專利名稱：CaSR激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有CaSR激動活性的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽、以及含有該衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的CaSR激動劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥和濃厚味(二々味)給予劑。
背景技術(shù)：
鈣敏感受體(Calcium Sensing Receptor =CaSR)也稱作鈣受體，該受體信號調(diào)節(jié)各種生物體內(nèi)功能，具有CaSR激動活性的物質(zhì)存在可用于各種疾病的治療或預(yù)防的可能性、以及可用作濃厚味給予劑的可能性。專利文獻1中公開了濃厚味給予物質(zhì)的篩選方法、 以及含有通過該方法得到的濃厚味給予物質(zhì)的濃厚味給予劑。而且還記載著發(fā)現(xiàn)各種低分子肽具有CaSR激動活性，從而可以提供能夠給予“濃厚味”的濃厚味給予劑，所述濃厚味是指不能單純顯示甜味、咸味、酸味、苦味、香味所表示的5種基本味，還增強稠度(厚 、 thickness)、充滿{U ^ 、mouthfullness)、持續(xù)性、協(xié)調(diào)(t i t >9 ,harmony)等上述基本味的周邊味的味覺。另一方面，一直以來已知由于Y-谷氨酰苯胺衍生物成為Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的底物，所以可用于酶活性測定(非專利文獻1、專利文獻幻。但是，沒有文獻記載其與本發(fā)明的特征即“鈣敏感受體(CaSR)或G蛋白共軛受體”、“濃厚味”、“腹瀉(癥)或甲狀旁腺功能亢進癥”的關(guān)系。在本發(fā)明中，在特別優(yōu)選的3-磺酸、3-羧酸、3-硝基衍生物中的一部分公知化合物中，它們的大部分用途也是在Y -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的酶活性測定中用作底物，而作為抗菌劑或抗過敏藥的用途(非專利文獻2、專利文獻幻或作為質(zhì)量分析用的分析試劑的用途(非專利文獻3)只是作為其他用途而略有所知。另外，作為活化CaSR的化合物，除西那卡塞(Cinacalcet)或類似的合成低分子化合物外，還已知以谷胱甘肽為代表的谷氨酰肽衍生物(專利文獻4、非專利文獻4)，其與本發(fā)明的谷氨酸衍生物在結(jié)構(gòu)上有所不同。因此，人們要求探索具有CaSR激動活性的更多的變種化合物，以提供更優(yōu)異的濃厚味給予劑，同時提供CaSR激動劑、藥物組合物、以及腹瀉的預(yù)防或治療藥。專利文獻1 :W02007/055393A1 公報專利文獻2 =US專利第4087331號公報專利文獻3 日本特開平06_172觀7號公報專利文獻4 :W02007/055388A2 公報非專利文獻1 :Clinical Chemistry, 22, 2051 (1976)非專利文獻2 Journal of Medicinal Chemistry (1965), 8 (3), 398-400非專利文獻3 =Analytica Chimica Acta (2004), 519 (2), 181-187非專利文獻4 Journal of Biological Chemistry (2006), 281 (13), 8864-70

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明的課題在于探索具有CaSR激動活性的多種變種化合物，提供含有該化合物的CaSR激動劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥以及濃厚味給予劑。解決課題的方法本發(fā)明人探索了具有CaSR激動活性的化合物，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)各種Y _谷氨酸衍生物以及其類似體(以下稱作“谷氨酸衍生物”。)具有優(yōu)異的CaSR激動活性。進一步發(fā)現(xiàn)所發(fā)現(xiàn)的具有CaSR激動活性的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽能夠成為有用的CaSR激動劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥或濃厚味給予劑，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供以下的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R1和民 &分別獨立表示選自氫原子、鹵代基、羥基、硝基、氨基、可具有取代基的碳原子數(shù)為1 3的烷基、可具有取代基的碳原子數(shù)為1 3的烷氧基或可具有取代基的碳原子數(shù)為1 3的單烷基氨基或二烷基氨基的基團； R2表示選自硝基、磺酸基、或下述基團
3.權(quán)利要求1或2所述的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1和民 &分別獨立表示選自氫原子、氯基或溴基、羥基、硝基、氨基、甲基或甲氧基的基團；R2為選自硝基、磺酸基、或下述基團
4.權(quán)利要求1 3中任一項所述的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，& 為磺酸基、羧酸基或膦酸基。
5.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽
6.權(quán)利要求5所述的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R4為鹵代基。
7.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽
8.藥物組合物，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的
9.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1 7中任一項所述的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
10.CaSR激動劑，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的
11.濃厚味給予劑，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽
12.腹瀉治療或預(yù)防藥，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽
全文摘要
本發(fā)明探索具有CaSR激動活性的多種變種化合物，提供含有該化合物的CaSR激動劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥以及濃厚味給予劑。以含有具有CaSR激動活性的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽為特征的CaSR激動劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥以及濃厚味給予劑。
文檔編號A61K31/662GK102239136SQ20098014898
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月3日
發(fā)明者S·朝里, 關(guān)幸惠, 岡松亭, 安田禮子, 宮村直宏, 杉木正之, 江藤讓, 河戶彌生, 畑中敏宏, 矢野徹雄, 長崎浩明 申請人:味之素株式會社