專利名稱：新型芳基c-木糖苷化合物和化妝用途的制作方法
新型芳基C-木糖苷化合物和化妝用途本發(fā)明涉及新型芳基C-木糖苷衍生物、包含它們的組合物、特別地化妝品組合物，以及其用于抗皮膚老化的用途。女性和男性當前往往希望盡可能長地顯得年輕并且因此設法緩和在皮膚上老化跡象，其特別表現(xiàn)為皺紋和細小皺紋。在這方面，媒體和流行界報道了用于盡可能長時間地保持皮膚發(fā)光的和無皺紋(年輕皮膚的跡象)，更何況身體外觀對心理和/或精神狀態(tài)的影響。直到現(xiàn)在，皺紋和細小皺紋使用包含作用于皮膚的活性劑的化妝產(chǎn)品進行處理， 例如通過改善它的細胞更新或者通過促進組成皮組織的彈性纖維的合成、或者防止其退化來進行。眾所周知，人類皮膚由兩種組織組成，表皮組織(表皮)和深度組織(真皮)。天然的人類表皮主要由三種類型細胞組成它們是角質(zhì)形成細胞(絕大多數(shù))、黑色素細胞和朗格漢斯細胞。這些細胞類型中每種，由于它自己的功能，有助于通過皮膚在人體內(nèi)起重要作用，特別地保護人體抗外部(氣候、紫外線、煙草等等)侵蝕的作用，被稱為 “阻擋功能”。真皮為表皮提供堅固支撐。也是它的營養(yǎng)要素。它主要由成纖維細胞和細胞外基質(zhì)組成，該細胞外基質(zhì)主要地由膠原、彈性蛋白和被稱為基礎物質(zhì)的物質(zhì)組成。這些組分通過成纖維細胞進行合成。在其中還發(fā)現(xiàn)白細胞、肥大細胞或組織巨吞噬細胞。最后，血管和神經(jīng)纖維穿過真皮。真皮的胞外基質(zhì)由屬于若干主要種類的蛋白質(zhì)組成膠原、不同于膠原的基質(zhì)糖蛋白(纖連蛋白、層粘連蛋白)、彈性蛋白和蛋白聚糖。在該真皮的胞外基質(zhì)中還發(fā)現(xiàn)游離 (即，未與蛋白連接)形式的糖胺聚糖。現(xiàn)在已經(jīng)很確定的是，在這些不同種類蛋白質(zhì)之間存在特定的互相作用以便產(chǎn)生功能組織。細胞間隙(micromatrice)也存在于表皮中。這種間隙在細胞組織更新和/或維持中起極其重要的功能作用。蛋白聚糖是由支化的中心蛋白主鏈(tronc proteique central ramifi6)或者蛋白網(wǎng)絡組成的復雜大分子，與其連接了非常大量的被稱為糖胺聚糖的多糖側鏈。 在本申請的下文中，縮寫P(}S將用來表示蛋白聚糖和縮寫GAGs將用來表示糖胺聚糖。GAGs長時間以來由于它們的高水保留容量，它們的糖性質(zhì)和它們的多負電荷產(chǎn)生的酸性特征被稱為酸性粘多糖。由此，GA(is的極性使得它們無疑地參與某些生物功能，如組織水合作用、陽離子固定或者離子過濾屏障作用。PGs和GAGs由真皮和表皮中的不同細胞進行合成成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和黑色素細胞。成纖維細胞主要地合成膠原、不同于膠原的基質(zhì)糖蛋白(纖連蛋白、層粘連蛋白)、GAGs、蛋白聚糖和彈性蛋白。角質(zhì)形成細胞主要地合成硫酸化GA(is和透明質(zhì)酸，而黑色素細胞顯然不產(chǎn)生透明質(zhì)酸。在它們并入到PG中的時候，GAGs為由總是包含己糖胺(葡糖胺或者軟骨糖胺)和另一種單糖(葡糖醛酸、艾杜糖醛酸或者半乳糖)的基礎二糖的重復組成的直鏈形式。葡糖胺進行N-硫酸化或者N-乙酰基化。另一方面，軟骨糖胺總進行N-乙?；?。此外，可以有在己糖胺、糖醛酸和半乳糖上0-連接的硫酸根基團。GAGs的強陰離子性質(zhì)由于在己糖醛酸(葡糖醛酸和艾杜糖醛酸)內(nèi)存在羧酸根基團和0-和N-連接的硫酸根基團進行解釋。