專利名稱：來自植物提取物的水解物和包含該水解物的抗菌劑的制作方法
來自植物提取物的水解物和包含該水解物的抗菌劑本發(fā)明涉及來自至少一種植物材料的至少一種提取物的水解物，并涉及其生產(chǎn)方法及其用途，所述至少一種植物材料選自下列各屬，尤其是下列的種目賊草 (Equiseti herba)(目賊草(Schachtelhalmkraut))、胡桃葉(Juglandis folium)(胡桃葉(Walnussblatter ))、蓍草(Millefolii herba)(蓍草 Gchafgarbenkraut))、櫟屬積 皮(Quercuscortex)(棟積皮(Eichenrinde))、蒲公英草(Taraxaci herba)(蒲公英草(Uiwenzahnkraut ))、藥屬葵根(Althaeae radix)(藥屬葵根(Eibischwurzel))、 禾口母菊花(Matricariae flos)(或者洋甘菊花(Flos chamomillae)(甘菊花 (Kamillebliite)))、百金花(Centaurium erythraea)(百金花(Tausendgiildenkraut)) > 歐當(dāng)歸(Levisticum officinale)(獨活草(LiebStiickel ))、迷迭香(Rosmarinus officinalis)(迷迭香(Rosmarin))、白芷(Angelicadahurica)(西伯利亞當(dāng)歸 (Sibirische Engelwurz),拼音名Baizhi)、當(dāng)歸(Angelica sinensis)(中國當(dāng)歸 (Chinesische Angelika)，拼音名Danggui)、茵陳(Artemisia scoparia)(金雀花-蒿 (Besen-Beifuss),拼音名Yinchen)、膜莢黃苗(Astragalusmembranaceus)(蒙古沙冬青變型)(黃苗(Traganthwurzel),中文Huang-Qi)、益母草(Leonurus japonicus) (益母草(Liiwenohr ),中文Τ' uei)、丹參(Salvia miltiorrhiza)(紅根-鼠尾草 (Rotwurzel-Salbei),中文Danshen)、防風(fēng)(Saposhnikoviadivaricata)(防風(fēng)(Siler)， 拼音名Fangfeng)、黃苳(Scutellariabaicalensis)(黃苳(Baikal-Helmkraut), Banzhilian)、腺梗豨薟(Siegesbeckia pubescens)(豨薟草(Himmlisches Kraut)，拼 # ^ :Xixianciao)、M (Armoracia rusticana) ( M (Meerettich))、 M I 禾中 (Capsicum sp.)(辣椒(Paprika))、灰白巖薔蔽(Cistusincanus)(巖薔蔽(Zistrose))、 狹葉松果菊(Echinacea angustifolia)(金光菊(Sonnenhut))、紫錐菊(Echinacea purpurea)(金光菊(Sonnenhut))、金英(Galphimia glauca)、常春藤(Hedera helix) (常春藤(Efeu))、川楝(Melia toosendan)(中國-接骨木果實(Chinesische Holunderfruchte)，中文Chuan Lian Zi)、油橄欖(Olea europaea)(橄欖(Olive))、 i @ , M I 禾中(Pelargonium sp. ) ( ^ ^ ^ (Pelagornien))、_ yj>H M 1 (Phytolacca americana)(核菜果(Kermesbeeren))、黃花九輪草(Primula veris)(黃花九輪草 (SchlUsselblume))、柳屬某種(Salix sp.)(柳樹(Weide))、百里香(Thymus L.)(百里香草(Thymian))、黃荊(Vitex agnus castus)(牡荊(Mijnchspf ef f er ))和葡萄(Vitis vinifera)(雅葡萄(EdleWeinrebe))或它們的混合物。本發(fā)明還涉及從所述水解物可獲得的抗菌劑和藥物。Imupret (bionorica ag的注冊商標(biāo))是已知的來自植物藥材的混合物， 其是由目賊草(Equiseti herba)(目賊草)、胡桃葉(Juglandisfolium)(胡桃葉)、 蓍草(Millefolii herba)(蓍草)、櫟屬樹皮(Quercus cortex)(櫟樹樹皮)、蒲公英草(Taraxaci herba)(蒲公英草)、藥屬葵根(Althaeae radix)(藥屬葵根)和母菊花 (Matricariaeflos)(或者洋甘菊花(Flos chamomillae)(甘菊花))制備的。通過這七種藥用植物的組合，獲得組合物，利用所述組合物能夠達到對于醫(yī)學(xué)目的而言的充分效果。這種組合物特別適合用于治療呼吸道感染、特別是復(fù)發(fā)的和慢性的呼吸道感染，優(yōu)選扁桃體炎。扁桃體炎(或者同義詞咽峽炎、(扁桃體)咽炎、所謂的扁桃腺炎)是淋巴咽腔 (lymphatischen Rachenring)特別是腭扁桃體的淋巴上皮組織的炎癥。將其劃分為a.) 急性扁桃體炎其通常是由病毒(大約80% ；腺病毒、副流感病毒)和A型β-溶血性鏈球菌引起的，并較少見地由葡萄球菌和肺炎球菌引起。