專利名稱：用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物。
背景技術(shù)：
控釋制劑(release controlled formulation)是指用于在一段長的時(shí)間(例如 6-M小時(shí))內(nèi)，以控制的方式(例如以持續(xù)的方式或以脈沖的方式)釋放生物學(xué)活性成分 (例如藥物)的藥物遞送體系。所述控釋制劑是有利的，其可以不那么頻繁的服用，并保持藥物在血流中更穩(wěn)定的水平。此外，其可以通過在特定時(shí)間的脈沖型釋放表現(xiàn)出期望的血液水平模式。這樣，控釋制劑可以按照需要優(yōu)化藥物的血液水平，使其功效最大化，并降低由藥物的瞬時(shí)釋放(instant release)引起的副作用。此外，其可以通過控制給藥間隔來改善患者的便利性。已開發(fā)并投入使用了多種用于控制釋放的藥物遞送系統(tǒng)，包括Alza’ s 口腔滲透釋放系統(tǒng)(0R0S )。然而，基于單一系統(tǒng)的制劑通常由于特定因素或組分的出現(xiàn)或缺乏而導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)的破壞，其可能通過藥物的瞬時(shí)釋放而引起嚴(yán)重的副作用。哌醋甲酯是作用于交感神經(jīng)，主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的精神興奮藥。其通常用于治療最常在六歲或六歲以上的兒童和青少年中診斷的注意力缺陷伴多動(dòng)障礙(ADHD)。通常一天服用兩次(在上午和午飯前)。但是由于此類患者經(jīng)常忘記在午飯時(shí)間服用該藥物或者不希望被知道患有該病癥，因此優(yōu)選可以一天服用一次的持續(xù)釋放(sustained-release) 制劑。一些現(xiàn)有的持續(xù)釋放技術(shù)采用多顆粒改進(jìn)釋放(modified release)系統(tǒng)，包括哌醋甲酯的速釋(immediate-release)顆粒和改進(jìn)釋放顆粒的組合。所形成的速釋顆粒在藥物層外不具有聚合物包衣，以便于藥物的快速釋放。然而，由于不存在聚合物包衣，藥物的苦味無法得到掩蔽，因此它們不適用于在口中崩解的制劑，例如口腔崩解片劑、咀嚼片劑寸。因此，需要用于控制釋放的組合物，其能夠穩(wěn)定地控制哌醋甲酯的釋放模式 (release pattern)，并且在暴露于口腔環(huán)境時(shí)能夠在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)掩蔽哌醋甲酯的苦味。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明旨在提供用于控制釋放的組合物，其能夠控制哌醋甲酯的釋放模式。本發(fā)明還旨在提供用于哌醋甲酯的控制釋放的口服制劑。本發(fā)明還旨在提供用于哌醋甲酯的控制釋放的口腔崩解制劑。技術(shù)方案在一個(gè)一般方面，本發(fā)明提供用于控制釋放的藥物組合物，其包含多個(gè)用于控制釋放的顆粒，所述多個(gè)用于釋放的顆粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上用于控制釋放的聚合物包衣層，其中所述多個(gè)用于控制釋放的顆粒在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成方面相同，但是基于所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度而被分成兩組或更多組。有益效果本發(fā)明的用于控制釋放的藥物組合物能夠按照需要控制包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的釋放模式，并且在暴露于口腔環(huán)境時(shí)能夠在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)掩蔽哌醋甲酯的苦味。此外，所述組合物適用于多種類型的口服制劑，尤其是口腔崩解片劑。發(fā)明方式根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物包含多個(gè)用于控制釋放的顆粒，所述多個(gè)顆粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上的用于控制釋放的聚合物包衣層，其中所述多個(gè)用于控制釋放的顆粒在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成方面相同，但是基于所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度而被分成兩組或更多組。在另一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的聚合物包衣層可以視需要包括單層或兩層或更多層。通過以單層或兩層或更多層的形式形成所述包衣層，可以更加多變地控制藥物釋放模式。當(dāng)所述聚合物包衣層包括兩層或更多層時(shí)，每一層在所述聚合物的組成方面可以相同或不同。例如，所述用于控制釋放的聚合物包衣層可以由2-5層形成，并且每一層在所述聚合物的組成方面可以相同或不同。本發(fā)明的用于控制釋放的藥物組合物能夠按照需要控制包含于所述核心材料中的藥物組分的釋放模式，并且在例如暴露于口腔環(huán)境時(shí)能夠在預(yù)定的時(shí)間(特別是1分鐘或更長，特別是3分鐘或更長)內(nèi)掩蔽哌醋甲酯的苦味。所述哌醋甲酯可以是游離堿形式的哌醋甲酯、哌醋甲酯的藥學(xué)可接受的鹽、哌醋甲酯的異構(gòu)體或其混合物。在一實(shí)施方案中，所述哌醋甲酯可以是哌醋甲酯鹽酸鹽。如本文所用的“顆粒組”全部指具有相同的平均厚度的包衣層的顆粒的組合、混合物或組。每一組的顆粒可以自身組合或者隨機(jī)地與其它顆粒組的顆?；旌?。如本文所用的“控制釋放”指按照需要控制所包含的生物活性成分的釋放模式的狀態(tài)，并且包括控釋、持續(xù)釋放、延長釋放、脈沖釋放或其組合。在一實(shí)施方案中，用于控制釋放的每一顆粒組的顆粒包含核心材料和形成于所述核心材料上的聚合物包衣層。所述核心材料包含哌醋甲酯。每一顆粒組的聚合物包衣層在所述聚合物的組成方面相同，但是在其平均厚度方面不同。相應(yīng)地，由于包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的釋放模式取決于所述聚合物包衣層的種類、組成和包衣厚度而不同，因此將顆粒組進(jìn)行組合可以實(shí)現(xiàn)期望的釋放模式。在一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的顆粒還可以包含一種或多種選自在所述聚合物包衣層內(nèi)的底包衣(sub-coating)和在所述聚合物包衣層外的外包衣 (over-coating)的包衣。