主要的GAGs是透明質(zhì)酸或者透明質(zhì)烷(HA)、硫酸乙酰肝素(HS)、肝素(HP)、軟骨素、硫酸軟骨素(⑶)、4_硫酸軟骨素或者硫酸軟骨素A (CSA)、6_硫酸軟骨素或者硫酸軟骨素C (CSC)、硫酸皮膚素或者硫酸軟骨素B (CSB)和硫酸角質(zhì)素(KS)，它們與其它糖胺聚糖區(qū)別在于存在半乳糖代替糖醛酸。蛋白聚糖(PGs)通過將若干GA(is鏈固定在多肽鏈(稱為載體蛋白或者“核心”蛋白)上形成。GAGs還可以以游離形式在胞外基質(zhì)中(即未與基質(zhì)蛋白質(zhì)連接)存在這特別地是透明質(zhì)酸的情況。當合成Pk時，由這些固定結構聚合GAGs。GAGs的合成需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的膜中相鄰的非常特定的酶(轉移酶、差向異構酶、磺基轉移酶)的配位和協(xié)同作用。然后許多的生物化學反應(N-去乙?；?、N-和 0-硫酸鹽化、差向異構作用)以不一致的方式沿著鏈改變基本單元的兩種構成單糖。從一種硫酸乙酰肝素鏈到另一種，例如葡糖醛酸/艾杜糖醛酸比率、性質(zhì)、0-硫酸鹽化的數(shù)目和位置以及N-硫酸鹽/0-硫酸鹽比率可以改變，這潛在地提供巨大的結構多樣性。通常，P(}S的生物作用是非常不同的，從機械載體(例如絲甘蛋白)的被動功能或者分子過濾的離子阻擋層作用(例如，腎小球基膜的基底膜聚糖和基底膜蛋白聚糖)到在細胞粘附、擴散、增殖和分化或者形態(tài)發(fā)生中更特定的效果，或者PG-蛋白質(zhì)相互作用的高度特定效果，如β聚糖的受體功能或者核心蛋白聚糖與膠原的相互作用。它們在各種生長因子的受控釋放中還起基礎作用。真皮結締組織的作用之一是保護身體抗外部侵蝕同時形成信息界面。為此，真皮具有高機械強度而同時維持大柔軟性。它的強度由膠原纖維的致密網(wǎng)絡提供，但是是Pk和透明質(zhì)酸(通過提供纖維的水合作用、分布和柔軟性)使得皮膚和例如皮革之間不同。PGs構成真皮的干重的0. 5%- ，其中膠原單獨占其最高80%。在人皮膚中GAGs和Pk的濃度和分布隨年齡變化。透明質(zhì)酸或者透明質(zhì)烷(HA)是真皮的主要GAG，真皮包含身體的HA中的一半。HA的合成特別地通過質(zhì)膜內(nèi)部面附近的成纖維細胞進行。它是連續(xù)地進行的。這種巨大多糖(幾百萬道爾頓)具有很高的特性粘度，通過形成超分子配合物確保結締組織的各種要素的水合作用和裝配。硫酸皮膚素(DS)，其首先從真皮分離，在皮膚中也是非常豐富的。它構成真皮的 GAGs 中的 40%-50%。
與促進這些特別說明的胞外基質(zhì)的產(chǎn)生的機理相似地，存在連續(xù)重新塑造方法， 對其的調(diào)節(jié)取決于在該基質(zhì)的蛋白組分的合成和退化之間的平衡?，F(xiàn)在描述了幾類基質(zhì)蛋白酶以及參與它們的活化-鈍化的因子。在隨年齡和/或光致老化期間，真皮和表皮經(jīng)受許多改變和退化，它們具有年齡表現(xiàn)為皮膚的松馳和柔軟性損失。在退化的組分(特別地膠原和彈性蛋白)中，Pk和GAGs也受到不利地影響。特別地，在老化期間，成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞制備越來越少的Pk和GAGs和它們的合成是不完全的。這引起大量解體GA(iS在形成PG的蛋白主鏈上的沉積是不正常的，其后果是這些Pk對水的降低的親和力并因此組織的水合作用和張力的降低?；謴陀沙衫w維細胞和角質(zhì)形成細胞正常產(chǎn)生Pk和GAGs部分地有助于補償皮膚的水合作用的損失。這些基質(zhì)的退化因此促進皮膚的干燥和柔軟性損失的現(xiàn)象。