所述炎癥進程大多伴以高燒、咽喉痛、失語(klossigeSprache)、壓痛(Druckschmerzhaftigkeit)和頌下淋巴結(jié)腫脹，還有扁桃體赤紅和腫大(卡他性咽峽炎)、經(jīng)常有數(shù)層苔(所謂的小膿皰(Stippchen))在腺窩口 (Kryptenmundungen)(陷窩性咽峽炎)或者在淋巴濾泡上(濾泡性咽峽炎、肺炎球菌咽峽炎)；和b.)慢性扁桃體炎其主要是在A型溶血性鏈球菌的參與下、由厭氧和需氧病原體的混合感染(實際上是通過不同血清型的新感染)引起；病理解剖性保留細胞碎片、腺窩膿腫、薄壁組織的纖維化和壞死；扁桃體周圍組織的參與。咽峽炎；輕微不適(所謂的咽喉沙啞(Halskratzen))，增大的頌下淋巴結(jié)，口臭(Foetor ex ore)，以及具有瘢痕性的和凹凸不平的表面的變紅的扁桃體，扁桃體周圍的壓痛，當(dāng)把壓舌板壓在前腭弓上時排出膿和來自腺窩的細胞碎片。Canephron (bionorica ag的注冊商標(biāo))是已知的、來自三種植物藥材的混合物，所述三種植物藥材即百金花(Centaurium erythraea)(百金花)、歐當(dāng)歸(Levisticum officinale)(獨活草；來自獨活草根的粉末)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)(迷迭香；來自迷迭香葉的粉末)，所述混合物是從這些植物材料制備的。通過這三種藥用植物的組合，獲得組合物，利用所述組合物能夠達到對于醫(yī)學(xué)目的而言的充分效果。所述組合物特別適合用于治療尿路感染并在尿路中發(fā)揮抗炎作用。此外，來自百里香草(百里香(Thymus L.))與黃花九輪草(黃花九輪草(Primula veris))或常春藤(常春藤(Hedera helix))的組合的Bronchipret (BIONORICA AG 的注冊商標(biāo))，因其抗菌活性而聞名。上述植物各自的磨碎的原料藥、以及乙醇-水提取物、或從其產(chǎn)生的干提取物(例如，可通過在降低的壓力下抽提溶劑或者提取劑來生產(chǎn))，通過其獨特的基于植物基材的療效而證明了其價值。Bronchipret 、Canephron 或者Imupret 中所使用的藥用
植物被仔細地挑選、研究和進一步加工。BIONORICA通過采用所開發(fā)的最佳的培育和收獲策略以及最嚴格的質(zhì)量控制，獲得了恒定的藥物質(zhì)量。每種單獨的藥物都為組合物的獨特效果作了一份貢獻。白芷、當(dāng)歸、茵陳、膜莢黃芪(蒙古沙冬青變型)、益母草、丹參、防風(fēng)、黃芩和腺梗豨薟是傳統(tǒng)中藥(TCM)的公知代表并且已就許多適應(yīng)癥被描述過。此外，存在植物屬和種例如，辣根(Armoracia rusticana)、辣椒屬某種(Capsicum sp.)、灰白巖薔薇(Cistus incanus)、狹葉松果菊(Echinacea angustifolia)、紫錐菊 (Echinacea purpurea)、金英(Galphimia glauca)、川棟(Melia toosendan)、油撤攬 (Oleaeuropaea)、天竺葵屬某禾中(Pelargonium sp.)、美洲商陸(Phytolaccaamericana)、柳屬某種(Salix sp.)、黃荊(Vitex agnus castus)和葡萄(Vitis vinifera)，其各自被認可在不同的適應(yīng)癥中有藥效。存在感染相關(guān)的病原體例如，金黃色葡萄球菌(Maphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、酉良胺葡萄球菌(Streptococcus pyogenes)、月市炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)或者流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)。在它們之中還發(fā)現(xiàn)了對甲氧西林有抗性的金黃色葡萄球菌(Maphylococcusaureus)菌株，被稱為MRSA。由于過于經(jīng)常地使用抗生素，通過所述抗生素不能完全地殺死病原體而產(chǎn)生了抗性，所以標(biāo)準(zhǔn)抗生素例如內(nèi)酰胺抗生素類，例如苯唑西林、青霉素和阿莫西林，對這些細菌日益呈現(xiàn)出沒有活性。這些病菌特別在重癥監(jiān)護病房(“重點照護(Point ofCare)“ 區(qū)域)中帶來另外的風(fēng)險，在那里它們可引起肺炎、傷口感染和敗血癥或者其它威脅生命的感染。因此對于提供新的有效的抗菌劑用于治療和預(yù)防感染疾病存在很大的需求。因此本發(fā)明的任務(wù)是提供具有改善的抗菌效力的、可使用的試劑。然而，令人驚訝地，來自下列各屬尤其是下列種的至少一種植物藥材的提取物的水解物顯示出改善的活性目賊草(目賊草)、胡桃葉(胡桃葉)、蓍草(蓍草)、櫟屬樹皮 (櫟樹樹皮)、蒲公英草(蒲公英草)、藥屬葵根(藥屬葵根)、和母菊花(或者洋甘菊花 (甘菊花))、百金花(百金花)、歐當(dāng)歸(獨活草)、迷迭香(迷迭香)、白芷(白芷，拼音名 Baizhi)、當(dāng)歸(中國當(dāng)歸，拼音名=Danggui)、茵陳(金雀花-蒿，拼音名=Yinchen)，膜莢黃芪(蒙古沙冬青變型)(黃苗，中文=Huang-Qi)、益母草(益母草，中文T' uei)、丹參(紅根-鼠尾草，中文Danshen)、防風(fēng)(防風(fēng)、拼音名=Fangfeng)、黃芩(黃芩，Banzhilian)、 腺梗豨薟(豨薟草，拼音名=Xixianciao)、辣根(辣根)、辣椒屬某種(辣椒)、灰白巖薔薇 (巖薔薇)、狹葉松果菊(金光菊)，紫錐菊(金光菊)、金英、常春藤(常春藤)、川楝(中國-接骨木果實，中文=Chuan Lian Zi)、油橄欖(橄欖)、天竺葵屬某種(天竺葵)、美洲商陸(核漿果)、黃花九輪草(黃花九輪草)、柳屬某種(柳樹)、百里香(百里香草)、黃荊 (牡荊)、葡萄(雅葡萄)。