專利名稱：：新的亞芐基-吲哚啉酮及它們的醫(yī)療和診斷用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明主要涉及有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)。更具體地，其涉及3-亞芐基-吲哚啉-2-酮衍生物及它們的生理學(xué)可接受的鹽和前藥，它們調(diào)節(jié)蛋白激酶(“PKs")，特別是蛋白酪氨酸激酶的活性，且因此被預(yù)期顯示抗異常Hi活性相關(guān)病癥的有益作用。本發(fā)明還涉及單獨(dú)或與其他治療劑組合地使用這些化合物用于緩解、預(yù)防和/或治療蛋白激酶-介導(dǎo)的疾病和病癥例如癌癥的方法。
背景技術(shù)：
：在過去二十年中，酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)用于治療與未調(diào)節(jié)的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病的用途已被廣泛研究。例如，吲哚啉酮化合物用于治療疾病包括細(xì)胞增殖性疾病例如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎和再狹窄以及代謝性疾病例如糖尿病的用途已描述于US6，147，106中。TKIs在不斷成長的抗酪氨酸激酶相關(guān)疾病包括癌癥的靶向治療的領(lǐng)域中通常是重要的藥理學(xué)物質(zhì)。傳統(tǒng)地，它們應(yīng)用的理論基礎(chǔ)在于單基因損傷如在慢性骨髓性白血病中的Bcr-Abl易位或在乳腺癌中的HER2擴(kuò)增，其提供用于驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的排他信號(hào)-即癌基因成癮(WeinsteinIB.癌癥對(duì)癌基因成癮-癌癥的阿基利斯治療(Cancer.Addictiontooncogenes—theAchilleshealofcancer).Science2002年7月5日；297(5578):63-64)。然而，增加的證據(jù)顯示許多惡性腫瘤的激酶突變傾向于是散發(fā)性的而非聚集在基因組中特異的“熱點(diǎn)”上(BleekerFE,BardelliA.癌癥的基因組前景靶向治療的前途(Genomiclandscapesofcancers:prospectsfortargetedtherapies).Pharmacogenomics2007年12月；8(12):1629-1633；GreenmanC,StephensP,SmithR,DalglieshGL，HunterC,BignellG等人人癌癥基因組中體細(xì)胞突變的模式O^atternsofsomaticmutationinhumancancergenomes).Nature2007年3月8日；446(7132)153-158；RuheJE,StreitS,HartS,WongCH,SpechtK,KnyazevP等人人癌癥細(xì)胞(Geneticalterationsinthetyrosinekinasetranscriptomeofhumancancercelllines).CancerRes2007年12月1日；67(23)11368-11376；ThomasRK,BakerAC,DebiasiRM,WincklerW,LaframboiseΤ,LinWM等AAlg^^iifflfilgSS^^MIIi(High-throughputoncogenemutationprofilinginhumancancer).NatGenet2007年3月；39(3):347-351)。這暗示疾病引發(fā)和惡化的潛在驅(qū)動(dòng)可能與削弱了單一療法的效力的多重致癌缺陷有關(guān)。此外，最近的研究還證明受體交叉感知是普遍的并提供了針對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)換致癌依賴的方法。例如，MET擴(kuò)增被描述于耐EGFR抑制的非小細(xì)胞肺癌中(EngelmanJA,ZejnullahuK,MitsudomiT,SongY，HylandC，ParkJO等人MET擴(kuò)增通過激活ERBB3信號(hào)導(dǎo)致肺癌的吉非替尼耐藥(METamplificationleadstogefitinibresistanceinlungcancerbyactivatingERBB3signaling).Science2007年5月18日；316(5827):1039-1043)；IGF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也被上調(diào)以避免由厄洛替尼引起的生長停止(BuckΕ,EyzaguirreA,Rosenfeld-FranklinΜ,ThomsonS,MulvihillΜ,BarrS等人反饋機(jī)制促進(jìn)表皮和胰島素樣生長因子受體的小分子抑制齊[|白勺協(xié)同效應(yīng)(Feedbackmechanismspromotecooperativityforsmallmoleculeinhibitorsofepidermalandinsulin-likegrowthfactorreceptors).CancerRes2008年10月15日；68(20):8322-8332)。因此，靶向多重激酶可能降低導(dǎo)致長期治療中化學(xué)抗性的另一種激酶用途的發(fā)生率(PetrelliA，GiordanoS.癌癥治療中的單靶向藥物至多靶向藥物當(dāng)非特異性有益時(shí)(Fromsingle-tomulti-targetdrugsincancertherapy:whenaspecificitybecomesanadvantage).CurrMedChem2008；15(5):422-432；WeinsteinIB,JoeA.癌基因成癮(Oncogeneaddiction).CancerRes2008年5月1日；68(9):3077-3080)。肝細(xì)胞癌(HCC)例證了一種癌癥，其中在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中不可置否的引起疾病的激活的突變?nèi)匀皇请y以琢磨的。已報(bào)道一些酪氨酸激酶與HCC形成和生長有關(guān)。