所述底包衣或外包衣的作用是在幾乎不影響或不影響所述藥物的控制釋放的情況下提供或改進(jìn)各種附加目的，例如穩(wěn)定或保護(hù)所述制劑、著色、掩蔽苦味等。包含哌醋甲酯的核心材料在一實(shí)施方案中，所述核心材料可以是哌醋甲酯或者與惰性材料混合的哌醋甲酯。更具體地，所述核心材料可以是哌醋甲酯本身、其表面用生物惰性材料包衣的哌醋甲酯、摻入多孔惰性材料中的哌醋甲酯或者用惰性材料制?；蝾w?；倪叽准柞?。在一實(shí)施方案中，可以使用包衣機(jī)、流動(dòng)包衣機(jī)、流化床加工器(fluidized bed processor)、流動(dòng)制粒機(jī)、制粒機(jī)、混合器等來制備所述核心材料。對(duì)所述核心材料的形狀、 大小和尺寸偏差沒有特別限制。然而，在一實(shí)施方案中，所述核心材料可以具有球形或近球形的形狀以供均勻包衣。在一實(shí)施方案中，所述核心材料的直徑可以為10-3000 μ m，特別是50-1500 μ m， 更特別是80-1000 μ m。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)制備口腔崩解片劑或咀嚼片劑時(shí)，為了將在口腔中的異物感降至最小，可以使用直徑為80-500μπι的顆粒，但不特別限于此?？梢允褂昧６确治鰞x、顯微鏡或圖像分析儀來測(cè)定所述核心材料的直徑?？梢酝ㄟ^粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示所述核心材料的直徑偏差。所述直徑偏差表示偏離平均粒徑的程度。所述直徑偏差越小，則可以得到越均勻的包衣厚度。由于所述藥物的活性成分得以均勻釋放，因此具有越均勻的包衣厚度，則越容易得到可重現(xiàn)的結(jié)果。在一實(shí)施方案中，所述核心材料的尺寸偏差可以是1-200 μ m，特別是1-100 μ m，更特別是1-50 μ m。當(dāng)哌醋甲酯本身滿足核心材料的上述要求時(shí)，則可以不使用生物惰性材料。然而， 當(dāng)該藥物是細(xì)粉形式、具有多種形狀或具有大的藥物粉末尺寸偏差時(shí)，其可能不適合作為制備所述用于控制釋放的顆粒的核心材料。在這種情況下，例如可以使用GPCG-I轉(zhuǎn)子系統(tǒng)、通過濕法擠出或干法擠出或滾圓、通過制粒等，將該藥物制備成球形或近球形或者足以供單獨(dú)或與惰性材料聯(lián)合包衣的大小。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，可以通過將哌醋甲酯摻入到球形或近球形多孔材料中來制備所述核心材料。例如，可以將哌醋甲酯摻入到離子交換樹脂、二氧化硅(如Miodia Silica Korea’ s kosil 或Tixosil )或其它多孔賦形劑中。 在另一實(shí)施方案中，可以通過在球形或近球形的惰性種子上包覆哌醋甲酯來制備所述核心材料。例如，可以在糖球上包覆哌醋甲酯，所述糖球例如nonpareil sugar (其為加工成常規(guī)大小的球的惰性糖)、球形微晶纖維素(例如CelphereTM(ASahi Kasei))等。當(dāng)以這種方式制備所述核心材料時(shí)，可以將哌醋甲酯溶于水、有機(jī)溶劑或其溶劑混合物中，然后通過噴霧包衣。所述球形種子的直徑可以為10-3000 μ m,特別是50-1500 μ m，更特別是 80-1000 μ m。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)制備口腔崩解片劑或咀嚼片劑時(shí)，為了將在口腔中的異物感降至最小，可以使用直徑為80-500μπι的顆粒，但不特別限于此。可以以基于所述核心材料重量的20-100wt%的量將哌醋甲酯包含于所述核心材料中。特別地，在通過在種子上包覆哌醋甲酯來制備所述核心材料的情況下，該藥物的量可以是基于所述核心材料重量的20-80wt%，但不特別限于此。當(dāng)制備所述核心材料時(shí)，可以使用多種生物惰性成分用于多種附加目的，例如包衣效率、藥物穩(wěn)定性、外觀、顏色、保護(hù)、維持、結(jié)合、性能改進(jìn)、制備方法改進(jìn)、附加控制釋放等。所述生物惰性成分可以包括糖、糖醇、聚合物材料、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟、增塑劑等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地實(shí)現(xiàn)生物惰性材料的選擇和使用以及將其摻入到所述核心材料中，并且可以對(duì)其進(jìn)行多樣地變化。例如，當(dāng)制備所述核心材料時(shí)，可以將所述生物惰性材料與哌醋甲酯混合。在所述生物惰性成分中，所述聚合物材料可以對(duì)哌醋甲酯的釋放具有附加作用。在不同情形下，其可以對(duì)哌醋甲酯的釋放幾乎沒有作用或具有微不足道的作用。對(duì)哌醋甲酯的釋放的附加作用意指盡管所述用于控制釋放的聚合物包衣層主要控制釋放，但包含于所述核心材料中的聚合物材料也附加地影響該藥物的釋放。在這種情況下，當(dāng)使用包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的核心材料進(jìn)行體外釋放測(cè)試時(shí)，獲得與僅包含哌醋甲酯的核心材料不同的釋放模式。在用僅包含哌醋甲酯的核心材料難以獲得有效的控制釋放的情況下，或者期望在減少所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度的同時(shí)實(shí)現(xiàn)相當(dāng)?shù)淖饔玫那闆r下，加入這樣的聚合物材料以補(bǔ)充控制釋放。特別地，所述聚合物材料可以是水不溶性聚合物、腸溶聚合物等。同樣地，所述對(duì)哌醋甲酯的釋放幾乎沒有作用或具有微不足道的作用意指包含于所述含有哌醋甲酯的核心材料中的聚合物材料對(duì)該藥物的釋放幾乎沒有作用。在這種情況下，當(dāng)使用包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的核心材料進(jìn)行體外釋放測(cè)試時(shí)，與僅包含哌醋甲酯的核心材料相比，釋放模式在時(shí)間上的改變?cè)谑?10%以內(nèi)。也就是說，與僅包含哌醋甲酯的核心材料相比，包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的核心材料表現(xiàn)出相同或相似的釋放模式。特別地，所述聚合物材料可以是水溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。