本發(fā)明特別涉及來自至少一種通過從干燥植物材料中提取而生產(chǎn)的提取物的水解物，所述干燥植物材料來自a.)選自下組的至少一種植物來自下列各屬，尤其是下列種目賊草(目賊草)、胡桃葉(胡桃葉)、蓍草(蓍草)、櫟屬樹皮(櫟樹樹皮)、蒲公英草(蒲公英草)、藥屬葵根(藥屬葵根)、和母菊花(或者洋甘菊花(甘菊花))、百金花(百金花)、歐當(dāng)歸(獨活草)、迷迭香(迷迭香)、白芷(西伯利亞當(dāng)歸，拼音名Baizhi)、當(dāng)歸(中國當(dāng)歸，拼音名=Danggui)、茵陳(金雀花-蒿，拼音名=Yinchen),膜莢黃芪(蒙古沙冬青變型)(黃芪，中文Huang-Qi)、益母草(益母草，中文=T' uei)、丹參(紅根-鼠尾草，中文=Danshen)、防風(fēng)(防風(fēng)、拼音名=Fangfeng)、黃芩 (黃芩，Banzhilian)、腺梗豨薟(豨薟草，拼音名=Xixianciao)、辣根(辣根)、辣椒屬某種 (辣椒)、灰白巖薔薇(巖薔薇)、狹葉松果菊(金光菊)，紫錐菊(金光菊)、金英、常春藤 (常春藤)、川楝(中國-接骨木果實，中文Chuan Lian Zi)、油橄欖(橄欖)、天竺葵屬某種(天竺葵)、美洲商陸(核漿果)、黃花九輪草(黃花九輪草)、柳屬某種(柳樹)、百里香 (百里香草)、黃荊(牡荊)、葡萄(雅葡萄)；以及其混合物或者亞組合，其中所述水解物可通過用無機酸水解處理而從提取物中獲得，任選地去除提取劑。優(yōu)選的組合是百金花(Centaurium erythraea)(百金花)、歐當(dāng)歸(Levisticum officinale)(獨活草)、迷迭香(Rosmarinusofficinalis)(迷迭香)。
其他優(yōu)選的組合是目賊草(Equiseti herba)(目賊草)、胡桃葉(Juglandis folium)(胡桃葉)、蓍草(Millefolii herba)(蓍草)、櫟屬樹皮(Quercus cortex)(櫟樹樹皮)、蒲公英草(Taraxaci herba)(蒲公英草)、藥屬葵根(Althaeae radix)(藥屬葵根)、 和母菊花(Matricariae flos)(或者洋甘菊花(Flos chamomillae)(甘菊花))。優(yōu)選的組合是百里香(Thymus L.)(百里香草)、黃花九輪草(Primula veris)(黃花九輪草)和/或常春藤(Hedera helix)(常春藤)。此外，紫錐菊(Echinacea purpurea)的草和根是優(yōu)選的。黃花九輪草(Primula veris)的花和根是優(yōu)選的。如同對于各植物藥材而言慣常的，根據(jù)本發(fā)明的植物(藥材)可以獲得自優(yōu)選的植物部分，例如葉、根等。優(yōu)選的水解物的特征在于，所述提取物可介由提取劑在攪拌及隨后對溶劑的真空蒸發(fā)下經(jīng)M小時由植物材料產(chǎn)生，其中所述提取劑由40-60體積％，特別是50體積％的乙醇和40-60體積％，特別是50體積％的水構(gòu)成。本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方式在于通過如下水解處理植物提取物可獲得的水解物 使用鹽酸作為無機酸，特別是使用濃度為IM至10M、優(yōu)選6至9M、特別是約8M的鹽酸，在 80°C至100°C下、特別是在約90°C下，處理30分鐘至120分鐘、特別是40分鐘至60分鐘、 優(yōu)選約45分鐘。在終溶液中，鹽酸的濃度總計為優(yōu)選1至4M、特別是1至2M,特別是1. 3M。優(yōu)選地，對提取物的水解處理在乙醇的存在下進行，特別是經(jīng)水稀釋的乙醇，優(yōu)選 50體積％的乙醇。將無機酸摻入提取物可在去除提取劑后或者在帶有提取劑時進行。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“水解物”表示從根據(jù)本發(fā)明的植物(藥材)的提取物中獲得的水相，在所述水相中富集水解產(chǎn)物。水解優(yōu)選地在酸(例如鹽酸、磷酸、硫酸、無機酸、特別是稀釋的無機酸)的作用下進行。例如，可通過植物(藥材)的水/乙醇提取而獲得所述提取物，向其摻入含水的酸，蒸發(fā)至干燥，并隨后在水中收集。水解引起組分的化學(xué)分解， 從而在形式上向各分解產(chǎn)物加上了氫和氫氧化物。與目前已知的水/乙醇提取相比，所述水解弓I起水解物中物質(zhì)組成的變化。為了使本發(fā)明的水解物是生理上良好相容的，在酸處理步驟之后將提取物濃縮干燥，優(yōu)選地在水、緩沖液、或者在稀釋的乙醇中收集，并任選地用藥學(xué)上可接受的堿中和。為此考慮作為堿的是(非窮盡地)例如NaOH、Na2CO3或者Na2HP04。完全是出乎意料地表明，根據(jù)本發(fā)明的水解物具有抗菌活性。本發(fā)明的水解物總體而言具有顯著的抗菌活性，在其活性譜內(nèi)，其活性與由阿莫西林和克拉維酸WlavulansMure)(質(zhì)量比6 1)構(gòu)成的抗生素對照相當(dāng)。本發(fā)明的水解物能夠被用于生產(chǎn)針對感染相關(guān)細菌的、具有抗菌活性的試劑，所述感染相關(guān)細菌特別是革蘭氏陽性球菌、特別是金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、酉良月農(nóng)葡萄球菌(Streptococcus pyogenes)、月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、 變異鏈球菌(Sti^ptococcusmutans)，禾口 /或革蘭氏陰性桿菌(gramnega tivenSi0jcAe/^ai^e_r/e/7)、特別是流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)和/或 MRSA (抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistenter Staphylococcusaureus))。
