專利名稱：用于外科手術的醫(yī)用粘合劑的制作方法
用于外科手術的醫(yī)用粘合劑本發(fā)明涉及用于外科手術的基于親水性多異氰酸酯預聚物的新的迅速固化的粘合劑。近年來，在通過使用合適粘合劑替代或輔助外科手術縫合線中已經顯現(xiàn)出增加的興趣。特別地在其中對薄的盡可能不可見的疤痕特別重視的整形外科手術領域中，越來越多地使用粘合劑。組織粘合劑必須具有一系列性能以在外科醫(yī)生當中被接受為縫合線的替代物。這些包括容易使用和初始粘度，使得粘合劑不會滲透到較深的組織層中或者流出。在典型外科手術中需要快速固化，而與此不同的是，在整形外科手術中校正粘合劑縫合應該是可能的并且因此固化速率不得過快(約1-5分鐘)。粘合層應該是柔性透明膜，其在少于三周的時間內不會分解。粘合劑必須是生物相容的并且不得展現(xiàn)出組織毒性，也不能展現(xiàn)出凝血活性或者潛在的變應原性。用作組織粘合劑的各種材料可商購獲得。這些包括氰基丙烯酸酯 Dermabond (2-氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl Blue (氰基丙烯酸丁酯)。然而，快速固化時間和粘合點的脆性限制了它們的使用。由于它們差的生物降解能力，因此氰基丙烯酸酯僅適用于外部的外科手術縫合。作為氰基丙烯酸酯的替代，生物粘合劑例如基于肽的物質(BioGluee)或纖維蛋白粘合劑(Tissucol)是有效的。除了它們的高成本，纖維蛋白粘合劑特征在于相對弱的粘結強度和快速分解，以致于其僅可用于非緊繃皮膚中較小的切口。含異氰酸酯的粘合劑全部基于芳族二異氰酸酯和親水性多元醇，優(yōu)選使用異氰酸酯TDI禾口 MDI (US 20030135238、US 20050129733)。這兩者都可以帶有吸電子取代基以增加它們的反應活性(W0-A 03/9323)。迄今為止，困難在于低機械強度(US 5，156，613)、過慢的固化速率(US 4，806，614)、過快的生物降解能力(US 6，123，667)和不受控制的溶脹(US 6, 265, 016) 0根據(jù)US專利20030135238，僅有具有三官能或支化結構的聚氨酯預聚物是合適的粘合劑，其還能夠形成水溶膠。該粘合劑還必須能夠與組織形成共價鍵。US 20030135238 和US 20050129733描述了三官能的富含環(huán)氧乙燒的TDI-和IPDI- (US 20030135238) S 預聚物的合成，該預聚物與水或者與組織液反應得到水凝膠。迄今為止僅僅使用芳族異氰酸酯實現(xiàn)了足夠快速的固化，然而其反應形成泡沫。這導致粘合劑滲透到傷口中并且因此導致傷口邊緣的相互擠壓，這導致較差的愈合，伴隨著增加的疤痕形成。另外，粘合層的機械強度和附著力被泡沫形成降低。另外，由于預聚物高的反應活性，因此出現(xiàn)異氰酸酯基團與組織反應，其結果是通常出現(xiàn)變性，這可通過組織的變白辨別。作為芳族異氰酸酯的替代物，研究了賴氨酸二異氰酸酯，但由于其低反應活性，因此其不或者僅僅緩慢地與組織反應(us 20030135238)。為了增加它們的反應活性，將脂族異氰酸酯氟化(US 5，173，301)，然而這導致異
氰酸酯自發(fā)的自聚合。EP-A 0 482 467描述了基于脂族異氰酸酯(優(yōu)選HDI)和聚乙二醇(Carbowax400)的外科手術粘合劑的合成。當加入80 - 100%水和金屬羧酸鹽(辛酸鉀)作為催化劑時進行固化，期間形成泡沫，其用硅油穩(wěn)定?；谥瀹惽杷狨サ捏w系僅僅展現(xiàn)出不充足的反應活性和因此過慢的固化時間。 盡管如EP-A 0 482 467中所述可以通過使用金屬催化劑增加反應速率，但這導致泡沫形成，伴隨著上述問題。用于預聚物交聯(lián)形成強的組織粘合劑的天冬氨酸酯的組合已經描述于未提前公開的歐洲專利申請No. 08012901. 8,08004134. 6、08001四0. 9 和 070U984. 6 中。另一方面， 沒有提及用于預聚物胺固化的備選化合物。將活性物質提供在組織粘合劑中對于各種領域而言是有吸引力的。通過使用止痛劑，在待治療的位置疼痛的敏感性減少或消除，結果是可以省去皮下注射止痛劑。特別地在其中止痛藥僅在非常少情況下用于局部切口例如綿羊的閹割或割皮防蠅法(Mulesing)的獸醫(yī)學領域中，表現(xiàn)出集成在粘合劑中的止痛劑。另外，通過減少疼痛敏感性，創(chuàng)傷性休克的風險減少。具有抗微生物/防腐作用的物質的使用防止細菌滲入傷口并且使得已經存在的任何細菌死亡。這在獸醫(yī)學中特別有吸引力，因為其中只在很少的情形下能無菌地工作。這同樣適用于治療真菌感染用的具有抗霉菌活性的化合物。一般而言，藥理學活性化合物被理解為是指打算給藥至人或動物體以治愈、減輕、 防止或識別疾病、病患、身體受傷或病癥的物質和物質制劑。這些還包括用于保護免于、消除病原體、寄生蟲或外來物質或使之無害化的物質和制劑。組織粘合劑應該 -與組織形成強的粘結 -形成透明膜