在一實(shí)施方案中，包含于所述核心材料中的聚合物材料可以是選自氨基甲基丙烯酸酯(amino methacrylate)共聚物、聚丙烯酸酯分散體30%、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸纖維素丙酸酯、乙酸纖維素丁酸酯、 乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、三乙酸纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸異癸基甲酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸十六酯、聚丙烯酸異丙酯、聚丙烯酸異丁酯、 聚丙烯酸十八酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、羥乙基纖維素、聚葡萄糖、聚丙烯酸、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、瓊脂、角叉菜膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蟲膠、聚丙二醇、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酉旨(ethyl aery late-methyl methacrylate-chlorotrimethy lammoniumethyl methacrylate)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物中的一種或多種。用于控制釋放的聚合物包衣層在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的聚合物包衣層包覆在所述核心材料上，并起到控制藥物釋放的作用?？梢酝ㄟ^使用一般包衣機(jī)、流動(dòng)包衣機(jī)、流化床加工器、 流動(dòng)制粒機(jī)等來包覆所述核心材料，形成所述用于控制釋放的聚合物包衣層。所述聚合物包衣層可以包含一種或多種聚合物。如本文所用，所述顆粒組的“平均厚度”指隨機(jī)地選自每一顆粒組的用于控制釋放的聚合物包衣層的10個(gè)顆粒的平均厚度。通過使用掃描電子顯微鏡(SEM)觀察所述顆粒的斷裂面來測(cè)量平均厚度。例如可以通過釋放測(cè)試來測(cè)試所制備的用于控制釋放的顆粒的釋放模式。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的聚合物包衣層的聚合物材料可以是選自水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶聚合物和胃溶聚合物中的一種或多種。特別地，所述聚合物材料可以是一種或多種水不溶性聚合物材料，或者一種或多種水不溶性聚合物與一種或多種選自水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶聚合物和胃溶聚合物的聚合物材料的組合。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，可以包含一種或多種水不溶性聚合物以遞送持續(xù)釋放藥物。取決于期望的藥物或劑型的釋放模式，使用所述聚合物材料的組合以充分地結(jié)合具有特定性質(zhì)的聚合物。在一實(shí)施方案中，所述水不溶性聚合物材料可以是選自水不溶性纖維素醚和水不溶性丙烯酸系共聚物中的一種或多種。例如，包括乙基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(如 Eudragit NE30D、Eudragit NE40D 或 Eudragit 匪30D)、聚乙酸乙烯酯(如 Kollicoat SR30D)等。所述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酯共聚物可以 VX 8. 85-11. 96% (如 Eudragit RL)或 4. 48-6. 77% (如 Eudragit RS)的量包含季氨基甲基丙烯酸酉旨(ammonio methacrylate)單元。在一實(shí)施方案中，所述水溶性聚合物材料可以是選自水溶性纖維素醚、水溶性聚乙烯基衍生物和烯烴氧化物聚合物(alkylene oxide polymer)中的一種或多種。例如，包
括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚丙二醇等。在一實(shí)施方案中，所述腸溶聚合物可以是選自腸溶纖維素衍生物、腸溶丙烯酸系共聚物、腸溶馬來酸丙烯酸系共聚物(maleic acrylic acid-based copolymer)和腸溶聚乙烯基衍生物中的一種或多種。例如，包括乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素琥珀酸酯、乙酸纖維素馬來酸酯、苯甲酸纖維素鄰苯二甲酸酯、丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、乙烯-馬來酸酐共聚物、乙烯基丁醚-馬來酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮醛鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetal phthalate)、聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯縮醛鄰苯二甲酸酉旨(polyvinyl acetate acetal phthalate)等。在一實(shí)施方案中，所述胃溶聚合物可以是選自胃溶聚乙烯基衍生物和胃溶丙烯酸系共聚物中的一種或多種。例如，包括聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯(polyvinyl acetal diethylamino acetate)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(如Eudragit E)等。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的聚合物包衣層的聚合物可以是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酯共聚物(以8. 85-11. 96%或 4. 48-6. 77%的量包含季氨基甲基丙烯酸酯單元)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、 乙基纖維素(如 Eudragit NE30D、Eudragit NE40D 或 Eudragit 匪30D)、聚乙酸乙烯酯 (如KOlliCOat SR30D)等，更具體地，所述聚合物可以是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酯共聚物(以4. 