例如，已分別報(bào)道FAK、PYK2,IGF-IR和FGFR3的過表達(dá)及可能促使疾病嚴(yán)重(ItohS，MaedaT,ShimadaM,AishimaS,ShirabeK,TanakaS等人粘著斑激酶在肝細(xì)胞癌惡it中白勺作用(Roleofexpressionoffocaladhesionkinaseinprogressionofhepatocellularcarcinoma).ClinCancerRes2004年4月15日；10(8):2812-2817;QiuWH,ZhouBS,ChuPG，ChenWG，ChungC，ShihJ等人人肝細(xì)胞癌中的成纖維細(xì)胞生長因子受體3的過表達(dá)(Over-expressionoffibroblastgrowthfactorreceptor3inhumanhepatocellularcarcinoma).WorldJGastroenterol2005年9月14日；11(34)5266-5272；ScharfJG，BraulkeT.IGF軸在肝癌形成中的作用(TheroleoftheIGFaxisinhepatocarcinogenesis).HormMetabRes2003年11月；35(11-12):685-693;SunCK,NgKT,SunBS,HoJff,LeeTK,NgI等人富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2)對(duì)肝細(xì)胞癌惡化和復(fù)發(fā)的重要性(Thesignificanceofproline-richtyrosinekinase2(Pyk2)onhepatocellularcarcinomaprogressionandrecurrence).BrJCancer2007年7月2日；97(1):50-57)。最近，報(bào)道了在約三分之一的由正常向腫瘤轉(zhuǎn)化的HCC患者中FGFR4提高并確定了其與AFP調(diào)節(jié)的潛在關(guān)聯(lián)(HoHK,PokS，StreitS，RuheJE,HartS,LimKS等人成纖維細(xì)胞生長因子受體4在肝細(xì)胞癌惡化中調(diào)節(jié)增殖、抗凋亡作用和甲胎蛋白分泌并代表治療措施的潛在靶點(diǎn)(Fibroblastgrowthfactorreceptor4regulatesproliferation,anti-apoptosisandalpha-fetoproteinsecretionduringhepatocellularcarcinomaprogressionandrepresentsapotentialtargetfortherapeuticintervention).JIfepatol2OO9年1月；5O(I):118-127)目前，HCC中TKIs的臨床試驗(yàn)應(yīng)用最初為其他疾病設(shè)計(jì)的批準(zhǔn)的或研究中的藥物的經(jīng)驗(yàn)用法。并不令人驚訝的是，這些試驗(yàn)得到邊際效應(yīng)，因?yàn)樗鼈兾幢匕邢蚣膊≈兴婕暗奶囟ɡ野彼峒っ?。例如，?dāng)招募的大部分患者顯示疾病惡化且沒有人經(jīng)歷完全甚至部分響應(yīng)時(shí)，在不可切除的HCC中伊馬替尼和厄洛替尼的II期臨床研究顯示令人失望的響應(yīng)(LinAY,FisherGA,SoS，TangC，LevittL.伊馬替尼在不可切除的肝細(xì)胞癌中的II期臨床研究(PhaseIIstudyofimatinibinunresectablehepatocellularcarcinoma).AmJClinOncol2008^2月；31(1):84-88；ThomasMB,ChadhaR,GloverK,WangX,MorrisJ,BrownT等人厄洛替尼在患有不可切除的肝細(xì)胞癌的患者中的II期臨床研究(Phase2studyoferlotinibinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma).Cancer2007^9^1H；110(5):1059-1067)。盡管FDA在2OO7年批準(zhǔn)索拉非尼(Nexavar)-一種對(duì)于vegfrs、pdgfrs、ret、c-kit以及Raf激酶具有亞微摩爾級(jí)抑制效應(yīng)的多靶向TKI-用于HCC治療(SimpsonD，KeatingGM.索拉非尼在月干細(xì)胞癌中(Sorafenib:inhepatocellularcarcinoma).Drugs2008；68(2):251-258),并且使用另一種多靶向的TKI(舒尼替尼)的試驗(yàn)正在進(jìn)行中(ZhuAX.索拉非尼和肝細(xì)胞癌的其它分子靶向物質(zhì)的研發(fā)(Developmentofsorafenibandothermolecularlytargetedagentsinhepatocellularcarcinoma).Cancer2008^1月15日；112):250-259),但是本領(lǐng)域仍需要對(duì)于癌癥具有定向效力的有效的廣譜TKIs。本發(fā)明的化合物及它們的制藥用途解決了這種需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及3-亞芐基-吲哚啉-2-酮衍生物及它們的生理學(xué)可接受的鹽和前藥，它們調(diào)節(jié)蛋白激酶(“PKs")的活性，且因此被期待顯示對(duì)抗與異常Hi活性相關(guān)的病癥例如癌癥的有益作用。在第一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自未取代或取代的C1-Cltl烷基、未取代或取代的C2-Cltl鏈烯基、未取代或取代的C2-Cltl炔基、未取代或取代的C1-Cltl烷氧基、羥基、鹵素和三鹵代甲基；m為整數(shù)1，且η為整數(shù)1或2;當(dāng)各自為1時(shí)，則R1在環(huán)A的6位且R2在環(huán)B的2’、3’或4’位；且當(dāng)m為1且η為2時(shí)，則R1在環(huán)A的6位且R2在環(huán)B的3’和4’位。在另一方面，本發(fā)明涉及式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥HN8權(quán)利要求1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1各自獨(dú)立地選自鹵素和C1-C4烷氧基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1各自獨(dú)立地選自溴、氯、氟和甲氧基。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2各自獨(dú)立地選自C1-C4烷氧基、羥基和三鹵代甲基。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2各自獨(dú)立地選自甲氧基、乙氧基、羥基和三氟甲基。