針對下述HNO相關(guān)和呼吸道相關(guān)病原體在本發(fā)明的范圍內(nèi)測試了所述水解物并發(fā)現(xiàn)其對于下述是有效的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) (ATCC 25923)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) (ATCC 122 )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) (DSMZ 20566)、釀膿葡萄球菌(Streptococcus pyogenes) (DSMZ 20565)、變異 Iilit^ (Streptococcusmutans) (ATCC 35668) ^iJit^Bf ilff^ (Haemophilus influenzae) (DSMZ 4690)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae) (ATCC 13883)、和酪黃腸球菌(Enterococcus casselif lavus) (VRE) (DSMZ 20680)以及針對腸道細菌大腸桿菌 (Escherichia coli)(ATCC 25922)、糞腸球菌(Enterococcus faecal is)(VRE)(ATCC 19433)、禾口綠胺桿菌(Pseudomonas aeruginosa)。 本發(fā)明的水解物可以有利地并且已知的方式被用于生產(chǎn)抗菌劑。這類抗菌劑可以與其應(yīng)用相應(yīng)的蓋倫制劑形式被用于預(yù)防和/或者治療感染，優(yōu)選地口服或者局部地用于皮膚和粘膜、腭上。本發(fā)明的水解物/抗菌劑的蓋倫制劑的特征在于，口服制劑包括例如錠劑、片齊U、 膜衣片劑、散劑、膠囊或者液體稀釋液，特別是滴劑、汁或者糖漿。當(dāng)用于局部應(yīng)用時，特別合適的是噴霧劑、軟膏、乳劑、散劑、粉末、用于吸入的液體或者固體制備物、敷布、傷口和牙齦敷料(Wund-undZahnfleischeinlagen)、填塞物、扁桃體涂抹溶液(Tonsi llenpinsellosungen )、漱喉液、或者用于鼻子和耳朵的沖洗
液。此外，上述填塞物也適合用于牙醫(yī)的應(yīng)用。為了將根據(jù)本發(fā)明的水解物作為用于鼻子和耳朵的沖洗液，有利地將其與生理濃度或高滲濃度的鹽或者鹽混合物組合而使用。對于用作抗菌劑，已表明作為凍干物存在的制備物具有許多優(yōu)點，即特別是在儲存和長期穩(wěn)定性方面。本發(fā)明的抗菌劑當(dāng)然能包含藥學(xué)上常用的助劑。在菌斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的衛(wèi)生學(xué)院進行微生物研究時，出乎意料地表明，根據(jù)本發(fā)明的水解物對皮膚、呼吸道和HNO相關(guān)病原體顯示出廣泛的、部分顯著的抗菌活性，在關(guān)于其抗菌活性的相應(yīng)測試中，與未水解提取物的情形相比，所述活性是顯著更突出的。例如，在使用根據(jù) Mueller-Hinton(Mueller，H.J.和 Hinton，J. (1941) =A protein-freemedium for primary isolation of the Gonococcus and Meningococcus. Proc. Soc.Expt. Biol. Med. ；48 :330-333)的瓊脂擴散測試的抗菌敏感性測試中顯示出，來自經(jīng)水解的單個藥物提取物的根據(jù)本發(fā)明的水解物針對多種病原體是有效的，并且許多未水解的混合物令人吃驚地在瓊脂擴散測試中顯示出針對所測試的細菌參照平板幾乎沒有抗菌活性。此外重要的是，這些所實現(xiàn)的各抗菌活性改善了根據(jù)本發(fā)明的植物(藥材)的止痛和治療效果，以各個組合時也是如此。因此，本發(fā)明的水解物和抗菌劑可有利地被用于治療由病原體引起的感染。任選地，所研究的藥物或者藥物混合物的僅僅是抗炎的活性通過另外的抗菌活性而得到補充， 從而通過破壞細菌病原體而完全阻止呼吸道感染。通過將利用的基于至少一種所選擇的藥用植物的醫(yī)療效果，以沒有合成化學(xué)成分的不刺激的方式治療患感染的患者。此外，由根據(jù)本發(fā)明的制備物與其它藥物的相互作用和很少發(fā)生副作用看來，其特點在于良好的易接受性。本發(fā)明的抗菌劑對特別針對下列病原體是有效的，其中其特別地顯示出針對下列的抗菌活性革蘭氏陽性球菌，例如金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、酉良胺葡萄球菌(Streptococcuspyogenes)、月市炎鏈球菌(Str印tococcus pneumoniae)、和克雷伯氏菌屬；以及針對革蘭氏陰性桿菌，例如流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa),以及針對獎腸球菌(Enterobacteriaceae faecal is) (VRE)、酪黃腸球菌(Enterobacteriaceae casseliflavus)和大腸桿菌(E. coli)。