48-6. 77%的量包含季氨基甲基丙烯酸酯單元)。當(dāng)形成所述用于控制釋放的聚合物包衣層時(shí)，可以加入多種材料用于多種附加目的，例如包衣效率，藥物穩(wěn)定性、外觀、顏色、保護(hù)、維持、結(jié)合、性能改進(jìn)、制備方法改進(jìn)、附加控制釋放等等。所述添加劑材料可以包括糖、糖醇、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、 潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟、消泡劑、增塑劑等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地實(shí)現(xiàn)所述添加劑材料的選擇和使用以及其在所述核心材料上的包覆，并且可以對(duì)其進(jìn)行多樣地變化。在一實(shí)施方案中，包含于所述核心材料和所述用于控制釋放的聚合物包衣層中的增塑劑可以是乙?；鶛幟仕崛阴ァ⑧彵蕉姿岫□?、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鯨蠟醇、 硬脂醇、十八醇十六醇混合物等，但不限于此。特別地，可以使用鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯等。所述增塑劑的含量可以為基于所述聚合物干重的 0-60wt%。在一實(shí)施方案中，包含于所述核心材料和所述用于控制釋放的聚合物包衣層中的潤滑劑可以是硬脂酸、山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅、滑石、硅酸鎂等，但不限于此。所述潤滑劑的含量可以為基于所述聚合物干重的 0. 001-300wt%。當(dāng)所述潤滑劑的含量低于0. OOlwt %時(shí)，助流或抗粘效果可能不足。同樣， 當(dāng)其超過300wt%時(shí)，加入所述潤滑劑可能導(dǎo)致效率降低。所述用于控制釋放的顆粒的平均直徑為30-3500 μ m，特別是50-2000 μ m,更特別是100-1500μπι。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)制備口腔崩解片劑或咀嚼片劑時(shí)，為了將在口腔中的異物感降至最小，可以使用直徑為100-800 μ m的顆粒，但不特別限于此。在一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的顆粒還可以包含一種或多種選自在所述聚合物包衣層內(nèi)的底包衣和在所述聚合物包衣層外的外包衣的包衣。所述底包衣或外包衣的作用是在幾乎不影響或不影響所述藥物的控制釋放的情況下提供或改進(jìn)各種附加目的，例如穩(wěn)定或保護(hù)藥物、包含藥物的顆?；蜃罱K制劑，著色，掩蔽苦味等。所述底包衣或外包衣可以包含糖、糖醇、聚合物材料、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟、增塑劑、抗氧化劑等。用于控制釋放的顆粒組可以通過改變所述包衣材料的量來獲得包含于所述聚合物包衣層中的聚合物相同而所述包衣層的平均厚度不同的顆粒組。由于所述聚合物包衣層的厚度改變導(dǎo)致藥物的釋放模式改變，因此可以用具有不同包衣層厚度的顆粒組的組合來控制藥物的釋放模式。 也就是說，在制備了具有不同平均厚度的顆粒組并模擬了顆粒組的各種組合的藥物釋放后，可以獲得提供期望的藥物釋放模式的特定的顆粒組的組合。所述特定的顆粒組可以是兩組、三組、四組或更多的顆粒組。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量可以是二或更多， 特別是二或三。在一實(shí)施方案中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為二時(shí)，第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為1-120 μ m，并且第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為10-250 μ m。可以逐漸增加每一顆粒組的平均包衣層厚度。特別地，所述第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為2-80 μ m,并且所述第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為10-120 μ m。更特別地，所述第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為2-60 μ m,并且所述第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為20-100 μ m。所述第一顆粒組與所述第二顆粒組的平均包衣層厚度的差值可以是 5-240 μ m,特別是 10-100 μ m。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量是三時(shí)，第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為1-120 μ m,第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為5-200 μ m,并且第三顆粒組的平均包衣層厚度可以為10-250 μ m。可以逐漸增加每一顆粒組的平均包衣層厚度。更特別地，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量是三時(shí)，所述第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為2-90 μ m,所述第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為5-120 μ m,并且所述第三顆粒組的平均包衣層厚度可以為10-150 μ m。更特別地，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量是三時(shí)，所述第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為2-30 μ m，所述第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為30-60 μ m,并且所述第三顆粒組的平均包衣層厚度可以為45-90 μ m。所述第一顆粒組與所述第二顆粒組的平均包衣層厚度的差值可以是5-190 μ m，特別是10-70 μ m，并且所述第二顆粒組與所述第三顆粒組的平均包衣層厚度的差值可以是 5-240 μ m,特別是 10-80 μ m。