6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式Ia7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自6-氟-3-(3’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(3，-羥基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(4’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3，-羥基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(4’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(3’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(3’-羥基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(4’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(3’-羥基-4’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3’-羥基-4’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(3’-羥基-4’-甲氧基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(3，-三氟甲基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3，-三氟甲基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮；和6-甲氧基-3-(3，-三氟甲基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮。8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述化合物為6-氯-3-(3’_三氟甲基-亞芐基)_吲哚啉-2-酮。9.式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3各自獨(dú)立地選自C1-C4烷氧基、羥基和三鹵代甲基。11.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R3各自獨(dú)立地選自甲氧基、羥基和三氟甲基。12.權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)的化合物，其中X為甲氧基或乙氧基。13.權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式IIa14.權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自15.制備式I或II的化合物的方法，所述方法包括在堿存在下使式(III)的羥吲哚(III)與式(IV)的醛反應(yīng)16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或鹽或前藥以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其還包含另外的藥品或藥物。18.用于調(diào)節(jié)蛋白激酶的催化活性的方法，其包括使所述蛋白激酶與權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物、鹽或前藥接觸。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述蛋白激酶包括蛋白酪氨酸激酶。20.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶包括受體蛋白酪氨酸激酶。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述受體蛋白酪氨酸激酶選自EGFR、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRCSFIR、C-Kit,C_fms、Flk-IR、Flk4、KDR/Flkl、Flt_l、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R、FGFR-4R、EphA2和Tyro3。22.用于治療或預(yù)防蛋白酪氨酸激酶相關(guān)疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。24.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶相關(guān)疾病或病癥包括受體蛋白酪氨酸激酶相關(guān)病癥。25.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶相關(guān)疾病或病癥包括IGF-IR相關(guān)病癥。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述IGF-IR相關(guān)病癥為癌癥。27.權(quán)利要求22的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶相關(guān)疾病或病癥選自肝細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌。28.權(quán)利要求27的方法，其中蛋白酪氨酸激酶相關(guān)疾病或病癥為肝細(xì)胞癌。29.鑒別具有抗肝細(xì)胞癌的特異性效力的蛋白激酶抑制劑的方法，所述方法包括(i)用肝細(xì)胞癌細(xì)胞系溫育候選化合物；()測定細(xì)胞存活；和(iii)將所述測定的細(xì)胞存活與所述候選化合物對(duì)正常肝細(xì)胞系的作用相比較以鑒別具有抗肝細(xì)胞癌細(xì)胞的特異性活性的化合物。30.權(quán)利要求四的方法，其中所述肝細(xì)胞癌細(xì)胞系選自IfepG2和HuH7。全文摘要本發(fā)明廣泛涉及有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)。更具體地，其涉及3-亞芐基-吲哚啉-2-酮衍生物及它們的生理學(xué)可接受的鹽和前藥，它們調(diào)節(jié)蛋白激酶(″PKs″)特別是蛋白酪氨酸激酶的活性，且因此被期待顯示抗異常PK活性相關(guān)病癥的有益效力。本發(fā)明還涉及單獨(dú)或與其他治療劑組合地使用這些化合物用于緩解、預(yù)防和/或治療蛋白激酶介導(dǎo)的疾病和病癥例如癌癥的方法。文檔編號(hào)A61P35/00GK102264699SQ200980149867公開日2011年11月30日申請(qǐng)日期2009年10月14日優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日發(fā)明者何漢杰,吳美玲,張煒申請(qǐng)人:新加坡國立大學(xué),新加坡科技研究局