-形成柔性接合縫
-作為控制粘度的結果，容易施加并且不滲透到較深的組織層中 -取決于應用領域，具有幾秒至10分鐘的固化時間 -固化期間不表現(xiàn)出顯著放熱 -生物相容并且沒有表現(xiàn)出細胞和組織毒性
在本發(fā)明的上下文中，組織被理解為是指由相同形式和功能的細胞組成的細胞群，例如上皮組織(Deckgewebe)(皮膚)、上皮組織(Epithelgewebe)、心肌、結締或支持組織、肌肉、神經和軟骨。尤其地，其還包括由細胞群構成的所有器官，例如肝臟、腎臟、肺、心臟等?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過基于脂族異氰酸酯的異氰酸酯官能的預聚物，例如未提前公開的歐洲專利申請No. 08012901. 8,08004134. 6、08001290. 9和07012984. 6中的那些與衍生自氨基酸的特殊結構仲二胺的組合，可以制得也符合上述條件的組織粘合劑。因此本發(fā)明的主題是粘合劑體系，其包含
A)能由以下組分得到的異氰酸酯官能的預聚物 Al)脂族異氰酸酯，和
A2)具有彡400 g/mol的數(shù)均分子量和2 — 6的平均OH官能度的多元醇 Bi)通式(I)的仲二胺
權利要求
1.粘合劑體系，其包含A)能由以下組分得到的異氰酸酯官能的預聚物 Al)脂族異氰酸酯，和A2)具有彡400 g/mol的數(shù)均分子量和2 — 6的平均OH官能度的多元醇 Bi) 通式⑴的仲二胺 ιHHι
2.根據(jù)權利要求1的粘合劑體系，特征在于在Al)中使用的異氰酸酯只具有脂族或脂環(huán)族連接的異氰酸酯基團。
3.根據(jù)權利要求1或2的粘合劑體系，特征在于在Al)中使用的異氰酸酯具有2— 2. 4 的平均NCO官能度。
4.根據(jù)權利要求1一 3中任一項的粘合劑體系，特征在于在A2)中使用的多元醇具有 4000 - 8500 g/mol的數(shù)均分子量。
5.根據(jù)權利要求1一 4中任一項的粘合劑體系，特征在于在A2)中使用的多元醇具有 3 - 4的平均OH官能度。
6.根據(jù)權利要求1一 5中任一項的粘合劑體系，特征在于在A2)中使用聚環(huán)氧烷聚醚。
7.根據(jù)權利要求6的粘合劑體系，特征在于基于所含的環(huán)氧烷單元的總量，在A2)中使用的聚環(huán)氧烷聚醚具有60 - 90mol%的基于環(huán)氧乙烷的單元含量。
8.根據(jù)權利要求1一 7中任一項的粘合劑體系，特征在于在式(I)中X是具有4 - 7 個碳原子的烷基鏈，R2 和 R3 相互獨立地是-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-C (CH3)3、-CH(CH3) CH2CH3、苯基、2，3- 二羥基苯基、具有1 一 9個C原子的烷基或環(huán)烷基殘基，其任選地具有選自硫、氧和氮的雜原子作為在鏈中或者末端的官能團的一部分，和R1是C1 一 C10烷基殘基。
9.根據(jù)權利要求1一 8中任一項的粘合劑體系，特征在于該粘合劑體系是人或動物組織用的組織粘合劑。
10.用于閉合或粘結細胞組織的方法，特征在于使用根據(jù)權利要求1一 9中任一項的粘合劑體系。
11.根據(jù)權利要求10的方法，特征在于，所述細胞組織是人或動物組織。
12.根據(jù)權利要求1一 9中任一項的粘合劑體系用于制備閉合或粘結細胞組織用的試劑的用途。
13.能通過使用根據(jù)權利要求1一 9中任一項的粘合劑體系獲得的粘合膜和復合部件。
14.包括根據(jù)權利要求1 一 9中任一項的粘合劑體系的雙腔室計量系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于外科手術的基于親水性多異氰酸酯預聚物的新的迅速固化的粘合劑。
文檔編號A61L24/04GK102245219SQ200980149422
公開日2011年11月16日 申請日期2009年11月28日 優(yōu)先權日2008年12月12日
發(fā)明者科爾勒 B., 赫克羅斯 H. 申請人:拜爾材料科學股份公司