在包含于每一顆粒組中的聚合物的組成在聚合物類型及其組成比例方面相同的情況下，可以一次大規(guī)模制備包衣溶液，因?yàn)樗霭氯芤菏窍嗤摹４送?，由于可以在進(jìn)行制備時(shí)獲得期望的顆粒組，因此可以通過單批次的制備獲得多種顆粒組。在另一種情況下，在制備了具有較小包衣層厚度的顆粒組后，一些顆?？梢杂米饔糜谥苽渚哂休^大包衣層厚度的顆粒組的種子。由于縮短了包覆第二顆粒組所需的時(shí)間，因此這種方式可以縮短制備時(shí)間。在另一實(shí)施方案中，所述用于控制釋放的聚合物包衣層可以包括兩層或更多層。 當(dāng)所述包衣層包括兩層或更多層時(shí)，可以更多樣地控制所述藥物釋放模式。當(dāng)所述顆粒被包覆入兩層或更多層時(shí)，每一層的聚合物組成可以相同或不同。例如，所述用于控制釋放的聚合物包衣層可以包括2-5層，并且每一層的聚合物組成可以部分或完全不同。在所述聚合物包衣層包括兩層或更多層的情況下，每一顆粒組的所有層或一些層的平均厚度可以不同。在另一實(shí)施方案中，可以使用具有不同直徑的芯來制備用于控制釋放的顆粒組， 以防止在將所選的顆粒組進(jìn)行組合時(shí)，由于其平均直徑的大的差異而可能發(fā)生顆粒組的不均勻混合。例如，如果與第二和第三顆粒組相比，第一顆粒組的平均直徑較小，則可以使用直徑較大的種子作為藥物核來制備所述第一顆粒組，然后在其上形成所述聚合物包衣層。 由于減少了平均直徑的相對(duì)差異，這種方式可以避免顆粒組的不均勻混合。在一實(shí)施方案中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量是三時(shí)，根據(jù)韓國藥典第八版(KP VIII)的“36.釋放測(cè)試方法”的方法2 (槳法)在500mL水中在50rpm下測(cè)試的每一顆粒組的藥物釋放模式表現(xiàn)為包含于所述第一顆粒組中的藥物在1小時(shí)內(nèi)的釋放為70wt%或更多，包含于所述第二顆粒組中的藥物在1小時(shí)內(nèi)的釋放為30wt%或更少，并且在6小時(shí)內(nèi)的釋放為70wt %或更多，并且包含于所述第三顆粒組中的藥物在2小時(shí)內(nèi)的釋放為30wt%或更少，并且在8小時(shí)內(nèi)的釋放為70wt%或更多。除了所述聚合物包衣層的厚度之外，所述顆粒組的重量比也可能導(dǎo)致不同的釋放模式。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為三時(shí)，所述第一顆粒組所述第二顆粒組所述第三顆粒組的重量比可以是1 0.1-10 0.1-10，特別是 1 0.2-8 0.2-8，更特別是1 0.5-6 1_8。既然可以改變所述平均包衣層厚度以獲得期望的釋放模式，那么也可以相應(yīng)地改變所述重量比。根據(jù)KP VIII的“36.釋放測(cè)試方法”的方法2 (槳法)在500mL水中在50rpm下測(cè)試的含有顆粒組的組合的藥物組合物的釋放模式可以表現(xiàn)為(a)在1小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的5-50 %，(b)在2小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的10-65%，(c)在4小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的20-80 %，(d)在6小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的30-95%，并且(e)在8小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的50%或更多。特別地，根據(jù)KP VIII的“36.釋放測(cè)試方法”的方法2 (槳法)在500mL水中在 50rpm下測(cè)試的含有顆粒組的組合的藥物組合物的釋放模式可以表現(xiàn)為(a)在1小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的10-40%，(b)在2小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的15-50%，(c)在4小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的30-75%，(d)在6小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的50-90%，并且(e)在8小時(shí)內(nèi)釋放全部藥物的70%或更多。在這種情況下，由于一些藥物在給藥1小時(shí)內(nèi)釋放，因此可以在早期達(dá)到藥效。此外，由于所述藥物緩慢釋放8小時(shí)，因此僅在上午給藥一次，所述藥效就可以持續(xù)約12小時(shí)。這意味著，如果患者在約上午8點(diǎn)服藥，則所述藥效持續(xù)至下午8點(diǎn)。因此，只需要一天給藥一次，所述藥效在患者醒著時(shí)持續(xù)。MM 本發(fā)明進(jìn)一步提供包含用于控制釋放的藥物組合物的口服制劑。可以將所述口服制劑制備成多種類型而沒有特別限制。在一實(shí)施方案中，所述口服制劑可以是膠囊劑、一般片劑、雙層片劑、咀嚼片劑、口腔崩解片劑、干糖漿劑、糖漿劑、膠凍劑、顆粒劑等。當(dāng)制備所述口服制劑時(shí)，可以加入作為添加劑的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、抗氧化劑等。在一實(shí)施方案中，可以通過與諸如潤滑劑、賦形劑等添加劑混合，然后裝入硬膠囊中來將所述用于控制釋放的藥物組合物制備成硬膠囊劑。或者，可以通過與賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、甜味劑等共同壓制來將所述用于控制釋放的藥物組合物制備成一般片劑?？梢詫⑺鲇糜诳刂漆尫诺乃幬锝M合物與賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑齊 、著色劑、芳香劑、甜味劑等一同制備成咀嚼片劑。此外，還可以將所述用于控制釋放的藥物組合物均勻分散于糖漿中，并且所述用于控制釋放的藥物組合物中的哌醋甲酯可能在儲(chǔ)存過程中不在糖漿中釋放，其適合用作糖漿劑。必要時(shí)，可以將所述用于控制釋放的藥物組合物制備成便于患者服用的口腔崩解片劑。在這種情況下，由于一天給藥一次就可以保持藥效并且不需要飲水服用，該持續(xù)釋放口腔崩解片劑的患者便利性得到最大化。例如，可以使用已知的口腔崩解片劑技術(shù)(如 WOffTABZydisOraSolvDuraSolvQuickSolvFlashTabAdvaTabLyoc 、FlashDose 、Frosta 等)來制備所述口腔崩解片劑。