因此，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的水解物和抗菌劑用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療感染，特別是由呼吸道和HNO相關(guān)的病原體引起的呼吸道和HNO方面的感染。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及生產(chǎn)水解物的方法，所述水解物由來自至少一種根據(jù)本發(fā)明的植物(藥材)的至少一種水/乙醇提取物獲得，其中優(yōu)選地將含水的酸摻入水/乙醇提取物中并隨后收集溶解的部分(=水解物)。本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)抗菌劑的方法，其中在第一步中由至少一種根據(jù)本發(fā)明的植物(藥材)生產(chǎn)優(yōu)選的水/乙醇提取物，并且在第二步中，將含水的酸摻入所獲得的提取物中，并且收集水性的部分，且任選地將其干燥。在本發(fā)明的另一個實施方式中，可將所獲得的水解物轉(zhuǎn)變成干物質(zhì)。在優(yōu)選的實施方式中，進行水解物的凍干。但是也可以采用其它的干燥方法。根據(jù)本發(fā)明的水解物及其水懸浮液、干物質(zhì)都顯示出抗菌活性。因此，本發(fā)明涉及相應(yīng)的抗菌劑或者涉及根據(jù)本發(fā)明的水解物作為抗菌劑的用途。本發(fā)明還涉及藥物，其由如上所述的根據(jù)本發(fā)明的所述植物(藥材)的水解物、或干物質(zhì)、或根據(jù)本發(fā)明的抗菌劑組成，所述藥物用于治療感染，特別是呼吸道感染；或者涉及根據(jù)本發(fā)明的抗菌劑作為藥物的用途。術(shù)語“感染”包含所有通過細菌的侵害性入侵而在人體或哺乳動物內(nèi)或者在人體或哺乳動物上引起細菌感染疾病的疾病。感染疾病的發(fā)展基本上通過細菌的傳染特性(傳播能力或者接觸傳染性、粘附性或者存活能力、穿透性或者侵入性、繁殖性或者生命力)和致病特性(病原性)確定。劃分為a)腸胃外的經(jīng)皮的(通過皮膚)，經(jīng)粘膜的(通過黏膜)，吸入感染；b)腸的(通過腸)；c)通過傷口 ；d)直接從人或哺乳動物到人或哺乳動物，例如，作為飛沫傳染、接觸傳染、塵埃傳染；e)間接地通過中間攜帶者或者中間宿主(載體)，例如傳染鏈；具有如下的過程a)爆發(fā)的(迅速開始、較嚴重的過程、常常是致命的)； b)急性的(突然開始、發(fā)熱過程，經(jīng)過數(shù)天)；c)慢性的(逐漸開始、亞發(fā)熱(subfebriler) 過程，經(jīng)過數(shù)周、數(shù)月或者數(shù)年)；d)復(fù)發(fā)的(再次發(fā)生、大多具有急性發(fā)展的發(fā)熱性疾病陣發(fā)(KranlcheitsschUben)) ；e)潛伏的(經(jīng)數(shù)月至數(shù)年的臨床靜默期)。根據(jù)本發(fā)明的藥物適于所有所述的感染類型。術(shù)語“呼吸道感染”包含由細菌引起的所有形式的呼吸道炎癥和/或感染，特別是扁桃體炎、鼻竇炎和鼻炎?！昂粑馈敝负粑乐敝练闻?；上呼吸道包括鼻竇及其旁竇以及咽，在此處氣道和食道交叉。下呼吸道開始于喉部，其沿著氣管，包括所有的支氣管樹分支 (Aufzweigungdes Bronchialbaums)0本發(fā)明還涉及包含根據(jù)本發(fā)明的藥物或者抗菌劑的藥物制劑。所述抗菌劑可以以藥物制備物的形式以劑量單位被制備。這意味著所述制備物以單份的形式(例如片劑、錠劑、膠囊、丸劑、栓劑和安瓿)存在，其活性物質(zhì)含量相應(yīng)于單次劑量的一部分或者數(shù)個單
10次劑量。所述劑量單位可以包含例如，1、2、3或者4個單次劑量或者單次劑量的1/2、1/3或者1/4。單次劑量優(yōu)選包含的活性物質(zhì)量是一次應(yīng)用所給予的量，并且通常相應(yīng)于日劑量的全部、一半、1/3或者1/4。無毒、惰性的藥學(xué)上適合的載體理解為固體的、半固體的或液體的稀釋劑、填充物及各類制劑助劑。作為優(yōu)選的藥物制劑被提及的是以液體形式時是作為酸制劑、水制劑、水/酸制劑、水/有機制劑、水/酸/有機制劑、水/醇制劑、水/酸/醇制劑或者有機制劑；還有片劑、錠劑、膠囊、丸劑、顆粒、栓劑、溶液、汁、懸浮液和乳劑、糊劑、軟膏、凝膠、乳膏、洗液、 散劑和(鼻的)噴霧劑。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒除一種或多種活性物質(zhì)外還可包含常見的載體，例如a)充填劑和膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑 (Sprengmittel)，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉；e)溶解延遲劑，例如石蠟；和f)吸收加速劑(Resorptionsbeschleuniger)，例如季銨化合物；g)表面活性劑，例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土 ；和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，和固體聚乙二醇；或者a)至i)中所列物質(zhì)的混合物。