行了定義。
文檔編號(hào)A61P25/06GK102245181SQ200980151313
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日
發(fā)明者C·R·伊利希, D·J·帕克斯, M·R·普萊爾, S·K·巴倫泰恩, S·K·米加拉, W·帕森斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司