特別地，所述用于控制釋放的藥物組合物可以是膠囊劑或片劑。特別地，其可以是口腔崩解片劑。當(dāng)制備片劑時(shí)，需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)整壓縮壓力以避免對(duì)所述用于控制釋放的藥物組合物的聚合物包衣層造成損傷。或者，可以包含可用作緩沖劑的物質(zhì)以避免對(duì)所述包衣層造成損傷。在口腔崩解片劑的情況下，由于所述片劑在口腔中停留一段時(shí)間，因此需要掩蔽哌醋甲酯的苦味。僅使用甜味劑或芳香劑可能不足以掩蔽該苦味。在這種情況下，包覆于所述核心材料上的顆?？赡苓m當(dāng)?shù)赜糜诖四康?。可以通過直接壓制(即未經(jīng)制粒而直接壓制所述用于控制釋放的藥物組合物與賦形劑)，或者通過制粒(即制備顆粒，然后將所述藥物組合物與諸如潤滑劑的賦形劑混合，然后進(jìn)行壓制)來制備多種類型的片劑。或者，可以在與賦形劑混合后將所述用于控制釋放的組合物制粒，然后按照混合后方法壓制成片劑。本發(fā)明的制劑可以包含每單位劑量2_60mg的哌醋甲酯，并且可以一天服用一至三次。現(xiàn)在描述實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)。以下實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)僅為了說明性目的，而并非意圖限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例以下分析了在下列實(shí)施例中制備的制劑的性質(zhì)。釋放測(cè)試根據(jù)韓國藥典第八版(KP VIII)的“36.釋放測(cè)試方法”的方法2 (槳法)進(jìn)行顆粒劑、片劑、膠囊劑、咀嚼片劑和口腔崩解片劑的活性成分的釋放測(cè)試。使用PH 1.2緩沖液、pH 4.0緩沖液、pH 6. 8緩沖液或三蒸水(triple distilled water)作為釋放溶液。使用高效液相色譜(HPLC)用于分析。為了分析哌醋甲酯，使用溶于IL水中的 1.64g無水乙酸鈉(用乙酸平衡至pH 4.0)、乙腈和甲醇的1 1 2 (ν/ν/ν)混合物作為流動(dòng)相。使用USP LlO柱(填充有氰基硅膠(cyano-silica gel)，250X4. 6mm)，并在210nm 的檢測(cè)波長，1. 5mL/min的流速和50 μ L的樣品體積下測(cè)量8分鐘。在約4. 4分鐘的保留時(shí)間觀察到藥物峰。含量分析以下分析了顆粒劑、片劑、膠囊劑、咀嚼片劑和口腔崩解片劑中所包含的活性成分的含量。將包含所述活性成分的顆粒劑、片劑、膠囊劑、咀嚼片劑或口腔崩解片劑加入到用于釋放測(cè)試的流動(dòng)相中。通過搖動(dòng)混合，然后離心該混合物。過濾上清液并稀釋以得到測(cè)試溶液，通過HPLC分析所述測(cè)試溶液。為了分析哌醋甲酯含量，使用在釋放測(cè)試中所用的流動(dòng)相作為流動(dòng)相。使用USP LlO柱(填充有氰基硅膠，250X4. 6mm)，并在210nm的檢測(cè)波長，1. 5mL/min的流速和20 μ L的樣品體積下測(cè)量8分鐘。在約4. 4分鐘的保留時(shí)間觀察到藥物峰。硬度測(cè)量使用8Μ硬度測(cè)試器(8 M，Dr. Schleuniger, Switzerland)測(cè)量片劑、咀嚼片劑和口腔崩解片劑的硬度。對(duì)至少6個(gè)樣品進(jìn)行測(cè)量并取平均值。崩解測(cè)試
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對(duì)志愿者進(jìn)行口腔崩解片劑的口腔崩解測(cè)試。隨機(jī)選擇志愿者并要求其漱口。將所述片劑置于志愿者的舌上，然后使用秒表測(cè)量崩解時(shí)間。允許志愿者在不咀嚼的情況下用他/她的舌頭將所述口腔崩解片移動(dòng)至腭或者使其滾動(dòng)。記錄所述片劑崩解使其可以隨唾液吞咽的時(shí)間。<實(shí)施例1>包含哌醋甲酯的核心材料(芯1)的制備將哌醋甲酯鹽酸鹽(850g)、滑石(Mg)和羥丙基甲基纖維素(HPMC，48. 5g)溶于水 (4800g)中以制備包衣溶液。將微晶纖維素 CP102 (106-212 μ m，Celphere Asahi Kasei, Japan, 425g)裝入 GPCG-1 (Glatt，Germany)流動(dòng)包衣機(jī)(flow coater)中。在通過底噴霧 (bottom spraying)將所制得的包衣溶液噴霧時(shí)進(jìn)行包衣，同時(shí)將產(chǎn)物溫度保持在
直至耗盡所述包衣溶液。然后，在50°C下干燥后獲得包含哌醋甲酯的核心材料(1330g)。通過HPLC測(cè)量的藥物含量為約65.4%。所得的核心材料絕大部分通過300 μ m篩。當(dāng)通過掃描電子顯微鏡(SEM)分析時(shí)，大多數(shù)顆粒的直徑為180-300 μ m。重復(fù)相同的操作而獲得包含哌醋甲酯的核心材料(1339g)。通過HPLC測(cè)量的藥物含量為約65.9%。所得的核心材料絕大部分通過300 μ m篩。當(dāng)通過SEM分析時(shí)，大多數(shù)顆粒的直徑為180-300 μ m。<實(shí)施例2>包含哌醋甲酯的核心材料(芯2)的制備將哌醋甲酯鹽酸鹽(850g)、滑石(Mg)和HPMCG8. 5g)溶于水(4800g)中以制備包衣溶液。將微晶纖維素 CP203 (150-300 μ m，Celphere Asahi Kasei, Japan, 425g)裝入 GPCG-I流動(dòng)包衣機(jī)中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧時(shí)進(jìn)行包衣，同時(shí)將產(chǎn)物溫度保持在直至耗盡所述包衣溶液。然后，在50°C下干燥后獲得包含哌醋甲酯的核心材料(1335g)。通過HPLC測(cè)量的藥物含量為約65.0%。所得的核心材料絕大部分通過 425 μ m篩。當(dāng)通過SEM分析時(shí)，大多數(shù)顆粒的直徑為200-400 μ m。<實(shí)施例3>包含哌醋甲酯的核心材料(芯3)的制備將哌醋甲酯鹽酸鹽(392g)和Avicel PH101 (208g)裝入配備有轉(zhuǎn)子GPCG-1流化床加工器中。然后，通過在HOOrpm下運(yùn)行該轉(zhuǎn)子的同時(shí)噴水(500g)來制備球形顆粒。當(dāng)制備了大小為150-300 μ m的球形顆粒時(shí)，停止噴霧，并在50°C下將所述顆粒干燥10分鐘。 停止旋轉(zhuǎn)，然后在對(duì)流加熱爐中將產(chǎn)物干燥8小時(shí)，然后過篩。獲得大小為150-300μπι的顆粒G38g)。通過HPLC測(cè)量的藥物含量為約64. 9%。<實(shí)施例4>用于控制釋放的顆粒A的制備將Eudragit RS 100 (Degussa, 65g)溶于乙醇(468g)和水(155g)的混合溶劑中， 并加入滑石(19. 6g)以制備包衣溶液。將實(shí)施例1中制備的核心材料(芯l，500g)裝入流動(dòng)包衣機(jī)中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧時(shí)進(jìn)行包衣，同時(shí)將產(chǎn)物溫度保持在