可以用常見的(任選地包含不透明劑的)包衣和包被提供所述片劑、錠劑、膠囊、 丸劑和顆粒，并且其還被構(gòu)成為只在(或優(yōu)選地在)腸道的特定部分(任選地延遲)釋放一種或多種活性物質(zhì)，其中可使用例如聚合物質(zhì)和蠟作為包埋物。所述一種或多種活性物質(zhì)也可任選地與一種或多種上述載體一起以微膠囊化的形式存在。除了一種或多種活性物質(zhì)之外，栓劑可包含常見的可溶于水的或者不溶于水的載體，例如，聚乙二醇、脂肪(例如，可可脂)和高級酯(例如，C14-醇與C16-脂肪酸形成的) 或者這些物質(zhì)的混合物。除了一種或多種活性物質(zhì)之外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠還可以包含常見的載體， 例如，動物和植物油脂、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠(Tragant)-纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或者這些物質(zhì)的混合物。除了一種或多種活性物質(zhì)之外，散劑和噴霧劑還可以包含常見的載體，例如，乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰亞胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以額外地包含常見的推進劑。除了一種或多種活性物質(zhì)之外，溶液和乳劑還可以包含常見的載體，例如，溶劑、 增溶劑和乳化劑，例如，水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉花籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、甘油縮甲醛(Glycerinformal)、四氫糠醇、聚乙二醇、和山梨聚糖的脂肪酸酯，或者這些物質(zhì)的混合物。除了一種或多種活性物質(zhì)之外，懸浮液還可以包含常見的載體，例如，液體稀釋液，例如，水、乙醇、丙二醇、懸浮劑(例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨聚醇酯和山梨聚糖酯)、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(Aluminiummetahydroxid)、膨潤土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠、或者這些物質(zhì)的混合物。所述制劑形式還可包含染色劑、防腐物質(zhì)以及增強氣味和味道的添加劑(例如，薄荷油和桉樹油、和甜味劑(例如糖精))。
為了由植物生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的提取物和它們的組合，引用是EP1368605B1和EP 0753306B1的主題的技術(shù)教導(dǎo)?；趯嵤┓绞降拿枋龅贸霰景l(fā)明的其它優(yōu)點和特點。下面的實施例用于闡釋本發(fā)明，而不將本發(fā)明限制于這些實施例。
實施例測試溶液的制備單個藥物和具有可變藥物組成的混合提取物在50 % Et0H/H20 (ν/ν,對于20ml溶劑大約Ig植物材料)中、于室溫、在攪拌下被萃取M小時。向1. 6ml提取物中摻入320 μ 1 25%的HC1(相應(yīng)于8. Imo 1/L)和80 μ 1的50% Κ0Η，并在90°C下水解45分鐘。為了比較， 在第二步中，在加入Iml 25%的HCl的情況下，以Iml提取物在相同的條件下進行水解。在蒸發(fā)所述提取物后，在Iml無菌水中收集殘留物并測試其抗菌活性。篩選方法將80 μ 1測試溶液涂于MUller Hinton瓊脂平板上或者具有5%羊血(Hammelblut)的Miiller Hinton 瓊脂平板上，并在37°C下孵育M小時，所述羊血含有未知濃度的待測細菌。螺旋板(Spiral Platter) (SP)將細菌菌落懸浮于5ml CASO-Boulion中并在 37°C下孵育M小時。離心樣品后移取上清液，用0. 9% NaCl洗滌，并稀釋至107cfu/ml (菌落形成單位/毫升)的濃度。將測試溶液1 2、1 20和1 200稀釋并與細菌懸浮液混合(對于肺炎球菌和流感嗜血桿菌1 10，對于其余的病原體1 100)。使用0.9% 的NaCl作為陽性對照。0、4和8小時后用Whitley自動螺旋板(WASP)將所述樣品鋪板，并在37°C下孵育M小時。表1，評價“ + ” =抗菌活性；“⑴”=低抗菌活性，“0” =無活性
權(quán)利要求