因此理解了可得到這樣的產(chǎn)品(其效果目的在于維持在皮膚中Pk和GAGs的濃度和由此維持皮膚的尤其優(yōu)良的水合作用和優(yōu)良的柔軟性)的重要性。從文獻W002/051828已知使用C-糖苷化合物以提高由成纖維細胞和/或角質(zhì)形成細胞合成糖胺聚糖。從文獻W02006/U8738還已知其它用于使皮膚脫色的C-糖苷化合物。申請人:令人驚訝地和出人意料地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其它芳基C-糖苷衍生物能夠改善硫酸化糖胺聚糖(如硫酸軟骨素和硫酸皮膚素)的合成。它們的效力強于已知的C-糖苷化合物的效力。它們對于改善表皮更新和皮膚的結實性是更有效的并且更有效地對抗皮膚的老化跡象。它們還對皮膚-表皮連接結構，特別地對真皮和表皮之間的內(nèi)聚力具有有益的影響。這些新型化合物因此特別可以應用在化妝品或者藥物組合物，特別地皮膚病學組合物中，用于預防和/或化妝處理皮膚的老化；尤其預防和/或處理(特別地通過局部途徑)皮膚的老化跡象，最特別地對皮膚與起皺皮膚、顯示其粘彈性或者生物力學性質(zhì)變差的皮膚、顯示出其組織的內(nèi)聚力變差的皮膚、削薄皮膚(peau amincie)和/或它的表面外觀顯示出變差的皮膚有關的皮膚跡象。根據(jù)本發(fā)明的組合物更特別地可以使得維持和/或恢復皮膚的拉伸性、張力、結實性、柔軟性、密度和/或彈性性質(zhì)成為可能。措辭“皮膚的生物力學性質(zhì)“在本文中理解為皮膚的拉伸性、張力、結實性、柔軟性和/或彈性性質(zhì)。措辭“皮膚老化的跡象“在本文中理解為由于老化產(chǎn)生的皮膚外觀的任何改變， 其是隨年齡性和/或外在性，特別地光致性或者激素性；在這些跡象中，可以區(qū)分
-起皺皮膚，其特別表現(xiàn)為出現(xiàn)皺紋和/或細小皺紋，
-顯示其粘彈性或者生物力學性質(zhì)變差的皮膚、或顯示出其彈性和/或拉伸性和/或結實性和/或柔軟性和/或張力不足的皮膚，其特別地表現(xiàn)為干癟、無活力、松弛或者已經(jīng)下垂的皮膚，
-顯示出其組織內(nèi)聚力變差的皮膚， -肖幢皮膚(peau amincie),-其表面外觀顯示出變差的皮膚，其特別地表現(xiàn)為皮膚的紋理的變差，例如粗糙度。本發(fā)明目的因此為如在下文所定義的新的式⑴的氨基C-糖苷化合物。本發(fā)明還涉及在生理學上可接受的介質(zhì)中包含至少一種這樣化合物的化妝品或者藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物因此對應于下式(I)
權利要求
1.下式⑴的化合物
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中 X表示-OH或=0基團；η是0-3的整數(shù)； R’表示 氫原子或者C1-C4直鏈烷基，特別地甲基或者正丁基； 或-CO-CH3基團；當η彡2時，兩個相鄰的OR’基團可以一起形成二價基團-0-CH2-0-。
3.根據(jù)前述權利要求之一的化合物，其中 X表示-OH或=0基團；η是0-3的整數(shù)； R’表示 氫原子或者甲基。