直至耗盡所述包衣溶液。然后，在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(572g)。通過 HPLC測(cè)量的藥物含量為約5%。以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約13%的量涂覆用于控制釋放的聚合物。 通過SEM觀察斷裂面時(shí)，所述聚合物包衣層的厚度為9. 6 士 5. 0 μ m。<實(shí)施例5>用于控制釋放的顆粒B的制備Eudragit RS 100 (Degussa, 40g)溶于乙醇(288g)和水(95g)的混合溶劑中， 并加入滑石(12g)以制備包衣溶液。將實(shí)施例2中制備的核心材料(芯2，500g)裝入流動(dòng)包衣機(jī)中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧時(shí)進(jìn)行包衣，同時(shí)將產(chǎn)物溫度保持在直至耗盡所述包衣溶液。然后，在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(543g)。通過 HPLC測(cè)量的藥物含量為約58. 4%。以基于所述核心材料的約8%的量涂覆用于控制釋放的聚合物。通過SEM觀察斷裂面時(shí)，所述聚合物包衣層的厚度為8. 4士5. 2 μ m。<實(shí)施例6>用于控制釋放的顆粒C的制備Eudragit RS 100 (Degussa, 575g)溶于乙醇(4140g)和水(1376g)的混合溶劑中，并加入滑石(173g)以制備包衣溶液。將實(shí)施例1中制備的核心材料(芯l，500g)裝入流動(dòng)包衣機(jī)中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧時(shí)進(jìn)行包衣，同時(shí)將產(chǎn)物溫度保持在直至耗盡所述包衣溶液。然后，在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(1210g)。 通過HPLC測(cè)量的藥物含量為約沈.2%。以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約115%的量涂覆用于控制釋放的聚合物。通過SEM觀察斷裂面時(shí)，所述聚合物包衣層的厚度為55. 8 士 6. 8 μ m。<實(shí)施例7>用于控制釋放的顆粒D的制備Eudragit RS 100 (Degussa, 1250g)溶于乙醇(9000g)和水(2990g)的混合溶劑中，并加入滑石(377g)以制備包衣溶液。將實(shí)施例1中制備的核心材料(500g)裝入流動(dòng)包衣機(jī)中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧時(shí)進(jìn)行包衣，同時(shí)將產(chǎn)物溫度保持在
直至耗盡所述包衣溶液。然后，在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒O080g)。通過 HPLC測(cè)量的藥物含量為約15. 0%。以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約250%的量涂覆用于控制釋放的聚合物。通過SEM觀察斷裂面時(shí)，所述聚合物包衣層的厚度為79. 7 士 7. 4 μ m。<實(shí)施例8>用于控制釋放的顆粒E的制備Eudragit RS 100 (Degussa, 1500g)溶于乙醇(10800g)和水(3600g)的混合溶劑中，并加入滑石G50g)以制備包衣溶液。將實(shí)施例1中制備的包含哌醋甲酯的核心材料(500g)裝入流動(dòng)包衣機(jī)中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧時(shí)進(jìn)行包衣，同時(shí)將產(chǎn)物溫度保持在26-32°C直至耗盡所述包衣溶液。然后，在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒 (2370g) 0通過HPLC測(cè)量的藥物含量為約13.5%。以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約300%的量涂覆用于控制釋放的聚合物。通過SEM觀察斷裂面時(shí)，所述聚合物包衣層的厚度為82. 3 士 8. 6 μ m。表1中概括了實(shí)施例4-8中制備的用于控制釋放的顆粒。表1
權(quán)利要求
1.用于控制釋放的藥物組合物，其包含多個(gè)用于控制釋放的顆粒，所述多個(gè)用于控制釋放的顆粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上的用于控制釋放的聚合物包衣層，其中所述多個(gè)用于控制釋放的顆粒在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成方面相同，但是基于所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度而被分成兩組或更多組。
2.如權(quán)利要求1所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中所述用于控制釋放的聚合物包衣層包括單層或兩層或更多層。
3.如權(quán)利要求2所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中，在包括兩層或更多層的所述用于控制釋放的聚合物包衣層中，每一層在所述聚合物的組成方面相同或不同。
4.如權(quán)利要求1所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中所述用于控制釋放的顆粒還包含選自在所述聚合物包衣層內(nèi)的底包衣和在所述聚合物包衣層外的外包衣的包衣。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中所述聚合物包衣層的聚合物為選自水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶聚合物和胃溶聚合物中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中所述用于控制釋放的顆粒的平均直徑為30-3500 μ m。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為二時(shí)，第一顆粒組的平均包衣層厚度為 1-120 μ m,并且第二顆粒組的平均包衣層厚度為10-250 μ m。