1.來自至少一種提取物的水解物，所述提取物是通過從來自下列的干燥的植物材料中提取而生產(chǎn)的a.)至少一種植物，其選自由至少一個下述屬組成的組木賊屬(Equiseti)JJ^US (Juglandis)、蓍草屬(Millefolii)、櫟屬(Quercus)、蒲公英屬(Taraxaci)、藥蜀葵屬(Althaeae)、母菊屬(Matricariae)、百金花屬(Centaurium)、 歐當(dāng)歸屬(Levisticum)、迷迭香屬(Rosmarinus)、當(dāng)歸屬(Angelica(e))、蒿屬 (Artemisia)、黃苗屬(Astragalus)、益母草屬(Leonurus)、鼠尾草屬(Salvia)、防風(fēng)屬 (Saposhnikovia)、黃苳屬(Scutellaria)、豨薟屬(Siegesbeckia)、辣根屬(Armoracia)、 辣椒屬(Capsicum)、巖薔薇屬(Cistus)、紫錐花屬(Echinacea)、銀虎尾屬(Galphimia)、 常春藤屬(Hedera)、楝屬(Melia)、油橄欖屬(Olea)、天竺葵屬(Pelargonium)、商陸屬 (Phytolacca)、櫻草屬(Primula)、柳屬(Salix)、百里香屬(Thymus)、牡荊屬(Vitex)或者葡萄屬(Vitis)；和它們的混合物；或b.)至少一種植物，其選自由至少一個下述種組成的組目賊草(Equiseti herba)(目賊草(Schachtelhalmkraut))、胡桃葉(Juglandis folium)(胡桃葉(Walnussblatter ))、蓍草(Millefolii herba)(蓍草 (Schafgarbenkraut))、櫟屬樹皮(Quercuscortex)(櫟樹樹皮(Eichenrinde))、蒲公英草(Taraxaci herba)(蒲公英草(Liiwenzahnkraut ))、藥屬葵根(Althaeae radix) (藥屬葵根(Eibischwurzel))、母菊花(Matricariae flos)(或者洋甘菊花(Flos chamomillae)(甘菊花(Kamillebliite)))、百金花(Centaurium erythraea)(百金花 (TausendgUldenkraut))、歐當(dāng)歸(Levisticum officinale)(獨活草(LiebS tiickel ) )、迷迭香(Rosmarinus officinalis)(迷迭香(Rosmarin))、白]E (Angelicadahurica) (西伯利亞當(dāng)歸(Sibirische Engelwurz))、當(dāng)歸(Angelicasinensis)(中國當(dāng)歸 (Chinesische Angelika))、茵陳(Artemisiascoparia)(金雀花-蒿(Besen-Beifuss)) > 膜莢黃芪(Astragalusmembranaceus)(蒙古沙冬青變型)(黃芪(Traganthwurzel))、 益母草(Leonurus japonicus)(益母草(LijWGHOhr ))、丹參(Salviamiltiorrhiza) (紅根-鼠尾草(Rotwurzel-Salbei))、防風(fēng)(Saposhnikovia divaricata)(防風(fēng) (Siler))、黃芩(Scutellariabaicalensis)(黃芩(Baikal-Helmkraut))、腺梗豨薟 (Siegesbeckiapubescens)(豨薟草(Himmlisches Kraut))、辣根(Armoraciarusticana) (辣根(Meerettich))、辣椒屬某種(Capsicum sp.)(辣椒(Paprika))、灰白巖薔薇(Cistus incanus)(巖薔薇(Zistrose))、狹葉松果菊(Echinacea angustifolia) (金光菊(Sonnenhut))、紫 菊(Echinacea purpurea)(金光菊(Sonnenhut))、金英 (Galphimiaglauca)、常春藤(Hedera helix)(常春藤(Efeu))、川楝(Meliatoosendan) (中國-接骨木果實(Chinesische Holunderfruchte))、油橄欖(Olea europaea)(橄欖(Olive))、天竺葵屬某種(Pelargoniumsp.)(天竺葵(Pelagornien))、美洲商陸 (Phytolacca americana)(核菜果(Kermesbeeren))、黃花九輪草(Primula veris)(黃花九輪草(SchlUsselblume))、柳屬某種(Salix sp.)(柳樹(Weide))、百里香(Thymus L.) (百里香草(Thymian))、黃荊(Vitex agnus castus)(牡笄Mijnchspf ef f er ))，葡萄 (Vitis vinifera)(雅葡萄(Edleffeinrebe))；和它們的混合物；或c.)牛寺另11 : 自 ^ (Centaurium erythraea) ( 15"^ (Tausendgiildenkraut)) > 歐當(dāng)歸(Levisticum officinale)(獨活草(LiebStiicke 1 ))、迷迭香(Rosmarinus officinalis)(迷迭香(Rosmarin))的混合物；d.)目賊草(Equisetiherba)(目賊草(Schachtelhalmkraut))、胡葉 (Juglandis folium)(胡桃葉(WalllUSSblatter ))、蓍草(Millefolii herba)(蓍草 (Schafgarbenkraut))、櫟屬樹皮(Quercuscortex)(櫟樹樹皮(Eichenrinde))、蒲公英草 (Taraxaci herba)(蒲公英草(Lowenzahnkraut))、藥屬葵根(Alth aeae radix)(藥屬葵根(Eibischwurzel))、母菊花(Matricariae flos)(或者洋甘菊花(Flos chamomillae) (甘菊花(Kamilleblute)))；e.)百里香(ThymusL.)