4.根據(jù)前述權利要求之一的化合物，其選自以下化合物-1- ( α，β ) -D-吡喃木糖基-4- (4-羥基-3-甲氧基苯基)丁 _2_醇 -1- ( α，β ) -D-吡喃木糖基-4- (4-羥基-3-甲氧基苯基)丁 _2_酮 -1- ( α，β ) -D-吡喃木糖基-4- (4-羥基苯基)丁 -2-醇 -1- ( α，β ) -D-吡喃木糖基-4-苯基丁 -2-酮 -(3Ε)-1-(α, β) -D-吡喃木糖基-4-苯基丁 _3_烯_2_酮-(3Ε)-1-(α, β)-D-吡喃木糖基-4-[4-羥基_(3，5)_ 二甲氧基苯基] 丁 -3-烯-2-酮-1- ( α，β ) -D-吡喃木糖基-4- [ (3，4)-亞甲基二氧苯基]丁 _2_醇-1- ( α，β ) -D-吡喃木糖基-4- (2-羥基苯基)丁 -2-醇-1- ( α，β ) -D-吡喃木糖基-4-苯基丁 -2-醇和它們的鹽或它們的溶劑化物。
5.化妝品或者藥物組合物，其在生理學上可接受的介質(zhì)中包含至少一種如權利要求 1-4任一項所定義的通式(I)化合物。
6.根據(jù)前一權利要求的組合物，其中式(I)化合物單獨地或作為混合物以相對于該組合物的總重量的0. 01-10重量％，優(yōu)選地0. 1-5重量％，特別地0. 5-3重量％的量存在。
7.根據(jù)權利要求5或6之一的組合物，其中所述在生理學上可接受的介質(zhì)包含至少一種選自以下的化妝品助劑冰；有機溶劑，特別地C1-C6醇和C2-Cltl羧酸酯；基于烴的油、含硅油、含氟油、蠟、顏料、填料、染色劑、表面活性劑、乳化劑、化妝或者皮膚病學活性劑、紫外遮蔽劑、成膜聚合物、親水或者親脂性膠凝劑、增稠劑、防腐劑、香料、殺菌劑、去味劑和抗氧化劑。
8.根據(jù)權利要求5-7之一的組合物，其中所述在生理學上可接受的介質(zhì)包含至少一種選自以下的化合物脫皮劑；增濕劑；脫色或者色素原試劑；抗糖化劑；NO-合成酶抑制劑； 促進真皮或者表皮大分子合成的試劑和/或阻止其退化的試劑；促進成纖維細胞和/或角質(zhì)形成細胞增殖的試劑或者促進角質(zhì)形成細胞分化的試劑；松弛肌肉劑和/或抗真皮緊縮劑；張力劑；去污劑和/或自由基清除劑；作用于微循環(huán)的試劑；作用于細胞能量代謝的試劑；和它們的混合物。
9.根據(jù)權利要求6-8之一的組合物，其呈抗老化組合物，特別地用于抗皮膚老化外部跡象的護理組合物的形式。
10.用于皮膚的非治療性化妝處理方法，包括將如在權利要求6-9之一所定義的化妝品組合物施用到皮膚上。
11.根據(jù)前一權利要求的方法，其中將該組合物施用到老化和/或起皺的皮膚上。
12.如權利要求6-9之一所定義的化妝品組合物或者如權利要求1-4之一所定義的式 (I)化合物的非治療性用途，它們用于改善皮膚的結實性和/或用于改善真皮-表皮連接結構和/或用于增強真皮和表皮之間內(nèi)聚力。
13.如權利要求6-9之一所定義的化妝品組合物或者如權利要求1-4之一所定義的式 (I)化合物的非治療性用途，它們用于預防和/或處理皮膚老化跡象，特別地選自以下的皮膚跡象起皺皮膚、其粘彈性或者生物力學性質(zhì)顯示出變差的皮膚、其組織的內(nèi)聚力顯示出變差的皮膚、削薄皮膚和其表面外觀顯示出變差的皮膚。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物(I)其中:X表示-OH或=O基團；n是0-5的整數(shù)；R’表示:氫原子或者C1-C4烷基，當n≥2時，兩個相鄰的-OR’基團可以一起形成二價基團-O-CH2-O-；前提條件是，當X=OH時，該化合物在攜帶該OH的碳的α-位置不包含烯屬雙鍵；以及它們的鹽，和它們的光學異構體；包含它們的化妝品和藥物組合物，以及它們用于預防和化妝處理皮膚老化跡象的用途。
文檔編號A61K31/70GK102245622SQ200980149701
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權日2008年12月12日
發(fā)明者卡維扎 A., 達爾科 M. 申請人:萊雅公司