8.如權(quán)利要求7所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為二時(shí)，所述第一顆粒組的平均包衣層厚度為2-80 μ m,并且所述第二顆粒組的平均包衣層厚度為10-120 μ m。
9.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為三時(shí)，第一顆粒組的平均包衣層厚度為 1-120 μ m,第二顆粒組的平均包衣層厚度為5-200 μ m,并且第三顆粒組的平均包衣層厚度為 10-^0μπ 。
10.如權(quán)利要求9所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為三時(shí)，所述第一顆粒組的平均包衣層厚度為2-90 μ m,所述第二顆粒組的平均包衣層厚度為5-120 μ m,并且所述第三顆粒組的平均包衣層厚度為10-150 μ m。
11.如權(quán)利要求9所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為三時(shí)，所述第一顆粒組的平均包衣層厚度為2-30 μ m，所述第二顆粒組的平均包衣層厚度為30-60 μ m，并且所述第三顆粒組的平均包衣層厚度為45-90 μ m。
12.如權(quán)利要求9所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中，當(dāng)所述用于控制釋放的顆粒組的數(shù)量為三時(shí)，所述第一顆粒組所述第二顆粒組所述第三顆粒組的重量比為1 0. 1-10 0. 1-10。
13.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中根據(jù)韓國藥典第八版(KP VIII)的“36.釋放測(cè)試方法”的方法2(槳法)，在500mL 水中在50rpm下測(cè)試的所述藥物組合物的釋放模式表現(xiàn)為 在1小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的5-50%， 在2小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的10-65%， 在4小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的20-80%， 在6小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的30-95%，并且在8小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的50%或更多。
14.如權(quán)利要求13所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中根據(jù)KP VIII的“36.釋放測(cè)試方法”的方法2(槳法)，在500mL水中在50rpm下測(cè)試的所述藥物組合物的釋放模式表現(xiàn)為 在1小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的10-40%， 在2小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的15-50%， 在4小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的30-75%， 在6小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的50-90%，并且在8小時(shí)內(nèi)釋放全部所述藥物的70%或更多。
15.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中所述核心材料和所述聚合物包衣層還包含選自糖、糖醇、聚合物材料、著色劑、芳香齊IJ、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)泡劑、石蠟、蠟和增塑劑中的一種或多種。
16.如權(quán)利要求15所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中所述增塑劑是選自乙?；鶛幟仕崛阴?、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒈?、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鯨蠟醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物中的一種或多種。
17.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于控制釋放的藥物組合物， 其中所述藥物組合物是口服制劑。
18.如權(quán)利要求17所述的用于控制釋放的藥物組合物，其中所述口服制劑是口腔崩解片劑、咀嚼片劑、膠囊劑、一般片劑、顆粒劑或糖漿劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于控制釋放的藥物組合物，其包含多個(gè)用于控制釋放的顆粒。所述多個(gè)用于控制釋放的顆粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上的用于控制釋放的聚合物包衣層?；谒鲇糜诳刂漆尫诺木酆衔锇聦拥钠骄穸?，所述多個(gè)用于控制釋放的顆粒被分成兩組或更多組。所述顆粒組在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成方面相同，但是在所述包衣層的平均厚度方面不同。本發(fā)明的用于控制釋放的藥物組合物可以按照需要控制包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的釋放模式，并且可以用作多種形式的口服制劑，如口腔崩解片劑等。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102238946SQ200980149142
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者樸庠瞱, 裵哲民, 鄭祜賑 申請(qǐng)人:株式會(huì)社三養(yǎng)社