(百里香草(Thymian))、黃花九輪草(Primula veris)(黃花九輪草(Schlusselblume))和 / 或常春藤(Hedera helix)(常春藤(Efeu))；其特征在于，所述水解物可通過使用無機酸的水解處理而由所述提取物獲得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水解物，其特征在于，所述提取物可介由提取劑在攪拌及任選地對溶劑的真空蒸發(fā)下經(jīng)6-36小時、特別是12-30小時而由所述植物材料產(chǎn)生，其中所述提取劑由40-60體積％的乙醇和40-60體積％的水構(gòu)成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水解物，其特征在于可通過如下水解處理所述提取物而獲得所述水解物使用鹽酸作為無機酸，特別地濃度為IM至10M、特別是6M至9M，在80°C至100°C下，處理30至120分鐘、特別是40至60 分鐘；和/或終溶液具有1至4M、特別是1至2M、特別是1. 3M的鹽酸濃度。
4.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的水解物，其特征在于，所述水解物具有抗菌活性。
5.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的水解物，其特征在于，所述水解物以干物質(zhì)或者水懸浮液存在，任選地是被中和的。
6.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的水解物，其特征在于，與未水解處理的純植物藥相比，所述抗菌活性在其活性譜內(nèi)與由阿莫西林和克拉維酸(質(zhì)量比6 1)構(gòu)成的抗生素對照相當(dāng)。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的水解物，其特征在于，所述抗菌活性針對皮膚、HNO相關(guān)和呼吸道相關(guān)細菌，特別是革蘭氏陽性球菌，特別是金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、酉良月農(nóng)葡萄球菌(Streptococcuspyogenes)、月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、變異鏈球菌 (Streptococcus mutens)和/或革蘭氏陰性桿菌，特別是流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)和/或MRSA(抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus))。
8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的水解物，其特征在于，其存在于蓋倫制劑中，特別是口服制劑，例如錠劑、片劑、膜衣片劑、膠囊、液體稀釋液，特別是滴劑、汁、糖漿；或者用于局部使用的制劑，例如噴霧劑、軟膏、乳劑、散劑、粉末、用于吸入的液體或固體制備物、敷布、 傷口和牙齦敷料(Wund-und Zahnfleischeinlagen)、填塞物、扁桃體涂抹溶液、漱喉液、或者用于鼻子和耳朵的沖洗液、或者凍干物。
9.抗菌劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項的水解物。
10.包含根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的水解物的藥物組合物，其為粉末、顆粒、片劑的形式；或者以液體形式作為酸制劑、水制劑、水/酸制劑、水/有機制劑、水/酸/有機制劑、水/醇制劑、水/酸/醇制劑或者有機制劑；特別是在蓋倫制劑中，特別是口服制劑，例如錠劑、片劑、膜衣片劑、膠囊、液體稀釋液，特別是滴劑、汁、糖漿；或者用于局部使用的制劑，例如噴霧劑、軟膏、乳劑、散劑、粉末、用于吸入的液體或固體制備物、敷布、傷口和牙齦敷料、填塞物、扁桃體涂抹溶液、漱喉液、或者用于鼻子和耳朵的沖洗液、或者凍干物，包括添加劑和助劑。
11.藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求9或10的抗菌劑，用于預(yù)防和治療感染，特別是呼吸道感染，特別是扁桃體炎、鼻竇炎、鼻炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及來自選自下列的至少一種植物材料的至少一種提取物的水解物目賊草(目賊草)、胡桃葉(胡桃葉)、蓍草(蓍草)、櫟屬樹皮(櫟樹樹皮)、蒲公英草(蒲公英根草)、藥屬葵根(藥屬葵根)、母菊花(或者洋甘菊花(甘菊花))、百金花(百金花草)、歐當(dāng)歸(獨活草)、迷迭香(迷迭香)、白芷(白芷)、當(dāng)歸(中國當(dāng)歸)、茵陳(金雀花-蒿)、膜莢黃芪(蒙古沙冬青變型)(黃芪)、益母草(益母草)、丹參(紅根-鼠尾草)、防風(fēng)(防風(fēng))、黃芩(黃芩)、腺梗豨薟(豨薟草)、辣根(辣根)、辣椒屬某種(辣椒)、灰白巖薔薇(巖薔薇)、狹葉松果菊(金光菊)、紫錐菊(金光菊)、金英、常春藤(常春藤)、川楝(中國-接骨木果實)、油橄欖(橄欖)、天竺葵屬某種(天竺葵)、美洲商陸(核漿果)、黃花九輪草(黃花九輪草)、柳屬某種(柳樹)、百里香(百里香草)、黃荊(牡荊)和葡萄(雅葡萄)；或涉及它們的混合物，以及其生產(chǎn)方法及其用途。本發(fā)明進一步涉及基于該水解物可獲得的抗菌劑和藥物。
文檔編號A61P11/00GK102245192SQ200980149210
公開日2011年11月16日 申請日期2009年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者M·波普 申請人:比諾里卡公司